6,409 matches
-
S-au evidențiat, de asemenea, filamente de actină și tropomiozină (puternic exprimate în unele glomerulonefrite). Prezintă receptori pentru angeotensina II, vasopresină și PAF. Prin aceste caracteristici, ele pot fi asimilate unor pericite specializate. Exprimă intergine, prin care comunică cu moleculele matricei. Celulele mesangiale produc matrice mesangială, dar, în același timp, au o importantă capacitate de endocitoză. în matricea mesangială a putut fi evidențiată și o mică proporție de celule de tip macrofagic (prezență de receptori Fcg, CR1, antigene HLA II). Unele
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
asemenea, filamente de actină și tropomiozină (puternic exprimate în unele glomerulonefrite). Prezintă receptori pentru angeotensina II, vasopresină și PAF. Prin aceste caracteristici, ele pot fi asimilate unor pericite specializate. Exprimă intergine, prin care comunică cu moleculele matricei. Celulele mesangiale produc matrice mesangială, dar, în același timp, au o importantă capacitate de endocitoză. în matricea mesangială a putut fi evidențiată și o mică proporție de celule de tip macrofagic (prezență de receptori Fcg, CR1, antigene HLA II). Unele substanțe, ca EGF, FGF
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
pentru angeotensina II, vasopresină și PAF. Prin aceste caracteristici, ele pot fi asimilate unor pericite specializate. Exprimă intergine, prin care comunică cu moleculele matricei. Celulele mesangiale produc matrice mesangială, dar, în același timp, au o importantă capacitate de endocitoză. în matricea mesangială a putut fi evidențiată și o mică proporție de celule de tip macrofagic (prezență de receptori Fcg, CR1, antigene HLA II). Unele substanțe, ca EGF, FGF, angiotensina II, endotelina, stimulează în celulele mesangiale sinteza de PDGF, cu rol important
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
există caracteristici comune: celulele epiteliale prezintă o evidentă juxtapoziție; există numeroase molecule de adeziune celulară și sisteme joncționale specializate; celulele epiteliale au o marcată polaritate; citoplasma conține un citoschelet în care predomină filamentele intermediare de citocheratină; celulele stabilesc relații cu matricea extracelulară (MEC) prin molecule de adeziune. Polarizarea reprezintă o asimetrie evidentă, tradusă prin distribuția organitelor celulare, specializări ale membranei plasmatice, distribuția unor proteine structurale de membrană. Astfel, se pot distinge: domeniul apical, reprezentat de fața luminală, adaptată procesului de resorbție
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mai înalte și mai înguste; membrana bazală lipsește. Celulele lacis, dispuse la polul vascular între cele două arteriole; poartă denumirea și de mesangiu extern, fiind în continuitate cu mesangiul din corpusculul renal (mesangiul intern). între aceste celule există foarte puțină matrice de tipul membranei bazale. Complexul juxtaglomerular reprezintă un sistem chemo- și baroreceptor, producător de renină, eritropoetină și cantități mai mici de prostaglandine și kalicreină. ADPKD este una din cele mai frecvente boli ereditare la om, având o prevalență de 1
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Policistina 1 este o glicoproteină membranară multifuncțională, alcătuită din trei segmente. Segmentul extramembranar (N-terminal) este mare (2579 aminoacizi) și are șase domenii structurale distincte, prin care policistina ar putea îndeplini mai multe funcții (36): interacțiunea celulă-celulă sau celulă-proteine din matricea extracelulară, deoarece unele domenii se asociază cu alte proteine extracelulare (catenine, E-cadherina, actine, integrine); receptor; în controlul apoptozei (moartea celulară programată); în reglarea canalelor ionice, prin ultimul domeniu extracelular (deci juxtamembranar), numit și modulul REJ. Segmentul transmembranar (domeniile 7-11) este
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
proteine posibilitatea ca ele să funcționeze ca un canal ionic. Pe de altă parte, interacțiunile policistinei 1 cu diferite proteine extracelulare, precum și cu integina sugerează posibilitatea ca policistina 1 să fie o componentă importantă a unui complex multiproteic ce leagă matricea extracelulară la citoscheletul de actină. Se crede că policistina 2 acționează, împreună cu policistina 1, în diferite puncte ale unei căi comune de semnalizare, esențială pentru tubulogeneză (36). 2. Mecanisme moleculare posibil a fi implicate în producerea ADPKD Cele două forme
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
a diferitelor tipuri de celule epiteliale din structura nefronului), precum și în mecanismele de control ale proliferării celulare, dependente de contactul intercelular (Ward et al., 1996). Se crede că policistina 1 ar funcționa ca un receptor pentru un ligand necunoscut din matricea extracelulară care controlează sau mediază o cale de semnalizare ce comunică celulelor epiteliale informația pozițională necesară în structura nefronului. în această cale ar acționa și policistina 2 (dar în aval de policistina 1). Mutația genei PKD 1 ar duce, prin
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
acțiune deschide posibilitatea unor intervenții terapeutice cu agenți inhibitori ai apoptozei. Rămâne de răspuns la o ultimă întrebare: cum se explică efectele multiple (pleiotrope) ale genelor PKD? Manifestările renale și extrarenale din ADPKD au fost considerate expresia unor perturbări ale matricei extracelulare și interacțiunii sale cu celulele. ADPKD este cert o boală (multi)sistemică ce afectează în principal țesutul conjunctiv. Descoperirea policistinelor și a structurii lor ipotetice obținută prin modelare moleculară pledează pentru o perturbare a acestor interacțiuni în cazul absenței
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
poziției spațiale a diferitelor tipuri de celule epiteliale din structura nefronului), precum și în mecanismele de control ale proliferării celulare (dependente de contactul intercelular) (1, 11). Se crede că policistina 1 ar funcționa ca un receptor pentru un kigand necunoscut din matricea extracelulară care controlează sau mediază o cale de semnalizare ce comunică celulelor informația pozițională necesară în structura nefronului. Mutația genei PKD1 ar duce la absența policistinei 1 și deci la pierderea funcției care asigură diferențierea celulară normală. în absența semnalului
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
pentru formarea unor structuri tubulare normale), suferă un proces de dediferențiere celulară, crește rata de proliferare și apar o serie de modificări ale proteinelor membranare (ce conferă celulelor epiteliale ale chiștilor proprietăți secretorii) care, împreună cu modificări ale membranei bazale și matricei extracelulare, duc la formarea chiștilor (11). Se poate afirma că dediferențierea celulelor epiteliale ale nefronilor este o condiție prealabilă necesară pentru formarea chiștilor. Două tipuri de celule: celulele de la pacienții cu ADPKD au produs o matrice anormală, săracă în heparansulfat
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ale membranei bazale și matricei extracelulare, duc la formarea chiștilor (11). Se poate afirma că dediferențierea celulelor epiteliale ale nefronilor este o condiție prealabilă necesară pentru formarea chiștilor. Două tipuri de celule: celulele de la pacienții cu ADPKD au produs o matrice anormală, săracă în heparansulfat și bogată în fibronectină. Deși toate celulele renale la bolnavi au mutația genei PKD1, chiștii se formează numai la 1-2% din nefroni, iar nefronii afectați au numai un anumit segment dilatat (7). Acest paradox a fost
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
polaritate celulară normală. Celulele provenite din epiteliul chistic s-au înmulțit însă anarhic, fără conturarea de structuri tubulare, iar polaritatea lor a fost anormală. Ambele tipuri de celule au reacționat la stimuli și prin intensificarea producției de macromolecule structurale pentru matricea extracelulară. Au existat însă diferențe în ceea ce privește calitatea fibrelor generate de cele Fig. 4.1. Mecanisme patogenice implicate în producerea chiștilor renali . B) CREȘTEREA CHIȘTILOR în formarea și creșterea chiștilor au fost implicate trei procese patogenice (7, 12): proliferarea intensă a
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
implicate trei procese patogenice (7, 12): proliferarea intensă a celulelor epiteliale care formează suprafața exterioară a chiștilor; acumularea anormală în cavitățile chistice a fluidelor derivate din filtratul glomerular și, mai ales, din secreția transepitelială; sinteza anormală a unor componente ale matricei extracelulare. În plus, chiștii renali produc o serie de factori (citokine, un factor de activare a chiștilor, lactosylceramid compus cu activitate mitogenă, factori de creștere, chemochine proinflamatorii, enzime lizozomale) capabili de a afecta paracrin dezvoltarea celulelor vecine (fig 4.2
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
demonstrează că marea majoritate a chiștilor în ADPKD au un epiteliu care, din punctul de vedere al permeabilității pentru apă, este apropiat de cel al tubului proximal, deci cu permeabilitate foarte mare pentru moleculele de apă (4, 9). 3. Defectele matricei extracelulare în ADPKD, ca și în alte boli renale, se observă o îngroșare a membranei bazale tubulare precum și o alterare a structurii sale (modificarea proteoglicanilor, creșterea sintezei colagenului de tip IV) (3). Interacțiunile dintre celulele epiteliale și componentele interstițiale joacă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
rol important în dezvoltarea renală, mai ales în diferențierea și polarizarea celulelor epiteliale. Ținând cont de structura și funcția prezumată a policistinei, se poate considera că în ADPKD se produce o tulburare primară ce afectează interacțiunile dintre celulele epiteliale și matricea extracelulară. Se crede că această perturbare interesează receptorii matricei, situați pe membrana celulară și conectați cu citoscheletul (15). La aceste modificări se adaugă o proliferare anormală a fibroblastelor interstițiale (sub acțiunea unor factori de creștere produși de chiști), care ar
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
și polarizarea celulelor epiteliale. Ținând cont de structura și funcția prezumată a policistinei, se poate considera că în ADPKD se produce o tulburare primară ce afectează interacțiunile dintre celulele epiteliale și matricea extracelulară. Se crede că această perturbare interesează receptorii matricei, situați pe membrana celulară și conectați cu citoscheletul (15). La aceste modificări se adaugă o proliferare anormală a fibroblastelor interstițiale (sub acțiunea unor factori de creștere produși de chiști), care ar contribui la fibroză și progresia spre stadiul final al
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
expresiei diferitelor componente ale sistemului renină-angiotensină, a chemochinelor, a TGFb și a PDGF; creșterea producției speciilor oxigen reactive; reducere a expresiei sau generării bradikininei, oxidului nitric, enzimelor antioxidante și EGF. Toți acești factori pot contribui la dezvoltarea inflamației interstițiale, acumulării matricei și leziunilor vasculare care însoțesc dezvoltarea ADPKD. C) PIERDEREA GRADATĂ A NEFRONILOR FUNCȚIONALI Expansiunea lentă, dar progresivă a chiștilor renali se produce cu viteze diferite și se asociază, în timp, cu pierderea funcției parenchimului renal. Progresia spre insuficiență renală este
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
chiștilor renali ar trebui să aibă un rol și în patogenia acestor modificări sistemice. Pentru moment, fenomenele nu sunt clare, dar manifestările extrarenale cardiovasculare ar putea fi explicate printr-un defect al membranelor bazale și altor produse ale colagenului din matricea extracelulară care perturbă interacțiunile sale cu celulele. Descoperirea policistinelor și a structurii lor ipotetice obținută prin modelare moleculară pledează pentru o perturbare a acestor interacțiuni în cazul absenței policistinelor. Studiul distribuției subcelulare a policistinelor a confirmat prezența lor în ductele
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
stadii avansate, aceste arii normale se reduc; aspectul microscopic este evaluat drept pierderea parenchimului renal, cu elemente de atrofie ischemică, chiștii fiind delimitați de un perete fibros. Colorații speciale relevă îngroșarea membranei bazale delimitante a chiștilor și expansiunea masivă a matricei extracelulare (MEC), care determină o fibroză importantă. C) ULTRASTRUCTURA ȘI BIOLOGIA MOLECULARĂ îN ADPKD Cele trei tipuri de modificări cu substrat și reflectivitate morfologică ce orientează descifrarea mecanismelor patogenice ale bolii pot fi sistematizate astfel: 1. anomalii de sinteză a
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Transformările MEC și ale membranei bazale (MB) a tubilor, în conexiune dinamică cu proliferarea și dediferențierea celulelor epiteliale din interiorul chiștilor sunt, cu certitudine, implicate în fiziopatologia bolii. 1. Elemente de microscopie electronică și imunohistochimie în membrana bazală tubulară și matricea extracelulară Microscopia electronică (ME) a evidențiat multiple transformări în MB tubulară, descrise ca îngroșări, multistratificări, despicături, destrămări sau fragmentări (12); este de notat faptul că structura normală a MB tubulare comportă diferențe certe față de MB glomerulară și că, foarte probabil
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
creștere, menține echilibrul în apoptoză și în proliferarea celulară. Alterarea ei are consecințe asupra evenimentelor intracelulare, cu reflectivitate directă asupra moleculelor-receptor de suprafață (în special de tip integrine, acestea fiind implicate în semnalul de transducție prin care celulele interacționează cu matricea). Acest fapt accentuează ipoteza conform căreia produsul genei PKD1 ar fi o proteină transmembranară cu rol în interacțiunile celulă-celulă, celulă-matrice care, alături de fenomenele de semnalizare transmembranară, au relevanță în mecanismul de producere a bolii. MEC se dezvoltă într-un mod
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
clasice. In vivo, se pare că rolul esențial revine aFGF, care comandă proliferarea celulară interstițială și mărirea MEC. Reglarea se face în manieră autocrină, însăși fibroblastele ADPKD, sintetizând și eliberând cantități crescute de aFGF. aFGF se leagă de heparan-sulfații din matrice (formă inactivă); ulterior va fi eliberat, ceea ce implică o activitate proteolitică extracelulară; în acest sens, fibroblastele secretă cantități mari de proteinază, apar activatori ai plasminogenului, care vor transforma plasminogenul în plasmină; plasmina va cliva miezul proteic al heparan-sulfaților, separând FGF
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
toracic sau abdominal (sub arterele renale, deasupra bifurcației aortei, pe artele iliace, unde pot fi însoțite de dilatații mici, fuziforme sau saculare). Asociat uneori cu fenomene de degenerescență chistică a mediei, anevrismul de aortă poate fi încadrat în categoria afecțiunilor matricei extracelulare, cu determinism genetic. Morfologic, anevrismele pot fi clasificate după formă (saculare, fuziforme) și dimensiune (riscul de ruptură fiind corelat cu mărimea). 6. Anevrismul arterelor intracerebrale, tip berry Acest tip de anevrism (3, 14, 15, 21, 26) afectează în special
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
probabil, individul respectiv nu a moștenit boala (9). La început, chiștii sunt puțini și mici, adesea unilaterali; numărul și dimensiunile lor cresc progresiv, pe tot parcursul vieții, prin mecanisme complexe ce implică creșterea proliferării celulare, alterarea secreției și anomalii ale matricei extracelulare (vezi capitolul 5). La vârsta de 50 de ani, mai ales la bărbați, volumul chiștilor poate fi enorm, rinichii atingând până la 40 cm lungime și 8 kg în greutate (6). Datorită creșterii de volum a chiștilor, rinichii sunt palpabili
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]