710 matches
-
sistemul antioxidant este incapabil să se adapteze unei solicitării crescute (9). După cum se va vedea mai departe, defectele în reglarea fluxurilor metabolice (hiperglicemie, dislipidemie, disproteinemie) conduc la glicozilarea excesivă a proteinelor și a oxidării lipidelor, două procese fundamentale implicate în patogenia complicațiilor cronice diabetice. 2. Moleculele de ATP - moneda schimburilor energetice Adenozin-trifosfatul (ATP) reprezintă acumulatorul de energie rapid utilizabil în toate procesele biochimice ce reclamă consum energetic, cel mai important cantitativ rămânând contracția musculară. În sinteza de proteine, furnizorul imediat de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
mobiliza sub aspectul resurselor fizice și emoționale pentru atingerea țintelor terapeutice și la care se întrevede beneficiul maxim pentru prevenirea complicațiiolor cronice ale DZ. Reducerea hiperglicemiei se face prin mijloace medicamentoase care se adresează defectelor esențiale care stau la baza patogeniei DZ: deficitul insulinosecretor și insulinorezistența (6, 24). Deși ambele defecte sunt de regulă prezente în faza clinic manifestă a bolii, totuși se poate decela pe baza aspectului clinic care este tulburarea predominantă (1). Dintr-o perspectivă terapeutică, toți pacienții care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92268_a_92763]
-
endoplasmic). Această observație sugerează că stresul oxidativ din reticulul endoplasmic poate juca un rol semnificativ în procesul distructiv β-celular, întâlnit în T1DM. Acest mecanism însă, prezent în condițiile asocierii altor defecte genetice decât cel autoimun, poate contribui, de asemenea, în patogenia T2DM (79). În ultimii ani, în membrana reticulului endoplasmic din celulele β pancreatice au fost identificați receptorii ryanodinici (RY), care par a juca un rol important în mecanismul exocitozei, intervenind în mecanismul de eliberare a Ca+2 stocat în cantități
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de stimulare insulinică poate fi situat foarte jos (circa 1,5 mmol/l), în timp ce în mutațiile însoțite de hiperglicemie, pragul glicemic poate fi crescut (circa 7 mmol/l) (143). O tulburare în funcția glucokinazei β-celulare poate fi implicată și în patogenia unor forme de T2DM. S-a constatat, de exemplu, că la unii dintre acești pacienți, hiperglicemia nu mai este capabilă să inducă fosforilarea glucozei în glucoză-6-P, chiar atunci când glucoză-6-fosfataza funcționează normal (146). Această tulburare a glucokinazei hepatice s-ar putea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
repolarizare a celulei β. Mai multe studii genetice efectuate la pacienți cu T2DM au sugerat existența unor polimorfisme fie în gena SUR1, fie în gena Kir 6.2 (1, 2, 69, 76, 77, 93, 170). Intervenția acestor defecte în explicarea patogeniei formelor obișnuite de T2DM rămâne să fie precizată în viitor (51). O problemă dezbătută în ultimii ani a fost legată de influența sulfonilureicelor asupra canalelor KATP din miocard. S-a constat, totuși, că sulfonilureicele nu au o bună afinitate pentru
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Înainte de a trece la expunerea acestora, să menționăm că „teoria glucotoxicității” are o componentă „periferică” (în celulele care utilizează glucoza: adipocit, miocit, hepatocit, celule endoteliale) care se suprapune cu mecanismele „insulinorezistenței periferice”. La rândul ei aceasta este strâns legată de patogenia complicațiilor cronice vasculare în care hiperglicemia joacă un rol central. 4.5. Teoria lipotoxicității Conceptul lipotoxicității în celulele β a fost sugerat de frecventa asociere a diabetului cu obezitatea și dislipidemia. Ideea susținută de noi, că diabetul este în primul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
plan național și, prin colaborările cu centrele din Manchester, Amiens, Aalst, Cleveland sau prezența constantă la Congresele EDTA/ERA și ISN, a intrat viguros în circuitul internațional. Din structura monografiei aș remarca în mod deosebit capitolele referitoare la genetica ADPKD (patogenia moleculară, sfatul genetic, screeningul familial, diagnosticul genotipic presimptomatic), determinanții progresiei ADPKD spre IRC, problemele etice și mai ales reperele metodologice de abordare practică a bolii. în acest context, devine firesc ca editorii cărții Boala polichistică renală autosomal dominantă să fie
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
nefrogeneză, care codifică diverse molecule efectoare. După terminarea nefrogenezei, aceste gene sunt inactivate. Cunoașterea genelor și mecanismelor moleculare ale dezvoltării renale este esențială pentru înțelegerea etiopatogeniei multor malformații renale, produse prin mutații ale unor gene implicate în nefrogeneză, sau a patogeniei unor boli renale care sunt considerate a fi rezultatul unei dediferențieri celulare sau reversiei la un fenotip embrionar, prin activarea unor gene embrionare care în mod normal sunt represate (4, 6, 8). A) DEZVOLTAREA SISTEMULUI URINAR Sistemul excretor la mamifere
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
manieră autocrină sau parcrină; factori de supraviețuire, care previn apoptoza; molecule de adeziune, care leagă celulele unele de altele și le ancorează de matricea adiacentă. Rolul diferitelor gene și factori implicați în nefrogeneza normală și consecințele mutațiilor acestor gene în patogenia malformațiilor renale a fost stabilit prin două tipuri de cercetări experimentale: culturi de organe metanefros în care se folosesc diferite molecule (anticorpi neutralizanți sau oligonucleotide antisenes) ce blochează funcțional diferite substanțe implicate în nefrogeneză (anumiți factori de creștere sau receptorii
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
chistice renale sunt unanim de acord că sfatul genetic este o componentă de rutină a îngrijirii pacienților cu ADPKD (Pirson et al., 1998). în plus, în contextul actual al medicinei moleculare, înțelegerea funcției genelor implicate în ADPKD reprezintă cheia descifrării patogeniei bolii și a identificării unor noi posibilități terapeutice, în special pe direcția opririi progresiei spre IRC. A) EREDITATEA ADPKD 1. Transmiterea autosomal dominantă Dalgaard (1957) a demonstrat pentru prima oară că boala polichistică renală a adultului (ADPKD) este o boală
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
deosebite prin intensitatea de manifestare; acest lucru nu a putut fi încă suficient studiat în ADPKD, deoarece presupune analiza moleculară a structurii genei. Intervenția unor gene modificatoare non-PKD Interacțiunile dintre genele PKD și alte gene modificatoare intervin, cu certitudine, în patogenia ADPKD, putând fi cauza unor particularități de manifestare a bolii și condiționând probabil progresia spre IRC (mai rapidă la bărbați, precum și la negri). Printre genele modificatoare, au fost incluse genele pentru renină sau receptorii b2 adrenergici, dar nu sunt încă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ca și în alte boli cu anticipație, existența unor mutații instabile. Ipoteza nu a fost însă confirmată prin studiul genelor PKD mutante. în prezent, se invocă intervenția unor gene modificatoare, dar nu există nici un argument precis în acest sens. B) PATOGENIA MOLECULARĂ A ADPKD 1. Genele PKD și proteinele pe care le codifică Prin studii familiare și analize moleculare de înlănțuire genică au fost identificate, la diferite familii cu ADPKD, trei gene: PKD1 (prezentă la circa 85% din bolnavi), PKD2 (15
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
semnalizare ca și PKD 1, dar în aval de aceasta; mutația ar întrerupe semnalul necesar menținerii diferențierii celulare. Datorită acțiunii sale în aval pe calea de semnalizare, nu este necesară inactivarea ambelor alele, așa cum este cazul genei PKD 1 (28). Patogenia moleculară a ADPKD trebuie să explice, de asemenea, cum se produce pierderea gradată a nefronilor funcționali (non-chistici) și progresia spre IRC terminală. Acest fenomen a fost explicat inițial prin compresia chiștilor asupra parenchimului normal, asociată posibil și cu fenomene inflamatorii
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
când ecografia nu poate evidenția totdeauna chiștii); în funcție de rezultat, ei pot lua o decizie informată asupra planingului lor familial; (2) la persoanele care au în familie anevrisme intracraniene; (3) evaluarea unui donator sănătos înrudit cu pacientul care va fi transplantat. PATOGENIA BOLII CHISTICE RENALE AUTOSOMAL DOMINANTE (ADPKD) Irina Mititiuc și Mircea Covic în ADPKD, formarea chiștilor poate începe încă din viața fetală, în orice segment al nefronilor și tubilor colectori. Inițial, se produce o dilatație locală a tubului renal, care apoi
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
inhibiția proliferării lor. Mutațiile genelor PKD perturbă sinteza/structura policistinelor, ducând la diferențierea anormală a celulelor epiteliale și perturbarea tubulogenezei (8) (fig. 4.1). Treptat, au început să fie elucidate unele din mecanismele formării și creșterii chiștilor (1, 11). Desigur, patogenia moleculară a ADPKD nu a fost însă complet descifrată, dar speranțele unor progrese rapide sunt autentice și se presupune deja că ele vor genera soluții terapeutice pentru blocarea progresiei bolii spre IRC. A) FORMAREA CHIȘTILOR RENALI Formarea chiștilor renali începe
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
spre stadiul final al insuficienței renale (7). Recent, s-a demonstrat experimental că obstrucția tubulară este o caracteristică a PKD, care produce creșterea chiștilor la șobolanii Han: SPRD. Plecând de aici, mai mulți cercetători au atras atenția asupra asemănărilor dintre patogenia bolii chistice renale și nefropatia obstructivă (fig. 4.3). Aceasta include: creșterea expresiei diferitelor componente ale sistemului renină-angiotensină, a chemochinelor, a TGFb și a PDGF; creșterea producției speciilor oxigen reactive; reducere a expresiei sau generării bradikininei, oxidului nitric, enzimelor antioxidante
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ADPKD care nu fac IRC ar putea fi protejați de anumite gene modificatoare care blochează acțiunea agenților care induc apoptoza. Se speră că descoperirea unor mijloace eficace de a modula apoptoza ar putea fi o terapie importantă în ADPKD. D) PATOGENIA MANIFESTĂRILOR EXTRARENALE ADPKD se asociază frecvent cu chiști în ficat sau pancreas, anomalii ale valvulelor cardiace, anevrisme intracerebrale sau aortice, diverticulită a colonului etc. (12). Genele care sunt implicate în producerea chiștilor renali ar trebui să aibă un rol și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
EXTRARENALE ADPKD se asociază frecvent cu chiști în ficat sau pancreas, anomalii ale valvulelor cardiace, anevrisme intracerebrale sau aortice, diverticulită a colonului etc. (12). Genele care sunt implicate în producerea chiștilor renali ar trebui să aibă un rol și în patogenia acestor modificări sistemice. Pentru moment, fenomenele nu sunt clare, dar manifestările extrarenale cardiovasculare ar putea fi explicate printr-un defect al membranelor bazale și altor produse ale colagenului din matricea extracelulară care perturbă interacțiunile sale cu celulele. Descoperirea policistinelor și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
stratul elastic al arterelor, bronșiole etc. (15). ADPKD este o boală sistemică, dar manifestările extrarenale nu apar în toate cazurile, iar la bolnavi diferiți apar particularități de progresie a bolii (de ex., dependența de sex, rasă etc.). în aceste condiții, patogenia bolii este greu de înțeles pentru moment. Ea implică cu certitudine interacțiuni ale genelor PKD cu alte gene modificatoare și, probabil, cu anumiți factori de mediu. E) POSIBILITĂȚI TERAPEUTICE Descifrarea mecanismelor patogenice și genetice ale PKD vor face posibile diferite
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
MEC; aceste procese au fost confirmate prin exprimarea unor niveluri de ARNm ridicate. Pe baza acestor constatări, se apreciază că transformările în biologia celulelor interstițiale nu depind de factori externi, ci de o anume individualitate, care poate susține ideea unei patogenii prin dezvoltare renală anormală. Proliferarea fibroblastelor este influențată de factorii de control ai creșterii celulare, inclusiv factorii de creștere polipeptidici: aFGF (acidic fibroblast growth factor factorul de creștere fibroblastic acidic), IGF I/II (insulin-like growth factor factorul de creștere tip
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
cu celulele epiteliale renale normale) sunt celule polarizate, caracterizate prin prezența unor proteine membranare cu localizări anormale, în paralel cu absența altora. Anomaliile de structură și localizare, corelate cu proliferarea celulară și secreția de fluid și ioni, sunt implicate în patogenia bolii, conducând la formarea chiștilor. Aceste procese au ca substrat dereglarea unui factor celular care controlează proteinele normale din celulele epiteliale renale sau menținerea celulelor epiteliale renale într-o fază imatură, de incompletă diferențiere studii pe rinichi fetali normali au
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
tapetate de un epiteliu simplu cubic și conținând bilă datorită conectării la tractul biliar, aglomerate în mici focare în spațiile porto-biliare și înconjurate într-o stromă fibroasă; macroscopic: noduli de culoare alb-gri, cu diametrul de maximum 1 cm), susține ipoteza patogeniei printr-o creștere progresivă a ductelor biliare intrahepatice embrionare, care devin hiperplazice, nu involuează și se separă complet (26). O altă ipoteză patogenică pledează pentru originea lor directă din epiteliul căilor biliare sau dintr-o celulă precursoare acestui epiteliu (26
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
extrem de lungi, vin în contact cu el), îngroșarea endocardului ventriculului stâng sau atriului stâng (drept consecință a contactului prelungit cu valva prolabată), apariția de trombi pe suprafața atrială a valvei, formarea de calcificări focale la baza foiței mitrale posterioare. în patogenie, este discutată ipoteza unei anomalii de dezvoltare care implică, probabil, țesutul conjunctiv din întregul organism; în sprijinul acestei ipoteze este adusă asociația cu sindromul Marfan, precum și apariția prolapsului de valvulă mitrală în contextul altor boli ereditare, ca, de exemplu, ADPKD
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
numărul chiștilor și volumul rinichilor. Mecanismul patogenic implică retenția de sodiu (prin vasoconstricție intrarenală) și ischemia intrarenală produsă de compresia și tracțiunea vasculară. De asemenea, activitatea reninei este perturbată și se crede că sistemul renină-angiotensină are un rol primar în patogenia HTA. Administrarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei scad rezistența vasculară renală, cresc fluxul plasmatic renal și aduc valorile sodiului la normal. Alte cauze de hipertensiune la bolnavii cu ADPKD sunt stenoza arterei renale, aldosteronismul primar și feocromocitomul (15). Controlul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
familiile cu PKD2, sub 20 de ani nu s-a decelat nici un caz cu HTA; între 20-59 ani prevalența a fost de 18%. Când survine insuficiența renală cronică avansată stadiul terminal, indiferent de etiologie, 80-85% dintre pacienți prezintă HTA (3). Patogenia HTA secundară din ADPKD nu este încă elucidată; au fost implicate mai multe mecanisme: ischemia țesutului renal prin compresiunea determinată de chiști, cu atât mai importantă, cu cât chiștii sunt de dimensiuni mai mari; proliferarea celulară intensă la nivelul celulelor
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]