815 matches
-
fie un nou factor de risc pentru boala coronariana aterosclerotică independent de alți factori de risc clasici sau de alți factori ai inflamației și de aceea poate reprezenta pe viitor o nouă țintă terapeutică. 4. Citokinele 4.1.Introducere Citokinele (peptide secretate de diferite celule) și chemokinele (o familie de mici molecule proteice care controleaza activarea și transferul leucocitelor), acționează prin intermediul receptorilor specifici, jucând rol important în migrarea unor celule sau declanșarea procesului complex de interrelație cu alte celule. Chemokinele, de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
suprafață celulelor, fie sunt prelucrate și eliberate în circulație sub influența unor clivatori proteolitici. Aceste fragmente reprezintă formă solubila a moleculei (notata, de exemplu, sTNF?), care poate fi determinată în plasma prin metode ultra sensibile (238). Amănunte privind semnificația acestor peptide hormonale/citokinice adipocitare se găsesc discutate pe larg în capitolul .... „Adipocitul”. 4.2.TNF-? (Tumor Necrosis Factor ?) TNF-? este o citokină multifuncționala, produsă mai ales de către macrofagele activate. Ea este însă exprimată și secretata și în adipocite, mușchi, sau
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
sau mai mic prezent între structurile de bază: celulele aparatului excretor, ale retinei, ale sistemului nervos, ale celulelor hepatice etc.) se dezvoltă expansiv, alterând prin „sufocare” sau prin înlocuire, celulele nobile funcționale. 7. Factorii de creștere Factorii de creștere sunt peptide mici (greutate moleculară între ~5000 și ~30000 kD) secretate, de regulă, într-un loc anume pentru a stimula creșterea unor anumite tipuri de celule sau de proteine structurale. Un scurt inventar al factorilor de creștere este redat în tabelul 1
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
la animal astfel încât transpunerea lor la om, poate fi uneori nepotrivită.(143, 145, 149, 194). O ordine în imensul sac al factorilor de creștere va fi posibilă numai când genomică și proteomica vor fi capabile să identifice structura aminoacidică a peptidelor ce acționează că factori de creștere, celulele în care se exprimă și celulele asupra cărora acționează prin intermediul receptorilor specifici (36, 86, 87). Subliniem încă o dată faptul că factorii de creștere acționează nu numai asupra creșterii celulelor ci și asupra creșterii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
diabetica au niveluri mai mari ale factorului von Willebrand că marker al disfuncției endoteliale. Factorul von Willebrand este marker sensibil al nefropatiei diabetice incipiente, precedând și anunțând microalbuminuria. De altfel la pacienții cu microalbuminurie au fost găsite crescute și alte peptide secretate de endoteliul vascular (PĂI-1, endotelina) (82, 111). La pacienții cu T2DM normoalbuminurici markerii endoteliali: endotelina-1 și factorul von Willebrand au niveluri plasmatice mai mari comparativ cu populația sănătoasă și se corelează pozitiv cu: vârstă, trigliceridele, indexul sensibilității la insulină
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
27, 38, .62) Enzimele (câteva mii) sunt proteine (molecule conținând mai mult de 50 de aminoacizi în structura lor). Mulți hormoni sunt, de asemenea, proteine: insulina, tireotropul hipofizar, hormonul somatotrop, hormonii luteinizanți sau de stimulare a luteinizării. Alți hormoni sunt peptide (astfel numite fiind moleculele aminoacidice cu mai puțin de 50 unități în structură). Unele proteine joacă rol important în transportul O2 și CO2 (hemoglobina, mioglobina), a glucozei (transportorii de glucoză), a fierului (transferina). Proteinele funcționale includ imunoglobulinele și interferonul sau
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
vasculare diabetice. O alterare în structura integrinelor α31 din membrana podocitelor glomerulare (care asigură sinteza membranei bazale a endoteliului din glomerul) este precoce pusă în evidență în cursul diabetului experimental, curând după instalarea hiperglicemiei. Factorii peptidici de creștere sunt peptide mici secretate local cu scopul stimulării creșterii celulelor înconjurătoare (38). Există peste 30 de peptide mitogene (de promovare a creșterii) identificate în diferite țesuturi. Cele mai cunoscute sunt IGF1 și IGF2 (IGF - Insulin Growth Factors). Domeniul este încă plin de
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
sinteza membranei bazale a endoteliului din glomerul) este precoce pusă în evidență în cursul diabetului experimental, curând după instalarea hiperglicemiei. Factorii peptidici de creștere sunt peptide mici secretate local cu scopul stimulării creșterii celulelor înconjurătoare (38). Există peste 30 de peptide mitogene (de promovare a creșterii) identificate în diferite țesuturi. Cele mai cunoscute sunt IGF1 și IGF2 (IGF - Insulin Growth Factors). Domeniul este încă plin de necunoscute, uneori chiar confuz. Creșterea concentrației plasmatice sau locale a unui factor de creștere în
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
complex. Sinteza lor este sub controlul unor gene localizate pe cromozomi diferiți (4, 8). Termenul de factor de creștere este folosit generic pentru orice substanță capabilă să inducă diferențiere și proliferare celulară și cuprinde un număr în continuă creștere de peptide care se găsesc atât în circulație cât și în diverse țesuturi (4, 8). Caracterele lor generale sunt următoarele: (a) greutate moleculară mică (<80 kD); b) moleculele sunt de regulă glicozilate; ( c) acționează de obicei în manieră „autocrină” sau „paracrină”, având
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
următoarele familii de factori de creștere: sistemul GH/IGF, sistemul TGFβ, sistemul VEGF, sistemul EGF, sistemul FGF, PDGF și sistemul HGF (4, 6, 8, 14, 22, 26). Sistemul GH/IGF (hormon de creștere/factori de creștere insulin-like) cuprinde mai multe peptide dispuse în circulație, spațiul extracelular și în majoritatea țesuturilor. Efectul endocrin clasic al GH secretat de hipofiza anterioară este inducția sintezei IGFI prin activarea receptorilor specifici (GHRs). Prin clivarea post-translațională a componentei extracelulare a GHRs se formează proteina de legare
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
asociat, probabil prin întreruperea arcurilor reflexe și întârzierea sesizării simptomelor (22). Hiperglicemia în sine poate întârzia golirea gastrică, favorizând gastropareza, atât la diabetici cât și la indivizii sănătoși. Implicarea plexurilor mienterice nu este încă foarte clară, și nici a diverselor peptide intestinale (22). Afectarea primară a musculaturii netede a tractului digestiv pare improbabilă, deoarece administrarea medicației prokinetice stimulează peristaltismul întârziat al intestinului hipoton (22). Pacienții cu gastropareză au nivele plasmatice crescute de motilină care, în condiții experimentale, produce contracția stomacului și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
3] care formează punga de legare a antigenului. S-a postulat că susbstituția unui aminoacid în aceste poziții „cheie” ale moleculei HLA-DQ determină modificări conformaționale ale pungii de legare a antigenului și, în acest fel, influențează afinitatea moleulei DQ față de „peptidele diabetogene” [95]. Observația că Asp-57 DQ? intervine în formarea de legături de hidrogen și legături ionice atât cu lanțul ? prorpriu-zis cât și cu Arg-76 DR? [10] vine în sprijinul acestei teorii. Molecula HLA-DQ8 rezultă din lanțuri ? codificate de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
limfocite autoreactive vor putea recunoaște în periferie complexe antigen-HLA-DQ8 de care nu s-au legat niciodată în timus. Complexele „instabile”, „de mică afinitate” HLA-DQ8 - antigen au șanse mai mari să se formeze în periferie fie datorită numărului mai mare de peptide „diabetogene” fie datorită prezenței unor antigene de afinitate mai mare sau altor factori locali. Aceste diferențe de prezentare a antigenelor înte timus și țesuturile periferice vor determina în final activarea unor limfocite T selectate pozitiv tocmai datorită capacității lor de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și țesuturile periferice vor determina în final activarea unor limfocite T selectate pozitiv tocmai datorită capacității lor de a se lega de complexul peptid - HLA-DQ8 doar în cazul unor antigene de mare afinitate, cum ar putea fi teoretic unele din peptidele „diabetogene”. Procesele de selecție pozitivă și negativă pot explica de asmenea fenomenul de „rezistență genetică” la T1DM. Astfel, la multe populații, alela DQB1*0602 este foarte rar prezentă la pacienții diabetici [76] ceea ce sugerează că molecula HLA-DQ6 codificată de această
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
la multe populații, alela DQB1*0602 este foarte rar prezentă la pacienții diabetici [76] ceea ce sugerează că molecula HLA-DQ6 codificată de această alelă ar juca un rol protector. O explicație la nivel molecular ar putea fi că în timpul maturării timice, peptidele diabetogene s-ar lega preferențial de moleculele HLA-DQ6 de pe celulele stromale timice datorită afinității mai mari a acestui antigen față de alte antigene HLA. Ca urmare se vor forma mai ușor complexe HLA-DQ6 - peptid diabetogen/CD4 - TCR. Aceasta ar putea duce
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
datorită afinității mai mari a acestui antigen față de alte antigene HLA. Ca urmare se vor forma mai ușor complexe HLA-DQ6 - peptid diabetogen/CD4 - TCR. Aceasta ar putea duce la creșterea selecției negative a potențialelor linii de limfocite T autoreactive împotriva peptidelor diabetogene. Astfel, subiecții ce au alela DQB1*0602 ar putea elimina în cursul maturării timice aceste linii de limfocite T periculoase cu rezultatul final de protecție împotriva apariției diabetului de tip 1 [27]. În final trebuie să menționăm că efectul
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
în sensul în care alela -55T este asociată cu un WHR crescut [20]. În ultimii ani a început să fie acordat un interes crescând adipocitului în ceea ce privește funcțiile sale de adevărată „celulă endocrină”. Nu vom reveni aici asupra semnificației funcționale a peptidelor hormonale adipocitare care includ printre altele leptina, TNF?, adiponectina și rezistina. Amintim doar că toate acestea au fost implicate în patogeneza insulinorezistenței și prin aceasta ele sunt candidate importante pentru susceptibilitatea genetică T2DM. Studiul genei TNF? a dus la identificarea
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
unui ARNm a cărui expresie este modulată de agenți psihotropi. Neuropeptidul inhibă apetitul indus de NPY (9). Secreția sa este stimulată de leptină (66). Neuromedinul U (NMU- neuromedin U) are efect anorexic central prin intermediul unor receptori specifici numiți NMU2 (9). Peptidele opioide stimulează ingestia alimentară prin modularea senzației de plăcere indusă de aceasta (66). Corticotrofina (CRH- corticotropin-releasing hormon) și urocortinul (neuropeptid CRH-like) sintetizați în nucleii paraventriculari, prin acțiune la nivelul receptorilor CRF1 și respectiv CRF2 inhibă puternic apetitul (9). La pacienții
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
a CRH, cu normalizare sub insulinoterapie. Leptina stimulează sinteza de CRH (6). Tireotrofina (hormonul de eliberare a tireotropinei-TRH) se pare că inhibă apetitul și aportul de lichide. Neurotensina este un peptid anorexigen a cărui secreție este stimulată de leptină (66). Peptidele de tip glucagon („Glucagon Like Peptid”: GLP-1, GLP-2). GLP-1 este sintetizat din proglucagon la nivel pancreatic, intestinal și în creier. Hormonul inhibă apetitul prin mecanism central și întârzie evacuarea gastrică. GLP-2 acționează la nivelul centrului sațietății (care exprimă receptori GLP-2
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
scăzut. În condițiile actuale , când supraalimentarea este un comportament alimentar frecvent, această selecție genetică se corelează pozitiv cu obezitatea și T2DM. Printre componentele genotipului „economicos” au fost citate genele ce codifică glicogen sintetaza, proteine din cascada-semnal insulinică (ex. GLUT-1) și peptide ce reglează apetitul (ex. leptina). 7.5.5. Obezitatea și sistemul nervos Studii pe subiecți umani au demonstrat rolul sistemului nervos autonom în metabolismul glucozei și insulinei. La pacienții obezi cu o dietă hipocalorică s-a observat o reducere a
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
fine, intervenția citokinelor proinflamatorii (declanșate de insulinorezistență) ca factor de agresiune vasculară, capătă o documentare mai solidă (7, 62, 63, 65). Reglarea centrală a homeostaziei energetice (cu inducerea excesului ponderal) implică numeroase căi centrale, grupe de neuroni, mediatori chimici și peptide stimulatorii sau inhibitorii. Calea melanocortinei, prin intermediul căreia acționează central leptina (Blucher și col., Diabetes, 2004) a fost demonstrată ca operantă prin anularea genei POMAC (pro-opio-melanocortinei) la șoareci, prin inginerie genetică. Acești șoareci dezvoltă rapid hiperfagie, hiperinsulinemie și obezitate. În plus
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
ca operantă prin anularea genei POMAC (pro-opio-melanocortinei) la șoareci, prin inginerie genetică. Acești șoareci dezvoltă rapid hiperfagie, hiperinsulinemie și obezitate. În plus, agoniștii receptorilor melanocortinei pot influența expresia receptorilor adiponectinei, mediind astfel apariția insulinorezistenței (Blucher și col., Diabetes, 2004). Intervenția peptidelor produse periferic și acționând central de tip Grelină (68) sau Agouti (83) au fost studiate ca potențiali mediatori ai tulburărilor centrale în reglarea aportului alimentar. Întrucât stilul modern de viață (considerat generator al complexului de tulburări ce caracterizează sindromul insulinorezistenței
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
cutremurul din 4 martie 1977 (42). Rolul dezechilibrelor alimentare în inducerea atât a T2DM cât și a sindromului insulinorezistenței este larg dezbătut în ultimii ani (3, 56, 60, 79, 93, 95). Aceste dezechilibre alimentare sunt mediate de o serie de peptide hormonale produse periferic și acționând la nivel central (68, 83). Rolul particular al deficitului de magneziu în alimentație ca factor diabetogenetic merită atenție (86) întrucât un astfel de factor poate fi ușor influențat printr-o intervenție nutrițională (3, 69, 94
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
Astfel, printre constituenții urinei, care se presupune că au o asemenea activitate inhibitoare, numai un deficit de excreție a pirofosfaților a putut fi demonstrat, într-o populație limitată de sex masculin [106]. Lista unor posibili inhibitori ai cristalizării este bogată: peptidele Howard, a căror acțiune inhibitoare a fost contestată; pirofosfații, a căror activitate inhibitoare a fost cercetată în 1965 și a căror putere de inhibiție este și ea controversată (Wach G. W., în Campbell’s Urology, 1978). În sprijinul acestei ipoteze
Litiaza renală. Răspândire, cauze, tratament by Cezar Vlad () [Corola-publishinghouse/Science/91990_a_92485]
-
platforma VLP HPV a fost testată și pentru producerea unor imunogeni destinați tratamentului unor boli autoimune prin încorporarea unor antigene self (Lowry D.R., Howley P.M., 2001). O altă direcție studiată a fost imunizarea anti-SIDA prin includerea în VLP HPV a peptidelor care mimează unul din coreceptorii HIV (CCR5). Trialurile clinice care au confirmat siguranța, inocuitatea și imunogenitatea vaccinului HPV la om sunt sintetizate într-un număr special din Journal of National Cancer Institute Monographs 2003, 31 (Lowry și Frazer, 2003). Toate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]