399 matches
-
genotipurilor 6 și 11. Eficacitatea clinică a fost demonstrată în mai multe studii caz control (placebo), dublu orb, în care criteriile finale au fost condițiile menționate (vezi capitolul 8). Nu s-a demonstrat eficacitatea împotriva cancerului de col pentru că durata carcinogenezei HPV trece de două decade iar studiile clinice nu au deocamdată decât șapte ani de urmărire. Eficacitatea clinică a fost de 100% în raport cu prevenirea leziunilor precanceroase CIN 2/3, determinate de genotipurile 16 și 18 sau a leziunilor adenocarcinom in
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
vârstă. Argumentele morfologice (citologice sau histologice) ale implicării HPV în cancerele umane se bazează pe detecția frecventă a ADN HPV hr în unele leziuni precanceroase sau în neoplaziile cervicale și ale regiunii ano-genitale. Studii detaliate au lămurit etapele moleculare ale carcinogenezei HPV, Munger și colab., 1989, demonstrând proprietățile transformante ale oncoproteinelor virale E6 și E7. Descoperirea decisivă pentru producția vaccinului HPV a fost făcută de o echipă de cercetători chinezi (Zhou și colab., 1991) în laboratorul lui Frazer. Ei au reușit
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
cancerele de col, alte șase genotipuri sunt răspunzătoare de 20% din cazuri: 31, 33, 35, 45, 52, 58. Apariția leziunilor precanceroase în urma infecției persistente poate dura 1-10 ani, iar alți 10 ani trec până la dezvoltarea cancerului invaziv. Intervalul îndelungat al carcinogenezei HPV face decelabilă (profilaxie secundară) și tratabilă (profilaxie terțiară) această condiție. În fine, datele recente care confirmă evitarea infecției persistente în urma vaccinării HPV (profilaxie primară) aduc un argument suplimentar pentru relația HPV - cancer de col. Pașii carcinogenezei HPV au fost
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Intervalul îndelungat al carcinogenezei HPV face decelabilă (profilaxie secundară) și tratabilă (profilaxie terțiară) această condiție. În fine, datele recente care confirmă evitarea infecției persistente în urma vaccinării HPV (profilaxie primară) aduc un argument suplimentar pentru relația HPV - cancer de col. Pașii carcinogenezei HPV au fost elucidați în urma studiilor morfologice (vezi capitolul 4) și moleculare. Genotipurile HPV 16 și 18 sunt responsabile de 65-77% din carcinoamele de col uterin, și de 80% din adenocarcinoamele in situ (AID), ultimele, mai ales determinate de HPV
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
prevenției cancerului hepatic cu vaccinul antihepatită B. Extinderea vaccinării la alte infecții asociate cu cancer s-a dovedit oportună în cancerul de col datorită numărului mare de cazuri și eficienței limitate a altor intervenții profilactice. Mai mult, durata mare a carcinogenezei cu papilomavirusuri face acest proces reversibil. Vaccinurile HPV actuale controlează infecția cu genotipurile virale cu potențial oncogen înalt, rămânând însă neinfluențate infecții responsabile de alte 30% cazuri de cancer de col. Aceiași boală fiind asociată etiologic mai multor virusuri, se
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Această recomandare are la bază studiile care susțin că infecția persistentă ca mobil al transformării maligne nu este limitată numai la persistența unui singur genotip ci și la infecția simultană cu mai multe genotipuri, oncogene sau nu. Cu alte cuvinte, carcinogeneza HPV este dependentă de tipurile oncogene dar și cele nononcogene pot acționa sinergic. În România, aproape jumătate din femeile infectate HPV sunt purtătoare ale mai multor genotipuri care se replică simultan fără a interfera. În triaj, considerând femeile cu infecție
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
zur Hausen H. și colab., 1974, zur Hausen H.- Premiul Nobel pentru Medicină, 2008). Concomitent cu studiile privind decelarea HPV în cancer și stabilirea prevalenței în populația generală, s-au precizat și alți factori implicați în persistența virală și în carcinogeneză (Cogliano V. și colab., 2005). Date clinice și citologice au arătat că majoritatea modificărilor celulare induse de HPV la nivelul colului uterin sunt tranzitorii și 90% regresează spontan în 12-36 de luni prin eliminarea virusului de către sistemul imun celular (Giuliano
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
per celulă. Într-un studiu publicat online (www.genome.org), cercetători spanioli au cartografiat modificările ADN în cazul a trei virusuri oncogene (virusul Epstein-Barr, virusul hepatitei B și HPV) și au găsit că genomul viral suferă modificări în cursul progresiei carcinogenezei (Fernandez A.F. și colab., 2009). Aceste modificări sunt mai evidente la nivel epigenomic, aspect care poate fi studiat prin studiul metilomului ADN. ADN-ul acestor virusuri evoluează de la o stare nemetilată întâlnită la purtătorii asimptomatici ai infecției persistente la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
virusuri evoluează de la o stare nemetilată întâlnită la purtătorii asimptomatici ai infecției persistente la o stare înalt metilată în leziunile precanceroase sau în cancerul invaziv. Metilarea depinde de enzime ale gazdei, iar subiecții deficienți în metiltransferaze sunt mai susceptibili la carcinogeneză. Agenții demetilanți sunt în trialuri clinice pentru unele cancere hematologice și promit aplicații mai largi. Implicațiile clinice ale noilor rezultate sunt evidente pentru dezvoltarea unor noi metode de prevenire, diagnostic și tratament (Lopez J. și colab., 2009). În concluzie, măsura
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ani înseamnă persistență pe toată durata vieții și poate explica riscul femeilor trecute de 50 ani pentru leziuni precanceroase și cancer. Sunt și unele genotipuri cu risc redus care persistă (HPV 61) fapt ce sugerează și intervenția unor cofactori în carcinogeneză. Probabil că vaccinarea va afecta potențialul oncogen al genotipurilor neincluse în vaccin, iar generalizarea acestei metode va oferi noi argumente contra imunizării la scară generală. 3. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI DE COL UTERIN ȘI A INFECȚIEI HPV Cancerul de col este localizarea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
COL UTERIN Cancerul de col este precedat de un lung interval în care leziunile premaligne sunt tratabile. Screening-ul citologic sau/și detecția ADN HPV asigură depistarea timpurie a leziunilor și previne peste 70% din cazurile de cancer. Principalele etape ale carcinogenezei la nivelul zonei de tranziție dintre epiteliul scuamos și mucoasa colului uterin sunt: infecția persistentă -> progresia la precancer -> cancer invaziv cu stadiile cunoscute. Mersul progresiv este determinat de frecvența a două procese naturale: vindecarea spontană a infecției (clearence-ul ADN HPV
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
biomarkeri moleculari încearcă să precizeze riscul evolutiv pentru a diminua supratratamentul unor leziuni pentru care o supraveghere periodică armată este mai rațională. Cancerul de col nu este numai o importantă problemă de sănătate publică dar și un excelent model de carcinogeneză viral indusă. Argumente virusologice, morfologice (citologice sau histologice) și moleculare susțin legătura cauzală dintre infecția HPV și cancerul de col uterin. Istoria naturală a infecției HPV este o succesiune de stări mutual exclusive care pot fi gradate în funcție de gravitate: a
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de cancer este sintetizată în tabel și indică câștigul important obținut prin relaxarea intervalelor de screening. Modelarea matematică oferă și calculul anilor de viață câștigați (QALY) sau ai anilor de dizabilități preveniți (DALY) prin fiecare intervenție profilactică. PRINCIPALELE ETAPE ALE CARCINOGENEZEI Principalele etape ale carcinogenezei inițiate de infecția HPV sunt: achiziția infecției HPV, infecția persistentă (mai ales cu genotipurile HPV hr și, în mod special cu HPV 16) și constituirea leziunilor displazice. În primele etape, vindecarea spontană a infecției (clearence-ul ADN
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
în tabel și indică câștigul important obținut prin relaxarea intervalelor de screening. Modelarea matematică oferă și calculul anilor de viață câștigați (QALY) sau ai anilor de dizabilități preveniți (DALY) prin fiecare intervenție profilactică. PRINCIPALELE ETAPE ALE CARCINOGENEZEI Principalele etape ale carcinogenezei inițiate de infecția HPV sunt: achiziția infecției HPV, infecția persistentă (mai ales cu genotipurile HPV hr și, în mod special cu HPV 16) și constituirea leziunilor displazice. În primele etape, vindecarea spontană a infecției (clearence-ul ADN HPV) sau regresia leziunilor
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
aspect controversat al infecțiilor multiple este posibilitatea ca în ciuda răspunsului specific de genotip, proteinele interne să păstreze capacitatea funcțională nespecifică de a interreacționa cu proteine ale gazdei care controlează ciclul celular. Infecțiile multiple facilitează instalarea infecției persistente și pot favoriza carcinogeneza. RĂSPUNSUL IMUN POST-VACCINARE Observația că infecția cu HPV este factorul critic în majoritatea cazurilor de cancer cervical a stimulat dezvoltarea vaccinului profilactic. Autorizarea primului vaccin de prevenire a cancerului de col apare la 30 de ani de când Harald zur Hausen
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Frazer J., 2007). Infecția persistentă este o etapă necesară dar nu suficientă pentru leziunile precanceroase (CIN 3) sau a cancerului invaziv. Eficacitatea vaccinurilor împotriva cancerului de col, vagin, vulvă nu poate fi demonstrată imediat pentru că sunt necesare intervale lungi (decade) carcinogenezei după infecția HPV. În schimb, modelele matematice care iau în considerație date certe privind istoria naturală a bolii ne pot facilita o imagine proiectată peste timp asupra beneficiului vaccinării. Modelele matematice pot soluționa probleme importante de strategie pentru inițierea vaccinării
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și citologic. Raritatea cancerului cervical invaziv, ca diagnostic inițial, în țările cu program de screening citologic bine pus la punct recomandă continuarea programului de triaj chiar la femeile vaccinate. Ținând seamă de acest fapt ca și de durata îndelungată a carcinogenezei HPV, studiile care evaluează eficacitatea vaccinării (profilaxia primară) au apelat la markeri surogat care se obțin tot citologic. Nu prevenirea cancerului invaziv va fi estimată după vaccinare ci prevenirea leziunilor precanceroase sau a infecției HPV persistente. Infecția persistentă este diagnosticată
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Într-adevăr, eficiența vaccinării se poate aprecia deocamdată numai pe baza unor criterii surogat: prevenția infecției persistente și a leziunilor datorate acesteia. Influența directă asupra incidenței cancerului nu va putea fi apreciată decât peste două-trei decade ținând seamă de durata carcinogenezei dedusă din studiul istoriei naturale a bolii. Se așteaptă însă ca influența vaccinului tetravalent asupra incidenței verucilor ano-genitale să fie observată mai devreme ceea ce ar susține prin argumente directe eficiența vaccinului. De asemenea, în câțiva ani vom avea o imagine
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de exemplu, nivelul de expresie a oncoproteinelor E6/E7. SUPRAVEGHEREA EFICIENȚEI VACCINĂRII Deși scopul vaccinării HPV este prevenirea cancerului de col și a leziunilor precanceroase, acest efect nu va putea fi remarcat decât după 10-20 ani, datorită evoluției îndelungate a carcinogenezei viral induse (Snijders P.J. și colab., 2006). Criteriul final secundar de supraveghere post-vaccinare este prevenirea infecției persistente cu genotipurile din vaccin. Este criteriul care poate fi verificat cel mai devreme, cu teste obiective, standardizate și reproductibile. Diagnosticul infecției persistente înseamnă
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
genotipurilor 6 și 11. Eficacitatea clinică a fost demonstrată în mai multe studii caz control (placebo), dublu orb, în care criteriile finale au fost condițiile menționate (vezi capitolul 8). Nu s-a demonstrat eficacitatea împotriva cancerului de col pentru că durata carcinogenezei HPV trece de două decade iar studiile clinice nu au deocamdată decât șapte ani de urmărire. Eficacitatea clinică a fost de 100% în raport cu prevenirea leziunilor precanceroase CIN 2/3, determinate de genotipurile 16 și 18 sau a leziunilor adenocarcinom in
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
gene, în acest caz efectul sinergic al celor două SNP. Enzimele de fază II Cuprind mai multe familii enzimatice, implicate în detoxifierea carcinogenilor:familia glutationtransferazelor;acetiltransferazele (NAT1 și NAT2);uridin 51-difosfoglucuronazil transferaza 1(UGT1 A7), care au rol potențial în carcinogeneza pancreatică [16-18]. Glutation S-transferazele (GST) Reprezintă o familie, care cuprinde mai multe gene, al căror produs enzimatic localizat în citozol este implicat în metabolizarea xenobioticelor, inclusiv a carcinogenilor derivați din tutun, care se detoxifică prin conjugarea cu glutation, devin hidrosolubile
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
cu o creștere a riscului de CP pentru genotipurile ALDH2 Lys+, ADH1B His/His sau ADH1C Arg/Arg, dar nu și pentru genotipurile ALDH2 Glu/Glu sau ADH1B Arg [33]. GENE IMPLICATE ÎN ACTIVITATEA ANTIOXIDANTĂ Stresul oxidativ este implicat în carcinogeneza pancreatică, iar expresia enzimelor antioxidante: superoxid dismutaza (SOD) și catalaza (CAT) este scăzută în țesutul tumoral pancreatic [34]. Homozigotismul (Val 16 Val) sau heterozigotismul (Ala16 Val) pentru polimorfismul SOD2 rs 4880 au un risc cu 43% mai mic pentru cancerul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
polimorfismului CAT (-262 C>T rs 1001179) CC vs CT sau TT privind riscul de CP [35]. GENELE DE REPARARE A ADN Eficiența genelor de reparare a ADN are un rol major în menținerea stabilității ADN și combaterea procesului de carcinogeneză [36, 37]. Polimorfismele genetice ale genelor de reparare a ADN-ului reprezintă markeri de susceptibilitate pentru diferite localizări ale cancerului, inclusiv CP [38]. În CP au fost studiate patru tipuri majore ale sistemului de reparare a ADN:prin excizia bazei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
TGF-β și a unui complex de ≥ 4 gene dintre cele nouă enumerate, iar a supraviețuirii globale prin coexpresia TGF-β și a unui set de ≥6 gene implicate în motilitate[95]. Prin caracterul neinvaziv al explorării seturilor celulare circulante implicate în carcinogeneză și prin semnificațiile lor multiple, de la diagnostic la tratament, acest domeniu reprezintă o direcție promițătoare de investigații. ACIZII NUCLEICI LIBERI ADN CIRCULANT LIBER ADN circulant liber provine din ADN-ul genomic al țesutului tumoral, conservând modificările genetice și epigenetice ale
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]