477 matches
-
genelor ce transcriu enzimele implicate în sinteza de ATP. Numărul mai mare de copii ale DNAmt ar putea fi o măsură de precauție biologică față de vulnerabilitatea pe care o are prin expunerea lui la stresul oxidativ inerent procesului complex al fosforilărilor oxidative. Din rațiuni necunoscute încă, DNA-ul mitocondrial nu este protejat de proteinele de tip histone sau chaperoni. Aceasta explică și capacitatea lor redusă de refacere („reparare”). Transcrierea genomului mitocondrial (sinteza enzimelor codificate în acest genom) are loc în ribozomii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
aflate în stare inactivă prin asamblarea cu o altă subunitate dimerică (denumită „regulatorie”). Aceasta este un polipeptid modular care posedă un situs de autofosforilare. Activarea PKA se face prin intermediul AMPC. Legarea AMPC de fiecare subunitate R desface contactul inhibitor, permițând fosforilarea substraturilor locale. Diferitele căi de semnalizare i.c. sunt compartimentate de către o proteină kinazică de ancorare „A”, care menține PKA într-o anumită regiune sau compartiment (AKAP - „A-Kinase Anchoring Protein”). În concluzie, citoscheletul trebuie privit ca principalul sistem de comunicare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
fosforilată în celulele β, conducând la o sinteză mică de ATP și în consecință la o diminuare a exocitozei insulinei (81, 181). În contrast, în țesuturile periferice, izoformele hexokinazice de mare afinitate (tipurile I-III) sunt bine exprimate, permițând o fosforilare relativ constantă a glucozei. Aceasta garantează producerea de ATP necesară menținerii funcției celulare, chiar atunci când glucoza extracelulară scade sub 55 mg/dl (~ 2,5 mmol/l). Această valoare a glicemiei se află la -50% față de limita superioară a glicemiei normale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Celula β pancreatică posedă o activitate de câteva ori mai mare a piruvat carboxilazei. Aceasta permite direcționarea eficientă a piruvatului (precursorul major al glicolizei, care aici nu poate conduce la lactat), către ciclul acizilor tricarboxilici (Krebs) și în final către fosforilarea oxidativă producătoare de ATP. Piruvatul intra-β-celular poate lua calea conversiei în Acetil-CoA (mediat de complexul piruvat dehidrogenază) ori a conversiei la oxalacetat (mediat de piruvat carboxilază) (Fig.2 Cap...Metabolismul energetic). Fiecare din cele două căi consumă circa 50% din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulină chiar atunci când valorile glicemice joase amenință viabilitatea celulelor cerebrale, care la glicemii persistente sub 20-30 mg/dl nu-și mai pot acoperi nevoile energetice. 3.3. Proteinkinazele β-celulare Aceste enzime cu rol major în reglarea metabolismului sunt implicate în fosforilările și defosforilările substraturilor (receptori, enzime sau alte molecule): a) Proteinkinazele serină/treonină - A, B și C. Proteinkinaza A a fost denumită astfel întrucât acționează prin intermediul AMPC; proteinkinaza C a fost notată astfel întrucât ea este stimulată de Ca+2; proteinkinaza
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
întrucât acționează prin intermediul AMPC; proteinkinaza C a fost notată astfel întrucât ea este stimulată de Ca+2; proteinkinaza B a fost denumită astfel după ce s-au descoperit celelalte două proteinkinaze. Ele se prescurtează: PKA, PKC și PKB; b) Protein-tirozin-kinazele - catalizează fosforilarea resturilor tirozinice în moleculele țintă. Ele sunt de două tipuri: cele care sunt parte a domeniului extracelular al unor receptori membranari și cele complet intracelulare (care fac parte din evenimentele biochimice post-receptor); c) Proteinele fosfatazice - catalizează desfacerea fosforului din enzima
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
β-celulară. Metoda microarray (prin care au fost identificate în organism până în prezent ~ 34 000 gene) a pus în evidență în celula β activarea unei gene denumite BCK-1 (Beta Cell Kinase 1), având clasicul domeniu kinazic serină/treonină, care poate efectua fosforilarea unor substraturi conținând serină/treonină. Aceasta pare a iniția procesul insulinosecretor mediat de glucoză (151). 3.4. Caracterul excitabil al celulei β Celulele β pancreatice fac parte dintr-un complex angrenaj biochimic implicat în reglarea metabolismului energetic, care are mai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulinei, proteinele de semnalizare, canalele ionice și transportorii. Studiul expresiei genelor prin metoda microarray a pus în evidență foarte precoce activarea unei gene denumite BCK-1 (Beta Cell Kinase 1), al cărei produs poartă clasicul domeniu kinazic serină/treonină, care permite fosforilarea unor substraturi conținând serină/treonină. Acest proces pare a iniția secvențele insulinosecretorii induse de creșterea glicemică în înlănțuirea unor evenimente biochimice destul de bine cunoscute, chiar dacă procesele interpuse între stimul (creșterea glicemică) și insulinosecreție (în fapt exocitoza granulelor secretorii) reprezintă numai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
datorită capacității mari a transportorilor. Proprietățile acestor transportori asigură un transfer al glucozei chiar și la concentrații mici de glucoză, egalizând rapid concentrația glucozei i.c. cu cea e.c. Întrucât capacitatea de transport a glucozei este mai mare decât capacitatea fosforilării glucozei, transportul glucozei în celula β nu limitează secreția de insulină în aceste celule. Gena GLUT2 (situată pe cromozomul 3) are circa 30 kDa și prezintă mai multe polimorfisme. Transcrierea genei GLUT2 este reglată de HNF1? (factor nuclear de transcripție
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Funcția transportorilor GLUT1 și 2 este strâns corelată cu funcția glucokinazei, uneori fiind dificil de apreciat care dintre cele două molecule reprezintă „biosenzorul glicemic”. 3.6.3. Glucokinaza Glucokinaza face parte din clasa de enzime denumite hexokinaze, întrucât ele influențează fosforilarea hexozelor. Există patru izoforme, notate I - IV. Glucokinaza este identică cu hexokinaza IV. Aceasta nu fosforilează decât glucoza, de unde și denumirea ei. Toate hexokinazele sunt enzime esențiale pentru metabolismul intracelular al glucozei. Ele mediază fosforilarea glucozei, transformând-o în glucoză-6-P
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
denumite hexokinaze, întrucât ele influențează fosforilarea hexozelor. Există patru izoforme, notate I - IV. Glucokinaza este identică cu hexokinaza IV. Aceasta nu fosforilează decât glucoza, de unde și denumirea ei. Toate hexokinazele sunt enzime esențiale pentru metabolismul intracelular al glucozei. Ele mediază fosforilarea glucozei, transformând-o în glucoză-6-P. Prin aceasta se declanșează procesul de metabolizare a glucozei (glicoliza anaerobă, urmată apoi de glicoliza aerobă). Hexokinazele I - III sunt proteine cu greutatea moleculară de ~ 100 kDa și au afinitate scăzută pentru glucoză. Dimpotrivă, glucokinaza
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
între aceste compartimente. Activitatea glucokinazei din compartimentul citoplasmatic poate reprezenta suportul „senzorului glicemic”, care împreună cu GLUT2 asigură captarea rapidă și eficientă a glucozei în celula β chiar la concentrații mici ale acesteia. Activitatea glucokinazei asociată compartimentului granular poate realiza cuplarea fosforilării glucozei cu secreția de insulină prin intermediul mașinăriei ionice (a ionului de Ca+2). În plus, plasarea glucokinazei în granulele secretorii poate reprezenta o formă inactivă a enzimei, fiind probabil un mecanism de protecție împotriva degradării sale. Spre deosebire de glucokinaza hepatică (izoforma
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
crescut (circa 7 mmol/l) (143). O tulburare în funcția glucokinazei β-celulare poate fi implicată și în patogenia unor forme de T2DM. S-a constatat, de exemplu, că la unii dintre acești pacienți, hiperglicemia nu mai este capabilă să inducă fosforilarea glucozei în glucoză-6-P, chiar atunci când glucoză-6-fosfataza funcționează normal (146). Această tulburare a glucokinazei hepatice s-ar putea asocia cu o modificare similară a glucokinazei β-celulare, conducând la un răspuns insulinic scăzut și/sau întârziat (68, 206). 3.6.4. Creșterea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
ATP se realizează în cele 3 etape majore ale oxidării glucozei: în ciclul glicolizei anaerobe (când se produc 4 molecule ATP din care însă se consumă 2); în ciclul lui Krebs se produc 2 molecule ATP; în fine, în cursul fosforilării oxidative care are loc în mitocondrii se produc 34 mol ATP. În ansamblu, metabolismul oxidativ mitocondrial al glucozei explică mai mult de 90% din producția energetică utilizată în susținerea diferitelor funcții β-celulare, centrate în mare măsură pe secreția de insulină
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
înainte, potențialul apoptotic al lipidelor excesive poate fi mediat de formarea ceramidei (202). Legătura AGL/UCP2 este susținută de creșterea expresiei UCP2 de către AGL în câteva țesuturi. Oleatul, dar și palmitatul cresc expresia UCP2 de două ori. Decuplarea mitocondrială a fosforilării și scăderea producției de ATP ar putea explica scăderea potențialului insulinosecretor, ca răspuns la creșterea glicemiei. Din cele menționate rezultă că atât hiperexpresia, cât și hipoexpresia UCP2 în celulele β pancreatice poate avea efecte negative: scăderea expresiei UCP2 induce hipersecreție
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
bilă vărsată În duoden, prin canalul coledoc, este de 600-1200 ml. b. Funcția metabolică. Se exercită prin transformarea substanțelor organice din alimentele ingerate, pe baza reacțiilor de metabolizare. Aici au loc reacțiile de metabolism glucidic, dependent de prezența insulinei, respectiv fosforilarea glucidelor simple și polimerizarea lor sub formă de glicogen (substanță care menține glicemia la un nivel constant). Au loc, de asemenea, reacții de metabolism proteic, cu sinteza proteinelor plasmatice, specifice organismului (albumine, globuline, protombine, fibronogen), concomitent cu dezaminarea unor aminoacizi
Tratat de medicină naturistă/volumul I: Bolile aparatului digestiv by Constantin Milică, Camelia Nicoleta Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91766_a_92300]
-
la acest nivel (metabolismul glucozei modulat de NO). Folosind o metodă fluorescentă de determinare directă a NO, autorii au constatat că leptina poate modula tonusul vascular printr-un mecanism local, implicând eliberarea de NO. Ei constată o considerabilă creștere a fosforilării sintetazei oxidului nitric pe Ser 1177 atunci când vasul a fost pretratat cu leptină. La nivel renal (țintă majoră a disfuncției endoteliale în diabetul zaharat) s-a constatat că celulele mezangiale (profund implicate în patogenia nefropatiei diabetice) exprimă greu sintetaza inducibilă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
se corelează cu activitatea metabolică a unei anumite celule: cu cât aceasta este mai intensă, cu atât numărul este mai mare. Explicația acestui fapt este aceea că la acest nivel sunt localizate proteinele mitocondriale răspunzătoare de transportul de electroni și fosforilarea oxidativă, funcții specifice mitocondriei după cum vom vedea într-o secțiune ulterioară. Astfel, se poate spune că activitatea metabolică (respirația mitocondrială) depinde de aria suprafeței membranei direct proporțional. De asemenea, permeabilitatea membranei interne mitocondriale este net inferioară celei externe; ea permite
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
Funcție. Metabolismul mitocondrial (5, 8, 28) Mitocondria este sediul metabolismului oxidativ la eucariote. Ea conține toate enzimele necesare desfășurării acestui proces: piruvat dehidrogenaza, enzimele ciclului Krebs, enzimele necesare oxidării acizilor grași și enzimele implicate în transportul de electroni și în fosforilarea oxidativă. Mitocondria reprezintă astfel „uzina energetică” a organismului. Deoarece, după cum am mai menționat, membrana internă mitocondrială este impermeabilă pentru majoritatea substanțelor hidrosolubile, desfășurarea metabolismului mitocondrial impune existența unor transportori specifici care să permită următoarele procese: - accesul NADH (provenit din glicoliză
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
ca sursă de electroni în lanțul respirator; - transferul unor metaboliți cu rol esențial în metabolismul glucozei și al acizilor grași (de exemplu oxaloacetatul, acetil-CoA și acil-CoA) între citoplasmă și matrixul mitocondrial; - transportul calciului; - pătrunderea ADP și Pi, ca substrate ale fosforilării oxidative, în mitocondrie și exportul ATP din matrixul mitocondrial în citoplasmă (locul de desfășurare a majorității reacțiilor care utilizează ATP ca sursă de energie); - eliberarea sub formă de căldură a unei părți din energia utilizată de mitocondrie pentru oxidarea diverselor
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
efluxul rămâne constant, iar dacă ea scade, efectul este invers. Calciul din matrixul mitocondrial are roluri extrem de importante în reglarea activității ciclului Krebs și în apoptoză. 2.4. Producția de ATP este una din funcțiile esențiale ale mitocondriei. Lanțul respirator, fosforilarea oxidativă și ciclul Krebs sunt căi majore de sinteză a ATP. Lanțul respirator și fosforilarea oxidativă se desfășoară în membrana internă a mitocondriei, toate enzimele implicate fiind integrate în structura acesteia. Ciclul Krebs se desfășoară în matrixul mitocondrial. Lanțul respirator
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
roluri extrem de importante în reglarea activității ciclului Krebs și în apoptoză. 2.4. Producția de ATP este una din funcțiile esențiale ale mitocondriei. Lanțul respirator, fosforilarea oxidativă și ciclul Krebs sunt căi majore de sinteză a ATP. Lanțul respirator și fosforilarea oxidativă se desfășoară în membrana internă a mitocondriei, toate enzimele implicate fiind integrate în structura acesteia. Ciclul Krebs se desfășoară în matrixul mitocondrial. Lanțul respirator mitocondrial reprezintă de fapt un ansamblu de componente cu rol enzimatic prin care se realizează
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
două componente care funcționează individual - citocromul c și coenzima Q) sunt dispuse secvențial în membrana internă mitocondrială, în ordinea descreșterii potențialului redox negativ și creșterii celui pozitiv. Tot în membrana internă mitocondrială, după complexul IV, este inclus complexul responsabil de fosforilarea oxidativă - ATP sintetaza sau ATP-aza. Complexul are o subunitate F0 transmembranară și o alta, F1, care este cuplată cu prima și se află în întregime în matrixul mitocondrial. La nivelul acestei subunități are loc condensarea ADP-ului cu Pi, de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
subunitate F0 transmembranară și o alta, F1, care este cuplată cu prima și se află în întregime în matrixul mitocondrial. La nivelul acestei subunități are loc condensarea ADP-ului cu Pi, de aceea fiind denumită și „factor de cuplare 1”. Fosforilarea oxidativă definește procesul de sinteză de ATP din ADP (reacție endergonică) pe baza energiei furnizate de oxidarea în lanțul respirator mitocondrial (reacție exergonică) a substratelor reducătoare provenite din ciclul Krebs. Deoarece energia eliberată în reacția exergonică se utilizează direct pentru
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
oxidativă definește procesul de sinteză de ATP din ADP (reacție endergonică) pe baza energiei furnizate de oxidarea în lanțul respirator mitocondrial (reacție exergonică) a substratelor reducătoare provenite din ciclul Krebs. Deoarece energia eliberată în reacția exergonică se utilizează direct pentru fosforilarea unui substrat (în acest caz, ADP), deci pentru sinteza ATP - fosforilarea oxidativă este o fosforilare la nivel de substrat. Mecanismul cuplării oxidare-fosforilare în lanțul respirator mitocondrial este cel mai bine explicat de teoria chemiosmotică a lui Mitchell. Conform acestei teorii
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]