497 matches
-
alte studii au demonstrat că interacțiunea AGE-RAGE produce la rândul său creșterea ROS (deci este o consecință a acestui proces). Pe de altă parte, ROS par să constituie o altă verigă importantă de legătură între mecanismele hemodinamice și metabolice în patogeneza BDR, deoarece s-a pus în evidență faptul că ROS mediază producerea de hormoni vasoactivi, cum este endotelina [34]. Principalul efect al acestor fenomene este accelerarea procesului de glicoxidare a lipidelor și proteinelor (inclusiv al substanțelor de tip lipoproteic), cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
proces a cărui importanță este tot mai mult relevată în ultimii ani, pe lângă rolul pro-aterogenic și proglomerulosclerotic direct al LDLox, este și răspunsul imun direcționat împotriva neoepitopilor rezultați din aceste modificări structurale ale lipoproteinelor. Deși rolul autoanticorpilor anti LDLox în patogeneza aterosclerozei este controversat [56], nivelul circulant al conplexelor imune LDLox-Atc anti LDLox (LDL-IC) pare să fie semnificativ corelat cu incidența complicațiilor cardio-vasculare și a BDR, la pacienții diabetici [163]. Mecanismul prin care LDL-IC intervin în patogeneza bolii cardio-vasculare constă în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
autoanticorpilor anti LDLox în patogeneza aterosclerozei este controversat [56], nivelul circulant al conplexelor imune LDLox-Atc anti LDLox (LDL-IC) pare să fie semnificativ corelat cu incidența complicațiilor cardio-vasculare și a BDR, la pacienții diabetici [163]. Mecanismul prin care LDL-IC intervin în patogeneza bolii cardio-vasculare constă în interacțiunea acestora cu receptorii cu afinitate mare (pentru imunoglobuline) ai monocitelor/macrofagelor, urmată de activarea acestora, secreție de citokine proinflamatorii, eliberarea de metaloproteinaze și ROS, precum și creșterea nivelului expresiei receptorilor pentru LDL și „scavenger” pe membrane
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
in vitro particulele LDL [255], ceea ce ar putea explica prezența în mezangiu a LDL-IC prin formarea lor in situ. Explicarea prezenței complexelor imune în mezangiu, precum și capacitatea recunoscută aacestora de a declanșa și amplifica răspunsul inflamator validează rolul acestora în patogeneza BDR, conferind în același timp un suport terapiei hipocolesterolemiante în BDR 3.4.4. Rolul factorilor nucleari de transcripție în patogeneza bolii renale diabetice Factorul nuclear kappa B (NF-kB) Acesta este un factor de transcripție proteic, compus din două subunități
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
complexelor imune în mezangiu, precum și capacitatea recunoscută aacestora de a declanșa și amplifica răspunsul inflamator validează rolul acestora în patogeneza BDR, conferind în același timp un suport terapiei hipocolesterolemiante în BDR 3.4.4. Rolul factorilor nucleari de transcripție în patogeneza bolii renale diabetice Factorul nuclear kappa B (NF-kB) Acesta este un factor de transcripție proteic, compus din două subunități: p50 și p65. Prezența sa este ubiquitară la nivelul celulelor și este stocat în citoplasmă sub formă inactivă (legat de un
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
a NF-kB poate fi indus atât prin factori metabolici cât și prin substanțe vasoactive, iar această activare se constituie într-o placă turnantă (cale finală comună) pentru tulburările caracteristice BDR, acest proces demonstrează importanța interacțiunii factorilor metabolici și hemodinamici în patogeneza BDR. Protein kinaza mitogen-activată (mitogen-activated protein kinase, MAPK) MAPK este un al doilea sistem major de semnalizare, care are rolul de a transduce stimulii extracelulari în răspunsuri intracelulare și are roluri centrale în creșterea, diferențierea și apoptoza celulară. Activarea sistemului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
abundență practic în toate organele și țesuturile. Majoritatea efectelor hemodinamice și metabolice (proinflamatorii și prosclerotice) ale AGT II sunt mediate prin intermediul ATR1, în ultimii ani acumulându-se dovezi că AGT II, prin efectele sale mediate de ATR1 participă direct în patogeneza bolii aterosclerotice și a glomerulosclerozei. ATR2 sunt ubicuitar reprezentați în organele și țesuturile fetale, ceea ce suugerează un rol posibil al acestora în dezvoltarea și morfogeneza fetală; după naștere, expresia ATR2 scade rapid, la adult prezența lor fiind limitată la anumite
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
ATR1; aceste date au condus la dezvoltarea unei noi clase de medicamente, blocantele selective ale ATR1 (sartani), care și-au demonstrat efectele renoprotective atât experimental cât și în BDR clinică. 3.4.6. Rolul hiperinsulinemiei și al insulinorezistenței periferice în patogeneza BDR Insulinorezistența periferică are la bază mecanisme celulare complexe care acționează atât înainte cât și după legarea insulinei de receptorii celulari, însă defectele post-receptor par a avea o semnificație patogenetică mai mare la pacienții hiperglicemici, iar dintre acestea cel mai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
pacienții hiperglicemici, iar dintre acestea cel mai important este scăderea ratei de sinteză a glicogenului muscular printr-o alterare a activității glicogen-sintetazei musculare (probabil determinată genetic). Relația dintre insulinorezistență/hiperinsulinemie și hipertensiunea „esențială” în cadrul sindromului dismetabolic este foarte importantă pentru patogeneza BDR la pacienții cu T2DM (dar și la cei cu T1DM, la care hiperinsulinemia este „iatrogenă”). Mecanismele concurente prin care hiperinsulinemia poate contribui la geneza HTA sunt redate în Tab. III-6; la baza acestora stau procese moleculare complexe, prin care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
beta și a colagenului IV [260]; s-a constatat în acest sens că drogurile din clasa glitazonelor, care reduc insulino- și leptinorezistența, scad de asemenea și REA, la pacienții cu T2DM microalbuminurici. 3.4.7. Rolurile oxidului nitric (NO) în patogeneza bolii cardiovasculare și renale la pacienții diabetici Așa cum s-a arătat și anterior, disfuncția endotelială constituie probabil primum movens în patogeneza bolii cardio-vasculare, iar unul dintre cele mai importante mecanisme de declanșare, întreținere și progresie a alterării funcției endoteliale este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
leptinorezistența, scad de asemenea și REA, la pacienții cu T2DM microalbuminurici. 3.4.7. Rolurile oxidului nitric (NO) în patogeneza bolii cardiovasculare și renale la pacienții diabetici Așa cum s-a arătat și anterior, disfuncția endotelială constituie probabil primum movens în patogeneza bolii cardio-vasculare, iar unul dintre cele mai importante mecanisme de declanșare, întreținere și progresie a alterării funcției endoteliale este insulinorezistența, ceea ce leagă indisolubil boala cardiovasculară de sindromul dismetabolic și diabetul zaharat. În același timp, disfuncția endotelială este și principalul factor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
NO la pacienții diabetici, pare să îl joace procesul de glicozilare a proteinelor plasmatice, atât prin creșterea producției de radicali oxizi cât și prin legarea cu afinitate crescută a NO de către HbA1c. 3.4.8. Rolul factorilor de creștere în patogeneza BDR Factorii de creștere sunt în general substanțe peptidice, sintetizate de diferite celule (mezangiale, endotelii, plachete etc), care după exocitoza în mediul extracelular au efecte specifice asupra creșterii și diferențierii altor celule (citokine). Nivelurile crescute ale factorilor de creștere sunt
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cisteină legate între ele prin punți disulfidice. Toate tipurile celulare, (endoteliale, epiteliale, neuronale, hematopoietice sau de origine mezenchimală) au potențialul de a produce TGF-? și pot exprima receptorii celulari pentru acesta. Date recente au arătat că TGF-? este implicat în patogeneza a numeroase stări patologice: astfel, creșterea sintezei sale este asociată cu majoritatea bolilor fibrozante, pulmonare, hepatice și renale, dar mai ales cu procesul de aterogeneză; pe de altă parte, mutațiile genelor TGF-?, ale receptorilor sau căilor de semnalizare intracelulară sunt
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
ce conferă un plus de renoprotecție. În concluzie, TGF-? reprezintă prin efectele sale directe și indirecte principalul efector în producerea leziunilor renale caracteristice BDR, și de asemenea punctul central de cooperare a factorilor patogenetici hemodinamici și metabolici care concurează în patogeneza acesteia. Ca urmare, inhibarea sintezei sau blocarea efectelor sale celulare reprezintă în mod logic o țintă terapeutică majoră pentru viitor. b. Sistemul hormon de creștere - factori de creștere insulin-like Acest sistem (sau „axă”) hormonal este constituit, pe lângă hormonul de creștere
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cât și de către fibroblastele interstițiale. Creșterea expresiei VEGF și a receptorului specific poate fi indusă experimental printr-o multitudine de factori prezenți în cadrul BDR încă din stadiile incipiente, cum sunt: AGE, PKC, AGT II, stressul mecanic,etc. Rolurile VEGF în patogeneza BDR nu sunt complet elucidate; cu toate acestea, este bine stabilit faptul că la nivelul retinei VEGF stimulează proliferarea și diferențierea celulelor interstițiale, precum și procesul de neoformare microvasculară; este foarte probabil ca aceleași efecte să fie produse și la nivelul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
constituie în același timp principala structură-țintă, rolul său fiind de creștere a GFR și a excreției de sodiu și potasiu. Progresia BDR se însoțește de o reducere semnificativă a sintezei EGF. 3.5. Rolul alterărilor la nivelul membranei filtrante în patogeneza BDR Membrana filtrantă glomerulară, denumită și barieră de filtrare (filtration barrier) sau unitate filtrantă, este constituită din trei structuri distincte, care sunt interdependente și formează de fapt un singur „organ”: endoteliul capilar, membrana bazală glomerulară (MBG) și epiteliul capsulei Bowman
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
este extrem de importantă pentru funcția sa de barieră electrostatică în calea macromoleculelor proteice, încărcătura sa electronegativă fiind dată de conținutul de proteoglican heparan-sulfat. În ultimii ani se acordă o atenție tot mai mare rolului pe care îl joacă podocitele în patogeneza proteinuriei glomerulare, în urma constatării că majoritatea glomerulopatiilor progresive se asociază cu modificări morfologice specifice ale proceselor podocitare („ștergerea” acestora). Studiile ultramicroscopice, genetice și experimentale au clarificat parțial mecanismele moleculare precum și importanța integrității structurale a FS și a SD pentru progresia
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cunoaște însă natura componentelor sale sau modul lor de ancorare la nivelul membranei. Primul progres semnificativ în acest sens a fost făcut 25 de ani mai târziu, odată cu descoperirea nefrinei [190], clonarea genei acesteia NPHS1 și elucidarea rolului acesteia în patogeneza proteinuriei masive din sindromul nefrotic congenital de tip finlandez [104]. Ulterior au fost descrise alte proteine de structură ale SD (podocina, CD2AP, ZO-1, FAT) ale căror roluri vor fi detaliate în continuare. Prezența la nivelul SD a moleculelor de adeziune
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
rol fiziologic al nefrinei este de a stabiliza structural diafragma fantei care este o zonă de contact intercelular între podocite; s-a demonstrat că alterațiile diafragmei produc fuzionarea și ștergerea proceselor podocitare, asociat cu proteinurie severă . Deși rolurile sale în patogeneza BDR nu sunt exact determinate, a fost demonstrată asocierea deficitului de expresie glomerulară a nefrinei la pacienții diabetici cu proteinurie [116]. Deoarece nefrina este o proteină specifică podocitelor, se poate presupune că scăderea expresiei sale glomerulare reflectă pierderea de podocite
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
nefrinei, care conține în domeniul său extracelular mai multe module de tip imunoglobulinic, iar în domeniul intracelular conține reziduuri de tirozină, care sunt potențial implicate în semnalizarea intracelulară. 3) Reacția lezională podocitară (response to injury) Alterarea podocitelor este implicată în patogeneza majoritatății bolilor glomerulare progresive, umane sau experimentale, inclusiv BDR. Stadiile lezionale precoce sunt caracterizate prin reorganizarea structurală a FS, fuzionarea acestora și deplasarea apicală a SD; ulterior se constată dispariția progresivă („ștergerea”) proceselor podocitare, acompaniată clinic de apariția proteinuriei. În
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cu membrana de hemodializă, respectiv datorită apariției episoadelor de peritonită (în dializa peritoneală). Efectorul final al MIG este constituit de activarea sistemului. TGF-?; acest fenomen este deosebit de complex și include participarea altor mediatori. 3.6.1. Rolul citokinelor proinflamatorii în patogeneza bolilor renale progresive (ipoteza MIA) La baza elaborării acestei concepții stă detectarea unui aparent paradox în evoluția IRC; astfel, deși markerii cunoscuți ai inflamației (ex: proteina C-reactivă) sunt predictori independenți de mortalitate la pacienții cu IRC (cu o mențiune
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
creșterii coagulabilității; -hipersensibilitatea celulelor musculare netede la stimulii vasoconstrictori; -creșterea eliberării metaloproteinazelor (în special de către PMN), care lizează capsula fibroasă a plăcii ateromatoase, cu fisurarea acesteia și expunerea „miezului” lipidic, cu proprietăți trombogenice. Mecanismele prin care sindromul inflamator contribuie la patogeneza insuficienței cardiace sunt de asemenea complexe, implicând citokinele proinflamatorii dintre care cel mai important rol par să îl joace TNF-?, IL-1? și IL-6. Aceste citokine pot stimula creșterea miocitelor cardiace și stimula expresia genică la nivelul acestora și al altor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
conform căruia malnutriția, inflamația și ateroscleroza sunt „fațete” ale aceleiași boli pare să fie un pas important înainte în abordarea bolilor cronice degenerative, în special a bolii cardio-vasculare și a bolilor renale progresive. 3.6.4. Rolul disfuncției endoteliale în patogeneza inflamației glomerulare din BDR (microalbuminuria „malignă”) În ultimii 20 de ani au fost publicate mai multe studii importante, care au pus tot mai mult în evidență faptul că endoteliul vascular, departe de a fi doar o barieră inertă între curentul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
musculaturii netede. Ponderea vasodilatației NO-dependente în diferite circumstanțe poate fi determinată prin utilizarea unui inhibitor specific al NO-sintetazei (L-NMMA), respectiv al unui donor specific de NO, care este nitroprusiatul de Na. În esență, mecanismul prin care endoteliul participă în patogeneza bolii cardio-vasculare este declanșarea unui proces inflamator (de diverse cauze infecțioase și non-infecțioase ) sub efectul-„trigger”al unor citokine proinflamatorii. Expunerea experimentală a celulelor endoteliale la acțiunea citokinelor proinflamatorii induce expresia pe suprafața membranei a moleculelor de adeziune, în special
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
prezența retinopatiei diabetice [77]. Un studiu recent a arătat că administrarea unui vaccin pentru Salmonella typhi la om a declanșat, pe lângă o reacție inflamatorie moderată și o importantă disfuncție a endoteliului arterial. O altă cauză infecțioasă de inflamație, incriminată în patogeneza leziunii endoteliale este infecția cronică latentă cu Chlamydia pneumoniae, a cărei prezență a fost pusă recent în evidență, atât în populația generală cât și la pacienții diabetici cu IRC [89] la nivelul plăcilor de aterom. Alți agenți infecțioși care ar
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]