1,689 matches
-
de la mamele diabetice în comparație cu tații diabetici. Ulterior, date pe familii din UK, Danemarca și Sardinia au arătat dimpotrivă că alelele VNTR diabetogene se transmit în special de la mamă, fenomen chiar semnificativ statistic pentru familiile UK [8]. Și în România, transmiterea alelelor INS-VNTR la copiii diabetici este mai puternică de la mamă [37]. Mai multe studii au sugerat că INS-VNTR poate avea un rol în reglarea genetică a expresiei insulinei [49,71]. Faptul că minisatelitul INS-VNTR se află la mai puțin de 400
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de tipul VNTR și diferite alte afecțiuni. Astfel, gena HRAS1 (care codifică protooncogena H-ras) și care determină susceptibilitatea genetică pentru diferite cancere se află sub influența unui polimorfism VNTR aflat în vecinătate [47]. Studiile experimentale in vitro au arătat că alelele VNTR de calsa I se asociează cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor ? pancreatice în timp ce alelele de clasa III INS-VNTR se asociează cu o expresie scăzută [7,49,96], deși a existat un raport izolat care a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
pentru diferite cancere se află sub influența unui polimorfism VNTR aflat în vecinătate [47]. Studiile experimentale in vitro au arătat că alelele VNTR de calsa I se asociează cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor ? pancreatice în timp ce alelele de clasa III INS-VNTR se asociează cu o expresie scăzută [7,49,96], deși a existat un raport izolat care a susținut contrariul [44]. Trebuie menționat însă că în cazul grupului lui Kennedy și col. s-au folosit alelele de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
în timp ce alelele de clasa III INS-VNTR se asociează cu o expresie scăzută [7,49,96], deși a existat un raport izolat care a susținut contrariul [44]. Trebuie menționat însă că în cazul grupului lui Kennedy și col. s-au folosit alelele de clasa I de 698 bp care au fost dovedite ca fiind singurele alele de clasa I protectoare și nu diabetogene. Sunt deci suficiente dovezi pentru a putea afirma că în pancreasul uman in vivo nivelul de mRNA pentru insulină
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
96], deși a existat un raport izolat care a susținut contrariul [44]. Trebuie menționat însă că în cazul grupului lui Kennedy și col. s-au folosit alelele de clasa I de 698 bp care au fost dovedite ca fiind singurele alele de clasa I protectoare și nu diabetogene. Sunt deci suficiente dovezi pentru a putea afirma că în pancreasul uman in vivo nivelul de mRNA pentru insulină (și în consecință expresia insulinei) este mai mic în cazul prezenței alelelor de clasa
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
fiind singurele alele de clasa I protectoare și nu diabetogene. Sunt deci suficiente dovezi pentru a putea afirma că în pancreasul uman in vivo nivelul de mRNA pentru insulină (și în consecință expresia insulinei) este mai mic în cazul prezenței alelelor de clasa a III-a VNTR care sunt dominant protectoare pentru apariția T1DM. Este totuși dificil de explicat cum această scădere determină protecția pentru apariția diabetului [8]. O posibilă explicație derivă din urmatoarele două observații experimentale. În cazul șoarecilor, gena
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
posibilă explicație derivă din urmatoarele două observații experimentale. În cazul șoarecilor, gena insulinei este exprimată tranzitor până la naștere de celulele stromale timice, probabil contribuind la starea “naturală” de toleranță a limfocitelor T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociează cu o expresie scăzută în timp ce alelele de clasa a III-a determină o expresie crescută a insulinei [42]. Mai recent, s-a dovedit că insulina este exprimată și în timusul feților umani și chiar
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
insulinei este exprimată tranzitor până la naștere de celulele stromale timice, probabil contribuind la starea “naturală” de toleranță a limfocitelor T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociează cu o expresie scăzută în timp ce alelele de clasa a III-a determină o expresie crescută a insulinei [42]. Mai recent, s-a dovedit că insulina este exprimată și în timusul feților umani și chiar după naștere până la vârsta de 13 ani [75]. Pe baza acestor date
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
recent, s-a dovedit că insulina este exprimată și în timusul feților umani și chiar după naștere până la vârsta de 13 ani [75]. Pe baza acestor date se poate emite ipoteza atrăgătoare că și în cazul subiecților umani in vivo, alelele de clasa III VNTR se asociează cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor stromale timice în cursul dezvoltării fetale. Aceasta ar contribui la o mai puternică selecție negativă a clonelor de limfocite T potențial autoreactive împotriva antigenelor celulei
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
a insulinei la nivelul celulelor stromale timice în cursul dezvoltării fetale. Aceasta ar contribui la o mai puternică selecție negativă a clonelor de limfocite T potențial autoreactive împotriva antigenelor celulei ? pancreatice și ar putea explica astfel efectul protector al alelelor de clasa a III-a. Dimpotrivă, prezența alelelor de clasa I INS-VNTR ar determina o expresie scăzută a insulinei la nivelul celulelor timice și în acest fel ar contribui la o selecție negativă “mai defectuoasă” cu posibilitatea eliberării periferice a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
cursul dezvoltării fetale. Aceasta ar contribui la o mai puternică selecție negativă a clonelor de limfocite T potențial autoreactive împotriva antigenelor celulei ? pancreatice și ar putea explica astfel efectul protector al alelelor de clasa a III-a. Dimpotrivă, prezența alelelor de clasa I INS-VNTR ar determina o expresie scăzută a insulinei la nivelul celulelor timice și în acest fel ar contribui la o selecție negativă “mai defectuoasă” cu posibilitatea eliberării periferice a unor limfocite T mature potențial autoreactive. Prin tehnica
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
exonului 1 al genei CTLA-4 a fost descris un polimorfism în poziția 49 ce constă din tranziția A/G și care antrenează substituția Tre/Ala în lanțul de aminoacizi. Studiile inițiale au arătat că acest polimorfism este asociat cu T1DM (alela 49G) pe un lot de familii din Italia și Spania dar nu pe familii din UK și USA [66]. Ulterior asocierea a fost confirmată pe un lot mare de familii din Franța, Spania și USA (caucazieni și hispano-americani) [52]. În
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
dar nu pe familii din UK și USA [66]. Ulterior asocierea a fost confirmată pe un lot mare de familii din Franța, Spania și USA (caucazieni și hispano-americani) [52]. În populația din România există o tendință de transmitere crescută a alelei 49G de către părinți la copiii diabetici dar asocierea nu este semnificativă statistic [33,36]. Un alt polimorfism situat în regiunea 3’ netradusă a genei CTLA-4 și care se află în asociere disequilibrium cu 49A/G a demonstrat o tendință de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
53]. Faptul că nu au fost încă evidențiate mutațiile etiologice (ca în cazul IDDM1 și IDDM2) poate fi explicat prin faptul că, contribuția IDDM12 la susceptibilitatea genetică pentru T1DM este redusă și nu se manifestă decât în contextul prezenței unor alele diabetogene și în celelalte locusuri asociate bolii. Vitamina D (1,25 Dihidroxi D3 = calcitriol) are pe lângă rolul său central în homeostazia fosfo-calcică și numeroase efecte imunomodulatorii. Acestea includ inhibarea activării limfocitare, a activării monocitelor, a expresiei de receptori pentru imunoglobuline
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
1 și exonului 2 care crează un codon de start (ATG) cu trei codoni înainte de situsul de start “fiziologic”, generând o proteină cu trei aminoacizi mai lungă [28]. Această tranziție crează un situs recunoscut de enzima de restricție FokI iar alelele polimorfismului au fost notate F și f unde f este recunoscută de enzima de restricție. Unele studii in vitro au demonstrat o transcriere aproape dublă a VDR în celulele care poartă haplotipul FF [29], ceea ce poate avea implicații funcționale. Alte
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de enzima de restricție. Unele studii in vitro au demonstrat o transcriere aproape dublă a VDR în celulele care poartă haplotipul FF [29], ceea ce poate avea implicații funcționale. Alte polimorfisme induse de enzime de restricție în gena VDR sunt BsmI (alele b și B) și ApaI (alele a și A) în intron-ul 8 și o substituție C - T “silențioasă” (care nu determină modificarea aminoacidului codificat) în exonul 9 care induce un situs Taq1 (alele t și T). Au fost efectuate mai
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
in vitro au demonstrat o transcriere aproape dublă a VDR în celulele care poartă haplotipul FF [29], ceea ce poate avea implicații funcționale. Alte polimorfisme induse de enzime de restricție în gena VDR sunt BsmI (alele b și B) și ApaI (alele a și A) în intron-ul 8 și o substituție C - T “silențioasă” (care nu determină modificarea aminoacidului codificat) în exonul 9 care induce un situs Taq1 (alele t și T). Au fost efectuate mai multe studii privind eventuala asociere a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de restricție în gena VDR sunt BsmI (alele b și B) și ApaI (alele a și A) în intron-ul 8 și o substituție C - T “silențioasă” (care nu determină modificarea aminoacidului codificat) în exonul 9 care induce un situs Taq1 (alele t și T). Au fost efectuate mai multe studii privind eventuala asociere a polimorfismelor FokI, BsmI, ApaI și Taq1 din gena VDR cu diabetul de tip 1. În 1997, McDermott și col.. raportează asocierea haplotipului “bAT” cu diabetul insulino-dependent pe
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
indiană din Marea Britanie în timp ce haplotipul BAT conferă protecție [56]. Datele privind asocierea polimorfismelor VDR sunt confirmate pe un lot de familii din Germania [73], în acest grup etnic haplotipul bAT părând a fi protector. Pentru populația din România [33,36], alela FokI F pare a fi diabetogenă iar TaqI T protectoare, datele nefiind însă semnificative statistic pe lotul studiat. Menționăm că asocierea alelelor VDR cu diabetul zaharat nu a fost confirmată pe un lot de familii din USA [51]. Totuși majoritatea
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Germania [73], în acest grup etnic haplotipul bAT părând a fi protector. Pentru populația din România [33,36], alela FokI F pare a fi diabetogenă iar TaqI T protectoare, datele nefiind însă semnificative statistic pe lotul studiat. Menționăm că asocierea alelelor VDR cu diabetul zaharat nu a fost confirmată pe un lot de familii din USA [51]. Totuși majoritatea datelor de până acum susțin posibila asociere a genei VDR (sau a alteia din imediata vecinătate) cu diabetul de tip 1 la
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
E)/Lisina (K) în poziția 469 a lanțului de aminoacizi. Au fost descrise asocieri ale polimorfismelor 241 G/R și 469 E/K cu rejetul de grefă renală [57], boala Crohn și rectocolita ulcerohemoragică [102]. În 1999 am arătat ca alela 469 E a ICAM-1 și în mai mică măsură alela 241 G sunt asociate cu diabetul zaharat pe un lot de 212 familii din România [30]. Am identificat un haplotip protector 241G - 469K și un haplotip diabetogen 241G - 469E Această
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Au fost descrise asocieri ale polimorfismelor 241 G/R și 469 E/K cu rejetul de grefă renală [57], boala Crohn și rectocolita ulcerohemoragică [102]. În 1999 am arătat ca alela 469 E a ICAM-1 și în mai mică măsură alela 241 G sunt asociate cu diabetul zaharat pe un lot de 212 familii din România [30]. Am identificat un haplotip protector 241G - 469K și un haplotip diabetogen 241G - 469E Această asociere a fost confirmată și pentru un lot de familii
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Mexicani-Americani din Texas, Finlandezi din regiunea Botnia, Germani, Britanici din UK, Indieni, etc. [21,32,45] Toate aceste studii au sugerat că riscul crescut pentru T2DM nu este adus de un singur polimorfism, ci mai degrabă de o combinație de alele de risc. Au fost descrise 4 polimorfisme de tip SNP ale genei calpain 10 asociate cu T2DM, și anume: SNP43 (polimorfism 4852 G/A, asociere cu alela G); SNP44 (polimorfism T/C, asociere cu alela T); SNP19 (polimorfism 7920indel de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
este adus de un singur polimorfism, ci mai degrabă de o combinație de alele de risc. Au fost descrise 4 polimorfisme de tip SNP ale genei calpain 10 asociate cu T2DM, și anume: SNP43 (polimorfism 4852 G/A, asociere cu alela G); SNP44 (polimorfism T/C, asociere cu alela T); SNP19 (polimorfism 7920indel de 132 bp, asociere cu alela del) și SNP63 (polimorfism 16378 C/T, asociere cu alela C) [80]. Mecanismul molecular prin care calpain 10 afectează secreția și/sau
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
degrabă de o combinație de alele de risc. Au fost descrise 4 polimorfisme de tip SNP ale genei calpain 10 asociate cu T2DM, și anume: SNP43 (polimorfism 4852 G/A, asociere cu alela G); SNP44 (polimorfism T/C, asociere cu alela T); SNP19 (polimorfism 7920indel de 132 bp, asociere cu alela del) și SNP63 (polimorfism 16378 C/T, asociere cu alela C) [80]. Mecanismul molecular prin care calpain 10 afectează secreția și/sau acțiunea periferică a insulinei, crescând riscul diabetogen, nu
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]