4,737 matches
-
receptori macrofagici (receptori A, de curățire „scavengers”) (48). Intervine în condițiile unui exces de particule LDL sau a modificării apo B100 normale (prin procese de oxidare sau glicozilare a LDL) când scade afinitatea receptorilor tisulari LDL specifici. Macrofagele încărcate cu colesterol LDL sunt precursoare ale celulelor spumoase cu rol major în procesul de aterogeneză. HDL (High Density Lipoprotein) se formează ca particule discoidale din trei surse (18, 20, 28, 65): a) Intestinală: sub formă de particule discoidale ce conțin colesterol, fosfolipide
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
cu colesterol LDL sunt precursoare ale celulelor spumoase cu rol major în procesul de aterogeneză. HDL (High Density Lipoprotein) se formează ca particule discoidale din trei surse (18, 20, 28, 65): a) Intestinală: sub formă de particule discoidale ce conțin colesterol, fosfolipide și apo A care, ajunse în plasmă, primesc apo E și C de la HDL hepatic; b)Hepatică: sub formă de particule discoidale conținând apo A, E, C, fosfolipide și colesterol liber; c) Particulele pre β HDL, provenite în urma catabolismului
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
a) Intestinală: sub formă de particule discoidale ce conțin colesterol, fosfolipide și apo A care, ajunse în plasmă, primesc apo E și C de la HDL hepatic; b)Hepatică: sub formă de particule discoidale conținând apo A, E, C, fosfolipide și colesterol liber; c) Particulele pre β HDL, provenite în urma catabolismului chilomicronilor și VLDL, care conțin fosfolipide, colesterol și apo A. Prin creșterea conținutului în colesterol liber și fosfolipide (provenite din țesuturi), ele se transformă în particule discoidale HDL. Particulele HDL discoidale
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
în plasmă, primesc apo E și C de la HDL hepatic; b)Hepatică: sub formă de particule discoidale conținând apo A, E, C, fosfolipide și colesterol liber; c) Particulele pre β HDL, provenite în urma catabolismului chilomicronilor și VLDL, care conțin fosfolipide, colesterol și apo A. Prin creșterea conținutului în colesterol liber și fosfolipide (provenite din țesuturi), ele se transformă în particule discoidale HDL. Particulele HDL discoidale (nascente) devin particule sferice (numite HDL3) prin acțiunea LCAT, activată de apo A I constitutivă, asupra
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
HDL hepatic; b)Hepatică: sub formă de particule discoidale conținând apo A, E, C, fosfolipide și colesterol liber; c) Particulele pre β HDL, provenite în urma catabolismului chilomicronilor și VLDL, care conțin fosfolipide, colesterol și apo A. Prin creșterea conținutului în colesterol liber și fosfolipide (provenite din țesuturi), ele se transformă în particule discoidale HDL. Particulele HDL discoidale (nascente) devin particule sferice (numite HDL3) prin acțiunea LCAT, activată de apo A I constitutivă, asupra fosfolipidelor și colesterolului liber din înveliș, cu formare
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
A. Prin creșterea conținutului în colesterol liber și fosfolipide (provenite din țesuturi), ele se transformă în particule discoidale HDL. Particulele HDL discoidale (nascente) devin particule sferice (numite HDL3) prin acțiunea LCAT, activată de apo A I constitutivă, asupra fosfolipidelor și colesterolului liber din înveliș, cu formare de colesterol esterificat. HDL3 primesc colesterol liber tisular care este esterificat sub acțiunea LCAT și se transformă în particule cu conținut mai mare de colesterol (HDL2). HDL1 reprezintă o entitate controversată de particule HDL (65
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
și fosfolipide (provenite din țesuturi), ele se transformă în particule discoidale HDL. Particulele HDL discoidale (nascente) devin particule sferice (numite HDL3) prin acțiunea LCAT, activată de apo A I constitutivă, asupra fosfolipidelor și colesterolului liber din înveliș, cu formare de colesterol esterificat. HDL3 primesc colesterol liber tisular care este esterificat sub acțiunea LCAT și se transformă în particule cu conținut mai mare de colesterol (HDL2). HDL1 reprezintă o entitate controversată de particule HDL (65), descrise în sângele animalelor cu hipercolesterolemie indusă
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
țesuturi), ele se transformă în particule discoidale HDL. Particulele HDL discoidale (nascente) devin particule sferice (numite HDL3) prin acțiunea LCAT, activată de apo A I constitutivă, asupra fosfolipidelor și colesterolului liber din înveliș, cu formare de colesterol esterificat. HDL3 primesc colesterol liber tisular care este esterificat sub acțiunea LCAT și se transformă în particule cu conținut mai mare de colesterol (HDL2). HDL1 reprezintă o entitate controversată de particule HDL (65), descrise în sângele animalelor cu hipercolesterolemie indusă exogen (dietă). Sunt particule
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
LCAT, activată de apo A I constitutivă, asupra fosfolipidelor și colesterolului liber din înveliș, cu formare de colesterol esterificat. HDL3 primesc colesterol liber tisular care este esterificat sub acțiunea LCAT și se transformă în particule cu conținut mai mare de colesterol (HDL2). HDL1 reprezintă o entitate controversată de particule HDL (65), descrise în sângele animalelor cu hipercolesterolemie indusă exogen (dietă). Sunt particule sferice cu conținut mare de colesterol și componentă proteică exclusivă reprezentată de apo E, având funcție și metabolism incomplet
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
sub acțiunea LCAT și se transformă în particule cu conținut mai mare de colesterol (HDL2). HDL1 reprezintă o entitate controversată de particule HDL (65), descrise în sângele animalelor cu hipercolesterolemie indusă exogen (dietă). Sunt particule sferice cu conținut mare de colesterol și componentă proteică exclusivă reprezentată de apo E, având funcție și metabolism incomplet elucidate. Particulele HDLîndeplinesc un rol dublu: 1. furnizor de apoproteine (E și C) pentru majoritatea claselor lipoproteinice (excepție LDL); 2. participă la schimbul mediat enzimatic (CETP) de
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
și componentă proteică exclusivă reprezentată de apo E, având funcție și metabolism incomplet elucidate. Particulele HDLîndeplinesc un rol dublu: 1. furnizor de apoproteine (E și C) pentru majoritatea claselor lipoproteinice (excepție LDL); 2. participă la schimbul mediat enzimatic (CETP) de colesterol esterificat și trigliceride cu chilomicroni, VLDL, resturi chilomicronice și IDL. În plus, există evidente ce susțin existența unui rol antioxidant al particulelor HDL datorita unei proteine din structura sa numita paraoxonaza 1 (PON1). Această proteină, sintetizată hepatic, se leaga de
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
În acest mod HDL protejează particulele LDL de modificările oxidative si astfel întârzie apariția și extinderea procesului aterosclerotic. Catabolismul HDL are loc la nivel hepatic (18, 32) și presupune reformarea HDL3 din HDL2: HL hidrolizează trigliceridele și fosfolipidele constitutive în timp ce colesterolul (liber și esterificat) este cedat parțial hepatocitului iar apo A I reintră în circulația plasmatică participând la formarea pre β HDL. Este dovedită prezența unor receptori hepatocitari pentru HDL sau apo A I (ex. receptorul SREB1). Alături de lipoproteine, din categoria
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
la nivelul cărora se găsește ancorată de endoteliul sinusoidal hepatic, de unde își exercită acțiunea asupra substratelor specifice (lipoproteinele plasmatice). Studii efectuate pe șobolani au permis identificarea unei activități specifice HL și extrahepatic: glande suprarenale și ovare, unde accelerează furnizarea de colesterol lipoproteinic utilizat ca substrat în steroidogeneză (52). Gena HL umană este localizată pe brațul lung al cromozomului 15, mai exact în regiunea 15q 15-22. Structura primară a proteinei este reprezentată de o regiune alcătuită din 476 secvențe aa. precedată de
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
și nivelele plasmatice de HDL (76). Această observație este un argument în favoarea ipotezei implicării lipazei în preluarea hepatică a HDL-colesterolului (4, 40). Ca urmare a acestui rol, s-a presupus că lipaza hepatică ar putea completa ciclul transportului invers al colesterolului (din periferie către ficat) prin intermediul HDL. Datorită existenței unei corelații invers proporționale între HDL-colesterol și riscul de dezvoltare a bolii cardiovasculare aterosclerotice, modificarea activității HL poate contribui la modularea progresiei procesului de ateroscleroză. 4.3. Lipaza hormon sensibilă (Hormon sensible
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
acest proces având fosforilarea PKA-mediată a perilipinei (vezi perilipina). La nivelul granulelor lipidice, după interacțiunea mediată de regiunea N-terminală cu ALBPsau aP2 (proteina de legare a acizilor grași), lipaza hidrolizează tri și di-acilglicerolii precum și esterii cu lanț lung ai colesterolului. Triacilglicerolii sunt factori limitatori (rate-limiting) ai lipolizei, deoarece se hidrolizează considerabil mai lent decât celelalte fracțiuni lipidice. Acizii grași, produșii finali de scindare ai triacilglicerolului, sunt eliberați în plasmă, furnizând ulterior substratul energetic pentru multe țesuturi (fig.27). Dovezi recente
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
picăturilor lipidice (lipid storage droplets) (7), fiind probabil incluse în monostratul fosfolipidic ce înconjoară miezul de triacilgliceroli al acestora; (2) absența aproape totală în alte celule, cu excepția celor care sintetizează hormoni steroizi; granulele celulelor steroido-formatoare conțin în special esteri de colesterol care, prin hidroliză sub acțiunea unei colesterol esteraze neutre [ce nu poate fi diferențiată de HSL prin metode uzuale (34, 53)], eliberează colesterol folosit ca precursor al hormonilor steroizi; (3) existența unei legături strânse între expresia perilipinelor și hidroliza lipidelor
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
probabil incluse în monostratul fosfolipidic ce înconjoară miezul de triacilgliceroli al acestora; (2) absența aproape totală în alte celule, cu excepția celor care sintetizează hormoni steroizi; granulele celulelor steroido-formatoare conțin în special esteri de colesterol care, prin hidroliză sub acțiunea unei colesterol esteraze neutre [ce nu poate fi diferențiată de HSL prin metode uzuale (34, 53)], eliberează colesterol folosit ca precursor al hormonilor steroizi; (3) existența unei legături strânse între expresia perilipinelor și hidroliza lipidelor neutre intracelulare sub acțiunea HSL și a
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
în alte celule, cu excepția celor care sintetizează hormoni steroizi; granulele celulelor steroido-formatoare conțin în special esteri de colesterol care, prin hidroliză sub acțiunea unei colesterol esteraze neutre [ce nu poate fi diferențiată de HSL prin metode uzuale (34, 53)], eliberează colesterol folosit ca precursor al hormonilor steroizi; (3) existența unei legături strânse între expresia perilipinelor și hidroliza lipidelor neutre intracelulare sub acțiunea HSL și a altor hidrolaze sugerată de faptul că perillipinele sunt fosforilate de către PKA concomitent cu activarea lipolizei (29
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
format se separă de membrana plasmatică și formează o veziculă de endocitoză cu rol de transportor către endozomi. La nivel endozomal, LDLR se disociază de particula LDL, care va fi ulterior transportată în lizozomi, locul scindării sale în aminoacizi și colesterol liber. Colesterolul eliberat este esterificat celular via ACAT (acetil-CoA colesterol transferaza), în timp ce receptorul LDL este transportat prin vezicule de reciclare la suprafața celulei (fig.29). HMG-CoA reductaza, enzima cheie a sintezei de colesterol endogen, este reglată (downregulation) de particulele LDL
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
separă de membrana plasmatică și formează o veziculă de endocitoză cu rol de transportor către endozomi. La nivel endozomal, LDLR se disociază de particula LDL, care va fi ulterior transportată în lizozomi, locul scindării sale în aminoacizi și colesterol liber. Colesterolul eliberat este esterificat celular via ACAT (acetil-CoA colesterol transferaza), în timp ce receptorul LDL este transportat prin vezicule de reciclare la suprafața celulei (fig.29). HMG-CoA reductaza, enzima cheie a sintezei de colesterol endogen, este reglată (downregulation) de particulele LDL preluate de
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
de endocitoză cu rol de transportor către endozomi. La nivel endozomal, LDLR se disociază de particula LDL, care va fi ulterior transportată în lizozomi, locul scindării sale în aminoacizi și colesterol liber. Colesterolul eliberat este esterificat celular via ACAT (acetil-CoA colesterol transferaza), în timp ce receptorul LDL este transportat prin vezicule de reciclare la suprafața celulei (fig.29). HMG-CoA reductaza, enzima cheie a sintezei de colesterol endogen, este reglată (downregulation) de particulele LDL preluate de celule. Mutațiile la nivelul LDLR pot întrerupe acest
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
lizozomi, locul scindării sale în aminoacizi și colesterol liber. Colesterolul eliberat este esterificat celular via ACAT (acetil-CoA colesterol transferaza), în timp ce receptorul LDL este transportat prin vezicule de reciclare la suprafața celulei (fig.29). HMG-CoA reductaza, enzima cheie a sintezei de colesterol endogen, este reglată (downregulation) de particulele LDL preluate de celule. Mutațiile la nivelul LDLR pot întrerupe acest feedback, determinând creșterea sintezei de colesterol endogen. Astfel, activitatea HMG-CoA reductazei poate fi controlată (downregulation) prin sinteza proteinei LDLR, prevenindu-se supraîncărcarea celulară
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
transportat prin vezicule de reciclare la suprafața celulei (fig.29). HMG-CoA reductaza, enzima cheie a sintezei de colesterol endogen, este reglată (downregulation) de particulele LDL preluate de celule. Mutațiile la nivelul LDLR pot întrerupe acest feedback, determinând creșterea sintezei de colesterol endogen. Astfel, activitatea HMG-CoA reductazei poate fi controlată (downregulation) prin sinteza proteinei LDLR, prevenindu-se supraîncărcarea celulară cu colesterol (68). Au fost identificate aproximativ 350 de mutații la nivelul genei LDLR ce induc hipercolesterolemie secundară (68). Deși mutațiile pot fi
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
este reglată (downregulation) de particulele LDL preluate de celule. Mutațiile la nivelul LDLR pot întrerupe acest feedback, determinând creșterea sintezei de colesterol endogen. Astfel, activitatea HMG-CoA reductazei poate fi controlată (downregulation) prin sinteza proteinei LDLR, prevenindu-se supraîncărcarea celulară cu colesterol (68). Au fost identificate aproximativ 350 de mutații la nivelul genei LDLR ce induc hipercolesterolemie secundară (68). Deși mutațiile pot fi întâlnite pe tot cuprinsul genei, există un exces relativ al acestora în exonii 4 și 9, o proporție ridicată
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
structura receptorului. În concluzie, în funcție de locația intragenică a mutației s-au observat anumite anomalii în metabolismul receptorului LDL, și anume: absența sintezei ARNm, transportul defectiv intracelular, reducerea ancorării membranare și internalizarea defectuoasă. 4.6. Proteina de transfer a esterilor de colesterol (Cholestryl ester transfer protein, CETP) CETP este puternic exprimata în ficat,splină și țesutul adipos și înregistrează nivele mai scăzute la nivelul intestinului subțire, glanda adrenală, rinichi și inimă (22, 71). Gena CETP umană cuprinde 16 exoni, pe o întindere
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]