41,505 matches
-
din punctul de vedere al mortalității. Este important de subliniat că, prin unele dintre acțiunile sale asupra sistemului cardio-vascular, insulina reprezintă un punct nodal în interferența mecanismelor metabolice și hemodinamice în patogeneza BDR. a. Efectele hemodinamice ale insulinei Ideea că insulina produce modificări ale statusului hemodinamic a fost emisă curând după introducerea acesteia în terapeutica umană; cu toate acestea, până recent aceste modificări au fost puse aproape exclusiv pe seama reacției hormonale de contrareglare la hipoglicemie. De abia după introducerea tehnicii clamp
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
curând după introducerea acesteia în terapeutica umană; cu toate acestea, până recent aceste modificări au fost puse aproape exclusiv pe seama reacției hormonale de contrareglare la hipoglicemie. De abia după introducerea tehnicii clamp-ului hiperinsulinemic euglicemic a fost posibilă studierea efectelor insulinei separate de cele ale hipoglicemiei. Au fost astfel descoperite efectele hemodinamice specifice ale insulinei, ca și semnificația lor fiziologică sau fiziopatologică (Tab.III-5). La indivizii non-diabetici, clinic sănătoși, insulina induce o creștere a fluxului sanguin periferic, în special la nivelul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
au fost puse aproape exclusiv pe seama reacției hormonale de contrareglare la hipoglicemie. De abia după introducerea tehnicii clamp-ului hiperinsulinemic euglicemic a fost posibilă studierea efectelor insulinei separate de cele ale hipoglicemiei. Au fost astfel descoperite efectele hemodinamice specifice ale insulinei, ca și semnificația lor fiziologică sau fiziopatologică (Tab.III-5). La indivizii non-diabetici, clinic sănătoși, insulina induce o creștere a fluxului sanguin periferic, în special la nivelul țesutului muscular striat, creștere care ajunge în condiții experimentale până la dublarea acestuia, iar acest
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
introducerea tehnicii clamp-ului hiperinsulinemic euglicemic a fost posibilă studierea efectelor insulinei separate de cele ale hipoglicemiei. Au fost astfel descoperite efectele hemodinamice specifice ale insulinei, ca și semnificația lor fiziologică sau fiziopatologică (Tab.III-5). La indivizii non-diabetici, clinic sănătoși, insulina induce o creștere a fluxului sanguin periferic, în special la nivelul țesutului muscular striat, creștere care ajunge în condiții experimentale până la dublarea acestuia, iar acest efect este modulat de statusul nutrițional al pacientului (scade în obezitate, [114]). Constatarea că acest
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
acest efect este modulat de statusul nutrițional al pacientului (scade în obezitate, [114]). Constatarea că acest efect este mult diminuat la pacienții care prezintă insulinorezistență a condus la presupunerea (fără a fi însă dovedit) că aceste proprietăți vasoactive intrinseci ale insulinei sunt determinante pentru preluarea periferică a glucozei, prin creșterea disponibilității de insulină și glucoză la nivelul țesutului-țintă. Efectul vasodilatator al insulinei este NO-dependent și este blocat de inhibitorii pompei de Na/K (oubaină, L-NMMA). Un alt efect al insulinei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
114]). Constatarea că acest efect este mult diminuat la pacienții care prezintă insulinorezistență a condus la presupunerea (fără a fi însă dovedit) că aceste proprietăți vasoactive intrinseci ale insulinei sunt determinante pentru preluarea periferică a glucozei, prin creșterea disponibilității de insulină și glucoză la nivelul țesutului-țintă. Efectul vasodilatator al insulinei este NO-dependent și este blocat de inhibitorii pompei de Na/K (oubaină, L-NMMA). Un alt efect al insulinei asupra sistemului cardio-vascular este creșterea hematocritului (cu aproximativ 3%), probabil prin acțiune
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
pacienții care prezintă insulinorezistență a condus la presupunerea (fără a fi însă dovedit) că aceste proprietăți vasoactive intrinseci ale insulinei sunt determinante pentru preluarea periferică a glucozei, prin creșterea disponibilității de insulină și glucoză la nivelul țesutului-țintă. Efectul vasodilatator al insulinei este NO-dependent și este blocat de inhibitorii pompei de Na/K (oubaină, L-NMMA). Un alt efect al insulinei asupra sistemului cardio-vascular este creșterea hematocritului (cu aproximativ 3%), probabil prin acțiune directă asupra măduvei hematogene (factor de creștere) și scăderea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
insulinei sunt determinante pentru preluarea periferică a glucozei, prin creșterea disponibilității de insulină și glucoză la nivelul țesutului-țintă. Efectul vasodilatator al insulinei este NO-dependent și este blocat de inhibitorii pompei de Na/K (oubaină, L-NMMA). Un alt efect al insulinei asupra sistemului cardio-vascular este creșterea hematocritului (cu aproximativ 3%), probabil prin acțiune directă asupra măduvei hematogene (factor de creștere) și scăderea volumului plasmatic cu aproximativ 7%, prin creșterea presiunii hidrostatice la nivelul microcirculației, cu extravazarea consecutivă a unei cantități de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cu aproximativ 3%), probabil prin acțiune directă asupra măduvei hematogene (factor de creștere) și scăderea volumului plasmatic cu aproximativ 7%, prin creșterea presiunii hidrostatice la nivelul microcirculației, cu extravazarea consecutivă a unei cantități de apă în spațiul extracelular. De asemenea, insulina în concentrații fiziologice induce o creștere semnificativă a debitului cardiac, cu 10-15%, printr- ușoară accelerare a ritmului cardiac (cu 2-8 bătăi/min) ca și prin creșterea debitului-bătaie. Aceste acțiuni par să fie produse prin stimulare simpatică. Efectele insulinei asupra TA
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
De asemenea, insulina în concentrații fiziologice induce o creștere semnificativă a debitului cardiac, cu 10-15%, printr- ușoară accelerare a ritmului cardiac (cu 2-8 bătăi/min) ca și prin creșterea debitului-bătaie. Aceste acțiuni par să fie produse prin stimulare simpatică. Efectele insulinei asupra TA constau în creșterea moderată a TA sistolice, datorită creșterii debitului cardiac, acompaniată de scăderea TA diastolice. Faptul că modificarea semnificativă a debitului cardiac nu este însoțită de creșterea în aceeași măsură a TA nu poate fi explicat decât
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
arterio-venoase a glicemiei la nivelul țesuturilor-țintă. Cele două mecanisme, vasodilatația insulino-indusă și extracția tisulară a glucozei sunt corelate și temporal, T1/2 fiind asemănătoare (32 vs 36 min); acest fapt demonstrează că ele sunt legate intrinsec de proprietățile farmacodinamice ale insulinei și acționează sinergic pentru creșterea ratei de utilizare tisulară a glucozei. De altfel, blocarea experimentală a vasodilatației insulinice NO-dependente (cu L-NMMA) reduce rata globală de utilizare a glucozei cu 35% [7], ca și administrarea de droguri vasoconstrictoare (angiotensină II
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
de droguri vasoconstrictoare (angiotensină II, norepinefrină etc.). Pe de altă parte, efectele vasodilatatoarelor (adenozina, bradikinina, metacholina etc.) de a crește suplimentar utilizarea glucozei sunt controversate. Un studiu recent [262] a demonstrat elegant că o componentă importantă a acțiunii hemodinamice a insulinei (chiar mai importantă decăt valoarea absolută a fluxului sanguin) este procesul de recrutare a capilarelor prin efectele insulinei ca factor de creștere. b. Efectele renale ale insulinei Insulina are efecte semnificative asupra funcțiilor glomerulare; s-a arătat că hiperinsulinemia în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
a crește suplimentar utilizarea glucozei sunt controversate. Un studiu recent [262] a demonstrat elegant că o componentă importantă a acțiunii hemodinamice a insulinei (chiar mai importantă decăt valoarea absolută a fluxului sanguin) este procesul de recrutare a capilarelor prin efectele insulinei ca factor de creștere. b. Efectele renale ale insulinei Insulina are efecte semnificative asupra funcțiilor glomerulare; s-a arătat că hiperinsulinemia în condiții de insulinorezistență induce o creștere a REA cu aproximativ 50% la pacienții normoalbuminurici, albuminuria fiind acompaniată la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
recent [262] a demonstrat elegant că o componentă importantă a acțiunii hemodinamice a insulinei (chiar mai importantă decăt valoarea absolută a fluxului sanguin) este procesul de recrutare a capilarelor prin efectele insulinei ca factor de creștere. b. Efectele renale ale insulinei Insulina are efecte semnificative asupra funcțiilor glomerulare; s-a arătat că hiperinsulinemia în condiții de insulinorezistență induce o creștere a REA cu aproximativ 50% la pacienții normoalbuminurici, albuminuria fiind acompaniată la acești pacienți de o creștere a eliminării urinare a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
262] a demonstrat elegant că o componentă importantă a acțiunii hemodinamice a insulinei (chiar mai importantă decăt valoarea absolută a fluxului sanguin) este procesul de recrutare a capilarelor prin efectele insulinei ca factor de creștere. b. Efectele renale ale insulinei Insulina are efecte semnificative asupra funcțiilor glomerulare; s-a arătat că hiperinsulinemia în condiții de insulinorezistență induce o creștere a REA cu aproximativ 50% la pacienții normoalbuminurici, albuminuria fiind acompaniată la acești pacienți de o creștere a eliminării urinare a unor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
efectul insulinic de scădere a capacității de reabsorbție tubulară proximală. Un alt efect important al hiperinsulinemiei asupra proceselor de transport tubulare este creșterea reabsorbției sodiului, atât al nivel proximal cât și mai ales în tubii distali. Mecanismul scăderii natriurezei de către insulină s-a dovedit a fi independent de efectele metabolice ale insulinei (de scădere a kaliemiei sau glicemiei) [154]. Rolul antinatriuretic al insulinei este important în patogeneza HTA la pacienții cu hiperinsulinemie: sindromul dismetabolic, T2DM. 3.4.2. Rolul hiperglicemiei în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
alt efect important al hiperinsulinemiei asupra proceselor de transport tubulare este creșterea reabsorbției sodiului, atât al nivel proximal cât și mai ales în tubii distali. Mecanismul scăderii natriurezei de către insulină s-a dovedit a fi independent de efectele metabolice ale insulinei (de scădere a kaliemiei sau glicemiei) [154]. Rolul antinatriuretic al insulinei este important în patogeneza HTA la pacienții cu hiperinsulinemie: sindromul dismetabolic, T2DM. 3.4.2. Rolul hiperglicemiei în patogeneza bolii renale diabetice a. Efectele intracelulare directe ale hiperglicemiei S-
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
creșterea reabsorbției sodiului, atât al nivel proximal cât și mai ales în tubii distali. Mecanismul scăderii natriurezei de către insulină s-a dovedit a fi independent de efectele metabolice ale insulinei (de scădere a kaliemiei sau glicemiei) [154]. Rolul antinatriuretic al insulinei este important în patogeneza HTA la pacienții cu hiperinsulinemie: sindromul dismetabolic, T2DM. 3.4.2. Rolul hiperglicemiei în patogeneza bolii renale diabetice a. Efectele intracelulare directe ale hiperglicemiei S-a dovedit faptul că expunerea prelungită a celulelor mezangiale la concentrații
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
și-au demonstrat efectele renoprotective atât experimental cât și în BDR clinică. 3.4.6. Rolul hiperinsulinemiei și al insulinorezistenței periferice în patogeneza BDR Insulinorezistența periferică are la bază mecanisme celulare complexe care acționează atât înainte cât și după legarea insulinei de receptorii celulari, însă defectele post-receptor par a avea o semnificație patogenetică mai mare la pacienții hiperglicemici, iar dintre acestea cel mai important este scăderea ratei de sinteză a glicogenului muscular printr-o alterare a activității glicogen-sintetazei musculare (probabil determinată
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
BDR la pacienții cu T2DM (dar și la cei cu T1DM, la care hiperinsulinemia este „iatrogenă”). Mecanismele concurente prin care hiperinsulinemia poate contribui la geneza HTA sunt redate în Tab. III-6; la baza acestora stau procese moleculare complexe, prin care insulina modulează tonusul și reactivitatea vasculară. Insulinorezistența periferică asociază, pe lângă scăderea captării și utilizării tisulare a glucozei, scăderea vasodilatației insulino-induse și a eliberării de NO endotelial, cu creșterea consecutivă a tonusului arteriolar și scăderea recrutării tisulare de capilare, aceste ipoteze fiind
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
o scădere a vasodilatației endotelio-dependente comparativ cu cele normoponderale, această deteriorare nu este maximală decât la pacientele la care T2DM se adaugă obezității, ceea ce semnifică faptul că femeile în perioada premenopauzală au o capacitate de secreție a NO (dependentă de insulină) crescută comparativ cu bărbații, această diferență fiind însă anulată de existența T2DM. Mecanismele intime prin care insulinorezistența asociată obezității și T2DM alterează tonusul și reactivitatea vasculară nu sunt cunoscute în totalitate; se consideră totuși că aceste mecanime sunt oarecum similare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
disfuncție endotelială prin scăderea ratei de utilizare a glucozei, datorită unei fosforilări deficitare a substratelor 1 și 2, urmată de activarea redusă a PI3K și Akt/PKB [140]; în aceste condiții, nivelul bazal al expresiei eNOS este redus, iar capacitatea insulinei de a stimula sinteza NO este amputată. Cea de-a doua cale de transducție intracelulară a semnalului insulinic este calea MAPK (mytogen-activated protein kinase), care nu influențează fluxul sanguin tisular și nici eliberarea de NO endotelial, însă stimulează proliferarea și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
efect al insulinorezistenței la nivelul țesutului adipos, tulburare ce este pusă în legătură cu disfuncția endotelială și procesul de ateroscleroză. Creșterea NEFA plasmatici are loc atât în condiții bazale (post) cât și în starea postprandială, cănd producția acestora nu este supresată de insulină datorită insulinorezistenței țesutului adipos. Studii recente [21, 184] au arătat că expunerea constantă a fibrelor musculare scheletice și a endoteliului la concentrații crescute de NEFA reduce suplimentar rata de captare tisulară a glucozei. Astfel, creșterea NEFA extracelulari se asociază cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
a constatat că NEFA nu influențează rata de autofosforilare a receptorului insulinic, ceea ce înseamnă că nivelurile crescute ale NEFA alterează semnalul de transducție („cascada”) în aval de fosforilarea substratului IRS. S-a constatat că nivelurile crescute ale NEFA scad capacitatea insulinei de a activa PI3K cu până la 90%, ceea ce sugerează că acest efect este cel puțin în parte responsabil de deficitul de sinteză/eliberare endotelială a NO din cadrul sindromului de insulinorezistență [78]. Un studiu recent [215] a demonstrat că nivelurile crescute
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
simptomatologie de alarmă (unawareness); pe de altă parte, în mod aparent paradoxal, majoritatea acestor pacienți prezintă pe lângă hipoglicemiile repetate un control metabolic precar al diabetului. Din acest punct de vedere, sunt importante modificările pe care le suferă farmacocinetica și farmacodinamica insulinei în BRD; într-un studiu recent [62] au fost investigate aceste modificări pentru insulina rapidă (regular) administrată unui lot de pacienți cu T1DM și BRD în stadiul clinic. Rezultatele acestui studiu au arătat că, deși la pacienții cu BRD nivelurile
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]