930 matches
-
aflată pe calea fructolizei mediată de aldolază. În absența acestei enzime apare tulburarea cunoscută ca “intoleranța la fructoză”, datorată acumulării de fructozo-1-fosfat care duce la depleția de ATP și de fosfor anorganic în ficat. La rândul lor, acestea inhibă fosforilarea oxidativă mitocondrială generatoare de ATP. În absența ATP, toate funcțiile hepatice sunt alterate, inclusiv funcționarea pompelor ionice. Hepatocitele se tumefiază ducând la citoliză osmotică. Chiar și la individul normal capacitatea ficatului de a utiliza fructoza este limitată de nivelul desfacerii fructozo-1-fosfat
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
molecule gram de glucoză (180 g) eliberează 686000 calorii, deșeurile acestei arderi fiind moleculele reutilizabile H2O și CO2. Din metabolizarea unei molecule de glucoză iau naștere 38 de molecule ATP, cea mai mare parte (34 molecule) apărând în etapa fosforilării oxidative (fig. 9) 2.8. Glucidele ca rezervă energetică Deși forma obișnuită de depozitare energetică este reprezentată de trigliceridele din țesutul adipos, cantități mai mici de energie sunt înmagazinate și sub forma glicogenului care prezintă o serie de proprietăți fiziologice ce
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
în prezența oxigenului. Acidul lactic produs în acest proces metabolic, este transportat la ficat și utilizat pentru resinteza de glicogen. Glicoliza anaerobă prevede clivarea moleculei fructozo-1,6-difosfat în 2 trioze fosfat; izomerizarea celor două molecule le face metabolic echivalente. Reacția oxidativă a glucozei catalizată de triozo-fosfat dehidrogenază transformă echivalentul reducător din trioză în NAD+ cu formare de NADH. Energia eliberată în această etapă oxidativă este conservată prin captarea unui fosfat anorganic și introducerea lui în 1,3 difosfoglicerat. Acesta la rândul
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
clivarea moleculei fructozo-1,6-difosfat în 2 trioze fosfat; izomerizarea celor două molecule le face metabolic echivalente. Reacția oxidativă a glucozei catalizată de triozo-fosfat dehidrogenază transformă echivalentul reducător din trioză în NAD+ cu formare de NADH. Energia eliberată în această etapă oxidativă este conservată prin captarea unui fosfat anorganic și introducerea lui în 1,3 difosfoglicerat. Acesta la rândul lui transferă grupul fosfat pe ADP, formând ATP și 3-fosfoglicerat. După mutarea fosfatului restant la poziția 2, produsul este deshidratat de către enolază, producând
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
vor genera câte două molecule ATP. În ansamblu, glicoliza a 1mol glucoză va genera 4mol ATP. Întrucât însă 2mol ATP sunt necesari convertirii glucozei în fructozo-1,6-difosfat, bilanțul net al glicolizei va fi de 2mol ATP/1mol glucoză utilizată. Funcția oxidativă a glucozei depinde de transformarea NAD+ în NADH. Pentru ca această cale să continue, este nevoie de o permanentă regenerare a NAD+. În absența oxigenului, aceasta este îndeplinită de lactat-dehidrogenază, care acceptă hidrogenul din NADH transferându-l piruvatului format ca produs
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
este nevoie de o permanentă regenerare a NAD+. În absența oxigenului, aceasta este îndeplinită de lactat-dehidrogenază, care acceptă hidrogenul din NADH transferându-l piruvatului format ca produs final al reacțiilor căii triozo-fosfat. NAD+ format poate apoi fi reciclat pentru reacțiile oxidative ale triozo-fosfat-dehidrogenazei și lactatului, care este punctul terminus al glicolizei anaerobe. În acest fel, nu există o modificare netă a cuplului NAD+-NADH, întrucât reacțiile oxido-reducătoare ale triozofosfat-dehidrogenazei și lactat-dehidrogenazei sunt cuplate într-un sistem intern compensat. Glicoliza aerobă este
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
cuplului NAD+-NADH, întrucât reacțiile oxido-reducătoare ale triozofosfat-dehidrogenazei și lactat-dehidrogenazei sunt cuplate într-un sistem intern compensat. Glicoliza aerobă este reprezentată de continuarea căii glicolitice în prezența oxigenului (aerobioză), care duce la generarea în ciclul acizilor tricarboxilici și în fosforilarea oxidativă, a 34 mol ATP. Oxidarea completă a piruvatului produs în cursul glicolizei se face pe calea metabolică comună, către care converg și ceilalți compuși energetici (lipidici și proteici) și cunoscut sub numele de ciclul acizilor tricarboxilici sau ciclul Krebs. Înainte de
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
finală toate cele trei metabolisme, reprezentând o placă turnantă din care pot merge diferiții compuși produși pe diferite căi metabolice (fig.12). Funcția ciclului acizilor tricarboxilici este aceea de a elibera treptat electronii care vor fi apoi utilizați în fosforilările oxidative postciclu. Totuși, spre deosebire de glicoliza anaerobă, procesul este ireversibil, adică se desfășoară într-o singură direcție. Nu există nici o cale de resinteză a acetatului din compușii finali (CO2 și H2O). O altă deosebire față de glicoliza anaerobă este aceea că reacțiile căii
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
carbon (acetatul) cu un compus cu 4 atomi de carbon (oxalacetatul) pentru a produce un compus cu 6 atomi de carbon (izocitratul) ce este oxidat și decarboxilat, rezultând un intermediar cu 5 atomi de carbon (α-cetoglutaratul). După o nouă decarboxilare oxidativă rezultă o unitate cu 4 atomi de carbon (succinatul), care după oxidare și rearanjare este transformat în produsul cu 4 atomi de carbon original, oxalacetatul, de unde ciclul va urma o nouă tură. În ciclul acizilor tricarboxilici, ATP poate fi generat
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
care rezultă în ciclu, transferă grupul său tio, înalt energetic, la un alt intermediar înalt energetic, guanozintrifosfatul (GTP), care poate fi interconvertit la ATP în interiorul mitocondriei. Este singura etapă în ciclu unde este generată direct o moleculă ATP. Celelalte etape oxidative ale ciclului, care furnizează electroni lanțului respirator, acționează prin intermediul FAD, care preia calea oxidativă. 2.9.2. Calea hexozomonofosfat (HMP). Aceasta se mai numește calea fosfogluconat și reprezintă o ramificație metabolică a bazei căii glicolitice, care are ca semnificație funcțională
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
înalt energetic, guanozintrifosfatul (GTP), care poate fi interconvertit la ATP în interiorul mitocondriei. Este singura etapă în ciclu unde este generată direct o moleculă ATP. Celelalte etape oxidative ale ciclului, care furnizează electroni lanțului respirator, acționează prin intermediul FAD, care preia calea oxidativă. 2.9.2. Calea hexozomonofosfat (HMP). Aceasta se mai numește calea fosfogluconat și reprezintă o ramificație metabolică a bazei căii glicolitice, care are ca semnificație funcțională: producerea de NADP indispensabil funcționării atât căii glicolitice principale, cât și unor sinteze care
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
are ca semnificație funcțională: producerea de NADP indispensabil funcționării atât căii glicolitice principale, cât și unor sinteze care au loc în organism (acizi grași, steroli) (18, 38). Calea HMP pornește prin oxidarea glucozo-6-fosfatului, în acidul fosfogluconat corespunzător, urmată de decarboxilarea oxidativă pentru a produce compuși pentozici (ciclul se mai cheamă și pentozofosfat). Un atom de carbon este eliminat din molecula glucozei sub formă de CO2. Prin acțiunea enzimelor dehidrogenazice este generată coenzima redusă nicotin-adenin-dinucleotidfosfat (NADPH). Aceasta este un cofactor esențial pentru
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
unei proteine din structura sa numita paraoxonaza 1 (PON1). Această proteină, sintetizată hepatic, se leaga de apo I și de lipidele din învelișul HDL și are activitate hidrolitică asupra peroxizilor lipidici. În acest mod HDL protejează particulele LDL de modificările oxidative si astfel întârzie apariția și extinderea procesului aterosclerotic. Catabolismul HDL are loc la nivel hepatic (18, 32) și presupune reformarea HDL3 din HDL2: HL hidrolizează trigliceridele și fosfolipidele constitutive în timp ce colesterolul (liber și esterificat) este cedat parțial hepatocitului iar apo
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
în patogenia complicațiilor cronice ale DZ sunt: (1) activarea căii poliol, ceea ce determină în primul rând acumularea în celule de sorbitol și fructoză; (2) glicozilarea proteinelor cu formarea și acumularea produșilor finali de glicozilare avansată (AGEs); (3) amplificarea agresiunii tisulare oxidative prin producție excesivă de radicali liberi și/sau scăderea capacității antioxidante. În ultimii ani se discută intens referitor la semnificația alterării metabolismului sistemului proteinkinazelor și citokinelor/factorilor de creștere. 1.1. Activarea căii poliol În mod obișnuit, aproape toată glucoza
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
DZ este mult crescută (14). Funcțiile taurinei sunt încă mult discutate (14). Are rol antioxidant asemănător cu vitamina E, dar încă nu este certă o eventuală funcție de „scavanger” de radicali liberi; totuși, concentrațiile tisulare sunt crescute în condiții de stres oxidativ. Taurina inhibă fosforilarea proteinelor și limitează efectele nocive ale hiperactivării PKC induse de glucoză, mai ales în țesuturi cu activitate aldozo reductazică redusă cum este retina. Studii recente implică taurina în funcția endotelială: s-a dovedit pe experimente efectuate la
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
patogenia neuropatiei, retinopatiei și cataractei diabetice. Deoarece NADPH este cofactor nu numai pentru aldozo reductază ci și pentru glutation reductază și NO sintetază, deficiența de NADPH ar fi responsabilă de scăderea glutationului redus (GSH) și total, precum și de amplificarea stresului oxidativ observate în retină și nervii periferici la pacienții diabetici. Există însă o serie de date experimentale care contrazic mecanismele de mai sus (14): (a) nu s-a constat o creștere a glutationului oxidat (GSSG) corespunzătoare scăderii GSH nici în retină
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de aldozo reductază în diabet rămâne un subiect de controversă. Implicarea hiperactivității SDH în alterarea homeostaziei NAD constituie așa-zisa ipoteză a pseudohipoxiei diabetice, prin care se încearcă explicarea complicațiilor cronice ale acestui sindrom (14, 22). Conform acestei ipoteze, stresul oxidativ indus de diabet ar trebui să fie ameliorat prin inhibarea activității SDH, deoarece aceasta ar determina corecția tulburării homeostaziei NAD independent de hiperactivarea căii poliol și stresul osmotic secundar. Unul din mecanismele posibile (cel puțin teoretic) prin care alterarea homeostaziei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
ar trebui să fie ameliorat prin inhibarea activității SDH, deoarece aceasta ar determina corecția tulburării homeostaziei NAD independent de hiperactivarea căii poliol și stresul osmotic secundar. Unul din mecanismele posibile (cel puțin teoretic) prin care alterarea homeostaziei NAD favorizează stresul oxidativ este acumularea triozofosfaților, autooxidarea acestora în condiții de hiperglicemie cronică și formarea de metilglioxal (un produs final de glicozilare avansată) care generează radicali liberi. O serie de studii efectuate pe animale cărora li s-au administrat inhibitori SDH (SDI), urmărindu
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
în condiții de hiperglicemie cronică și formarea de metilglioxal (un produs final de glicozilare avansată) care generează radicali liberi. O serie de studii efectuate pe animale cărora li s-au administrat inhibitori SDH (SDI), urmărindu-se diverși parametri de leziune oxidativă la nivelul retinei, cristalinului și a nervilor periferici, infirmă ipoteza sus menționată. Mai mult, se constată o exacerbare a stresului oxidativ în aceste țesuturi sub tratament cu SDI, chiar în condițiile unei ameliorări nete a homeostaziei NAD. Acest lucru ar
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de studii efectuate pe animale cărora li s-au administrat inhibitori SDH (SDI), urmărindu-se diverși parametri de leziune oxidativă la nivelul retinei, cristalinului și a nervilor periferici, infirmă ipoteza sus menționată. Mai mult, se constată o exacerbare a stresului oxidativ în aceste țesuturi sub tratament cu SDI, chiar în condițiile unei ameliorări nete a homeostaziei NAD. Acest lucru ar pleda pentru o predominanță a efectelor adverse (stres osmotic) față de cele benefice (ameliorarea statusului redox) induse de tratamentul cu SDI. Fructoza
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
bine studiat a fost cel localizat endotelial. Acțiunea sa se exercită prin generare de specii reactive de oxigen, activarea unui factor nuclear de transcripție specific (NFkβ) și activarea sistemului de semnalizare intracelulară p21ras/MAPK. Efectele stimulării constau în amplificarea stresului oxidativ, acțiune proinflamatoare (eliberare de IL 1alfa, IL 6 și TNF alfa), procoagulantă (eliberare de trombomodulină) și vasoconstrictoare (eliberare de endotelină) precum și eliberare de molecule de adeziune (VCAM 1). Recent a fost implicat la subiecți diabetici în patogenia nefropatiei și în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
mai studiat medicament este aminoguanidina (studii pe animale și in vitro). Mecanismul de acțiune este multiplu, incluzănd: fixează intermediarii dicarbonilici împiedicând conversia lor în AGE, previne formarea legăturilor încrucișate, inhibă formarea radicalilor liberi, peroxidarea lipidică și apoptoza indusă de stresul oxidativ. Efectele terapeutice constau în: reducerea incidenței complicațiilor cronice ale DZ prin reducerea formării microanevrismelor, a albuminuriei și prevenirea tulburărilor de conducere nervoasă; efect antioxidant, fixând radicalii hidroxil și clivând legăturile încrucișate ale AGE; ameliorează profilul lipidic seric (scade colesterolemia, trigliceridemia
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
însă depleția de vitamină B6. Se recomandă administrarea dozelor mici (150-300 mg/zi, în două prize). Alte modalități de abordare terapeutică ar fi: inhibarea receptorilor AGEs cu anticorpi neutralizanți și supresia semnalelor postreceptor prin administrare de antioxidanți. 1.3. Stresul oxidativ Noțiunea de stres oxidativ definește dezechilibrul între producția de antioxidanți și radicali liberi rezultat fie prin scăderea antioxidanților (de exemplu mutații interesând enzime implicate în apărarea antioxidantă, cum sunt superoxid dismutaza sau glutation peroxidaza, sau scăderea aportului de antioxidanți din
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
B6. Se recomandă administrarea dozelor mici (150-300 mg/zi, în două prize). Alte modalități de abordare terapeutică ar fi: inhibarea receptorilor AGEs cu anticorpi neutralizanți și supresia semnalelor postreceptor prin administrare de antioxidanți. 1.3. Stresul oxidativ Noțiunea de stres oxidativ definește dezechilibrul între producția de antioxidanți și radicali liberi rezultat fie prin scăderea antioxidanților (de exemplu mutații interesând enzime implicate în apărarea antioxidantă, cum sunt superoxid dismutaza sau glutation peroxidaza, sau scăderea aportului de antioxidanți din dietă) fie prin creșterea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
unor procese fiziologice care conduc la formarea de radicali liberi, cum ar fi activarea fagocitelor în cadrul unor boli inflamatorii cronice) fie prin ambele mecanisme, având drept consecință potențială apariția de leziuni specifice celulare, tisulare sau de organ denumite generic leziuni oxidative (11). Distrucția tisulară generalizată este, probabil, determinată de peroxidarea lipidelor, adică de alterarea oxidativă a acizilor grași, mediată de radicalii liberi (11, 14). Radical liber este orice moleculă sau atom care conține (cel puțin) un electron impar iar antioxidant este
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]