708 matches
-
eliberarea presinaptică a acetilcolinei în neuronii simpatici, diminuând astfel tonusul simpatic (14). AR și NOS folosesc același cofactor enzimatic - NADPH - și această competiție metabolică ar putea fi un potențial mecanism de legătură între ipoteza vasculară și cea metabolică implicate în patogenia neuropatiei diabetice (3, 14). De asemenea, utilizarea NADPH de către AR determină și creșterea concentrației radicalului superoxid, care este un chelator recunoscut al NO (14). Astfel, scăderea producției de NO în diabet, secundară activării căii poliol contribuie la scăderea vitezei de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
contribuie la scăderea vitezei de conducere nervoase prin diminuarea fluxului sanguin la nivelul vasa nervosum consecutiv creșterii tonusului simpatic vascular și alterării sintezei locale endoteliale și la nivel de mușchi neted vascular. Alterarea metabolismului eicosanoizilor este și ea implicată în patogenia complicațiilor cronice ale DZ, inclusiv în neuropatia diabetică (14, 22). Influențarea acesteia de către calea poliol activată în condiții de hipeglicemie cronică pare posibilă dar este încă puțin înțeleasă. De exemplu, administrarea ARI corectează deficitul de irigație al nervului periferic prin
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
în amplificarea stresului oxidativ, acțiune proinflamatoare (eliberare de IL 1alfa, IL 6 și TNF alfa), procoagulantă (eliberare de trombomodulină) și vasoconstrictoare (eliberare de endotelină) precum și eliberare de molecule de adeziune (VCAM 1). Recent a fost implicat la subiecți diabetici în patogenia nefropatiei și în supresia aterosclerozei accelerate prin mecanism independent de glucoză și lipide (14). Se discută rolul tratamentului cu inhibitori AGEs în special în diabetul zaharat tip 1 (25). Cel mai studiat medicament este aminoguanidina (studii pe animale și in
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
musculare netede vasculare și creșterea și proliferarea matriceală și chiar ai protein kinazelor activate de mitogeni (MAPK) în celula musculară netedă vasculară și fibroblaști. Lipooxigenazele pot induce stres oxidativ prin generarea radicalului superoxid secundară oxidării nucleotidelor piridinice (14). Relevante pentru patogenia complicațiilor cronice ale diabetului zaharat sunt datele care atestă creșteri ale activității și expresiei lipooxigenazei 12 în celula musculară netedă vasculară induse de hiperglicemie (14) precum și că efectele hipertrofice ale 12 HETE sunt exacerbate în condiții de hiperglicemie (14). În
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
sunt exacerbate în condiții de hiperglicemie (14). În Tab.2 sunt prezentate câteva potențiale acțiuni ale produșilor derivați din calea lipooxigenazelor care sunt semnificative pentru complicațiile cronice vasculare ale diabetului. Cercetări recente (1, 14) aduc în discuție rolul izoprostanilor în patogenia complicațiilor cronice ale diabetului. Izoprostanii sunt derivați prostanoici care se formează predominant pe calea ciclooxigenazei și sunt eliberați din fosfolipidele membranare sub acțiunea fosfolipazei. Unul dintre acești produși, 8-epi-prostaglandina F2α, are proprietăți vasoconstrictoare și de promovare a creșterii la nivelul
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
paracrină”, având ca efecte principale promovarea proliferării și creșterii celulare; (d) interacționează cu receptori de mare afinitate, reglând transcrierea unor gene prin semnale secundare. În ultimii ani se încearcă elucidarea implicării citokinelor, și în special a factorilor de creștere, în patogenia complicațiilor cronice microvasculare ale diabetului zaharat (retinopatie și nefropatie). Cel mai bine studiate la ora actuală sunt următoarele familii de factori de creștere: sistemul GH/IGF, sistemul TGFβ, sistemul VEGF, sistemul EGF, sistemul FGF, PDGF și sistemul HGF (4, 6
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
se asociază cu creșterea severității exudatelor dure și că acestea reprezintă un factor de risc semnificativ de scădere a acuității vizuale (14), iar nivelele serice crescute ale trigliceridelor (14) și VLDL (14) se asociază cu risc crescut de RD proliferativă. Patogenia retinopatiei diabetice incipiente Este bine cunoscut că cea mai constantă modificare întâlnită în retinopatia diabetică este microangiopatia. Pe de altă parte, studii recente sugerează implicarea celulelor neuro-gliale retiniene în fazele precoce ale retinopatiei diabetice. Încă nu este bine cunoscut măsura
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
mai puțin de o lună de la inducerea diabetului (14). Deoarece intensificarea apoptozei interesează și celulele vasculare retiniene, o posibilă explicație ar fi alterarea semnalelor de supraviețuire celulară și în acest sens, un studiu recent (15) a investigat implicarea IGF1 în patogenia retinopatiei diabetice experimentale, deoarece acesta este cel mai potent factor de creștere pentru un număr mare de celule și este exprimat și la nivel retinian. S-a constatat scăderea sintezei IGF1, însă după 5 luni de la inducerea diabetului, iar cauza
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
în stadiul macroalbuminuric. Rata de creștere a valorilor TA este de aproximativ 7% pe an. Numeroase date clinice și experimentale atestă faptul că hiperglicemia cronică este necesară dar nu și suficientă pentru a induce leziuni renale la pacienții diabetici; în patogenia nefropatiei diabetice intervin și alți factori: disfuncția endotelială, anomaliile biochimice ale matricei extracelulare glomerulare, o serie de factori hemodinamici, insulinorezistența și se pare că se poate vorbi și de o predispoziție familială și genetică. Hiperglicemia cronică determină leziuni renale prin
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
18). Studii recente au investigat eventuala relație între TGFβ1, colagen și AGEs în vasele diabetice și au arătat că creșterea expresiei genice a TGFβ1 poate fi prevenită prin administrarea aminoguanidinei (18). (2) Activarea căii poliol. Implicarea excesului de sorbitol în patogenia nefropatiei diabetice este controversată, atât în ceea ce privește efectele pe termen scurt cât și cele pe termen lung asupra GFR, albuminuriei și structurii renale (18). Administrarea inhibitorilor de aldozoreductază la șobolanii cu diabet zaharat streptozocinic sau aportul suplimentar de mioinozitol a determinat
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
conversie (IEC) a angiotensinei inhibă formarea angiotensinei II și degradarea bradikininei. Efectele benefice pe termen lung ale acestora asupra albuminuriei, membranei bazale și hipertrofiei glomerulare se exercită în primul rând prin blocarea sintezei angiotensinei II (22). Angiotensina II intervine în patogenia nefropatiei diabetice nu numai prin efecte hemodinamice ci și printr-o serie de efecte non-hemodinamice: efect direct asupra sintezei matriceale renale de citokine (de exemplu TGFβ) și efect de recrutare a diverselor celule extrarenale, în special macrofage. În Tab.4
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
TGFβ) și efect de recrutare a diverselor celule extrarenale, în special macrofage. În Tab.4 sunt redate mecanismele prin care IEC acționează ca agenți renoprotectori în boala renală diabetică. Mai multe date clinice și experimentale pledează pentru implicarea insulinorezistenței în patogenia nefropatiei diabetice (22). Astfel, există studii care atestă faptul că microalbuminuria se asociază (doar statistic, nu și cauzal direct) cu insulinorezistența atât la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 cât și la cei de tip 2 și că scăderea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
un răspuns la o tendință de creștere celulară anormală și nu constituie un factor primar cu rol permisiv în producerea anomaliilor celulare (14). (3) Genele candidate pentru nefropatia diabetică sunt acele gene al căror „produs” ar putea fi implicat în patogenia bolii renale diabetice. Determinarea lor se face în special prin studii de asociere, care compară pacienți diabetici cu nefropatie cu diabetici vechi fără nefropatie diabetică și folosesc ca mijloace de comparație markeri polimorfici cât mai asemănători cu genele candidate de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
la pacienții cu diabet zaharat tip 1 și genotip DD (14). De asemenea, s-a publicat recent un studiu referitor la legătura dintre polimorfismul genic al genei NO sintetazei și riscul de nefropatie diabetică (24). 2.1.3. Neuropatia diabetică Patogenia neuropatiei diabetice este extrem de complexă. Cu toate acestea, hiperglicemia cronică este considerată factorul primordial în declanșarea, întreținerea și amplificarea modificărilor metabolice care stau la baza modificărilor morfofuncționale întâlnite în neuropatia diabetică (14, 22). Activarea căii poliol, secundară hiperglicemiei cronice, pare
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de neuropatie diabetică (comparativ cu 32% la diabeticii fără neuropatie și cu 2% în lotul de control). Deoarece PLA se asociază cu tendința la tromboze, prezența sa poate reprezenta o posibilă legătură între mecanismele imune și cele vasculare implicate în patogenia neuropatiei diabetice. De asemenea, anticorpii antigangliozidici 1 (GM1) au fost izolați la 12% din pacienții diabetici cu polineuropatie distală simetrică. Afectarea microvasculară a fost propusă de asemenea ca posibilă cauză de neuropatie diabetică (3, 14), hipoxia și scăderea fluxului sanguin
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
s-a constat că neuropatia se corelează cu modificările de flux sanguin cutanat (14), ceea ce poate constitui o metodă simplă și noninvazivă de apreciere a disfuncției fibrelor nervoase scurte. Separat de factorii metabolici, imunologici și vasculari se pare că în patogenia neuropatiei diabetice intervin și deficiențele unor factori de creștere neuronală. Scăderea sintezei factorului de creștere neuronal (NGF) este implicată în deficitul funcțional al fibrelor mici, cu rol în transmiterea senzațiilor dureroase și termice (14). Neurotrofina 3 asigură funcția normală a
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
deficitul funcțional al fibrelor mici, cu rol în transmiterea senzațiilor dureroase și termice (14). Neurotrofina 3 asigură funcția normală a fibrelor lungi. Deși insulinodeficiența reduce nivelele serice ale IGF1, nu se știe exact modul în care acest fenomen intervine în patogenia neuropatiei diabetice. Producția insuficientă a unor factori de creștere sau sinteza excesivă a unor citokine proinflamatorii determină modificări structurale ale celulelor schwann (14). Regenerarea și remielinizarea neuronală depind de interacțiunea dintre celulele Schwann, axon și componentele matricei extracelulare. Semnalele de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
mimează foarte bine modificările întâlnite în neuropatia diabetică la om. Expresia lanțului B2 al lamininei (o glicoproteină citoscheletală), atât în condiții bazale cât ș în cursul regenerării neuronale, este scăzută la animalele diabetice (14), ceea ce indică implicarea acestei glicoproteine în patogenia neuropatiei diabetice, cel puțin în condiții experimentale. Neuropatia vegetativă poate interesa orice aparat și sistem al organismului. Prevalența ei variază între 17 și 40% (14). Relația cu neuropatia senzitivo-motorie este variabilă, deseori cele două afectări coexistând. Neuropatia vegetativă asimptomatică este
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
administrarea medicației prokinetice stimulează peristaltismul întârziat al intestinului hipoton (22). Pacienții cu gastropareză au nivele plasmatice crescute de motilină care, în condiții experimentale, produce contracția stomacului și a duodenului. Semnificația acestei constatări este incertă (22). Diareea diabetică are probabil o patogenie multifactorială. Denervarea vegetativă (atât parasimpatică, cât și simpatică) constituie o posibilă explicație (22). Colonizarea intestinului hipoton cu bacterii colonice constituie o altă explicație, deși mecanismul precis de producere a diareei nu este clar; deconjugarea sărurilor biliare sub acțiunea bacteriilor este
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
8 ori la femeile diabetice (10). Conceptul de cardiomiopatie diabetică cuprinde afectarea miocardică difuză, în absența leziunilor coronariene, microangiopatiei sau hipertensiunii arteriale. În practică însă, coexistența cu o boală ischemică coronară, în special prin afectare microvasculară, este frecvent întâlnită (10). Patogenia cardiomiopatiei diabetice este încă puțin cunoscută. Studiile experimentale au identificat mai multe modificări celulare care sunt redate în Tab.9. Se pare că o importanță foarte mare o au defectele în transportul transmembranar al calciului și ale metabolismului acizilor grași
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
Tab.9. Se pare că o importanță foarte mare o au defectele în transportul transmembranar al calciului și ale metabolismului acizilor grași, care s-a dovedit că determină hipertrofie miocitară și fibroză miocardică (22). Există studii care consideră importantă pentru patogenia cardiomiopatiei diabetice și contribuția unor factori reologici prezenți în diabet, cum sunt: creșterea proteinelor plasmatice și creșterea vâscozității sanguine, creșterea agregării plachetare, factori miocitari (depozitarea de glicoproteine în interstițiul miocardic cu scăderea complianței miocardice, glicozilarea mioglobinei). 2.3.2. Complicațiile
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
dar sunt mai frecvente la diabetici. Nici una dintre aceste leziuni însă nu poate fi considerată patognomonică pentru diabetul zaharat (14, 22). (1) Necrobioza lipoidică (14) (necrobiosis lipoidica diabeticorum) afectează 0,3-1% din pacienții diabetici. Apare tipic la bărbatul adult tânăr. Patogenia afecțiunii este necunoscută. Nu există un substrat genetic bine determinat iar influența controlului glicemic eficient asupra incidenței bolii este controversată. Printre factorii patogenici implicați sunt citați: prezența microangiopatiei, îmbătrânirea precoce a fibroblastelor cutanate, procese imune, modificări ale membranei bazale. (2
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
diseminată care afectează în aceeași măsură și persoanele fără diabet zaharat. Majoritatea studiilor pledează pentru existența unei asocieri între această leziune cutanată și diabet mai ales la vârstnici. Leziunea este mai frecventă la copii și adulți tineri și la femei. Patogenia este necunoscută, deși există mai multe dovezi în favoarea implicării unor mecanisme imune, probabil de tip hipersensibilitate întârziată. (3) Dermopatia diabetică („shin spots”) pare să fie cea mai comună leziune cutanată întâlnită în diabetul zaharat (14), dar ea nu este patognomonică
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
diabetică („shin spots”) pare să fie cea mai comună leziune cutanată întâlnită în diabetul zaharat (14), dar ea nu este patognomonică. Apare în special la bărbatul adult. Incidența afecțiunii se asociază cu vechimea diabetului și cu prezența complicațiilor cronice microangiopatice. Patogenia exactă a leziunii nu este clară, unii autori sugerând că ar fi o manifestare secundară complicațiilor microangiopatice. De asemenea, traumatismul local este un factor patogenic cert, deoarece leziunea interesează în special proeminențele osoase. (4) Dermatita buloasă (bullosis diabeticorum) se caracterizează
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
diabeticorum) se caracterizează prin leziuni buloase care se dezvoltă rapid în absența unui eventual traumatism declanșator. Afecțiunea este rară, dar este un semn important de diabet zaharat (14). De obicei sunt afectați în special diabeticii vechi, de sex masculin, adulți. Patogenia bolii este de asemenea necunoscută. Sunt implicați câțiva factori patogenici, printre care se menționează: traumatismul local, vasculita imună, microangiopatia diabetică. (5) Lichenificarea (îngroșarea pielii) este relativ frecventă mai ales la diabeticii vechi sau vârstnici (14). Ea poate induce două complicații
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]