6,925 matches
-
insulină (și a concentrației sale plasmatice) sau, dimpotrivă, prin scăderea secreției sale. Un iscusit și răbdător matematician ar putea stratifica factorii de reglare în funcție de puterea lor de intervenție, de spectrul acțiunilor lor, de momentul intervenției și de rapiditatea (viteza) de activare / dezactivare a lor. S-ar putea constata că, ierarhizând sistemele de reglare, insulina s-ar afla undeva în zona superioară, acolo unde se iau deciziile majore. Acest sistem complex, care coordonează metabolismul energetic al organismului, poate fi teoretic dereglat (genetic
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
de clasa de receptori PPAR („Peroxisome Proliferator-Activated Receptors”), cu toate izoformele lor (?, ? și ?), implicate profund în interrelațiile metabolice dintre lipide și glucide (7). Receptorii PPAR ? sunt prezenți în ficat, inimă și, mai puțin, în mușchiul scheletic. Activarea lor conduce la stimularea oxidării acizilor grași, a sintezei de corpi cetonici și, în consecință, la economisirea glucozei. Fibrații, care sunt utilizați ca medicamente hipolipemiante, sunt liganzi specifici pentru PPAR ?. PPAR ? sunt exprimați în adipocite, intestinul subțire și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
12) au demonstrat că PPAR ? activează atât GLUT2 cât și β-glucokinaza, construind o ipoteză interesantă privind reglarea hepato-β-celulară a metabolismului energetic gluco-lipidic, implicat în insulinorezistența din T2DM. O cale de influențare pozitivă a metabolismului glucozei în ficat ar fi activarea de către PPAR ? a glucokinazei hepatice (a hexokinazei). La rândul lor, Sugden și Holness (29) aduc argumente privind implicarea receptorilor PPAR ? în secreția insulinică β-celulară compensatoare față de insulinorezistența întâlnită în T2DM. Acest tip de receptori nucleari ar interveni atât
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
eliminarea se face pe cale renală. Biguanidele pot fi folosite ca monoterapie sau în asociere cu sulfonilureicele sau cu insulina. Tiazolidindionele reprezintă agenți antidiabetici orali noi, folosiți în tratamentul T2DM pentru creșterea sensibilității la insulină (insulinosensibilizatori). Reducerea insulinorezistenței se obține prin activarea receptorului PPAR? (peroxisome proliferator activator receptor ?) ce mediază transcrierea unor gene legate de acțiunea insulinei în diferite țesuturi în special în țesutul adipos. Efectul hipoglicemiant se instalează progresiv și este acompaniat de reducerea nivelurilor serice ale acizilor grași liberi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92268_a_92763]
-
și CYP1A2, care fac parte din superfamilia enzimelor citocromului P450 și au un rol în bioactivarea xenobioticelor, rezultând producerea de substanțe cu rol carcinogen. Gena citrocromului CYP1A1 este localizată pe cromozomul 15q22-24 și codifică arilhidrocarbon hidroxilaza, care are rol în activarea unor carcinogeni derivați din tutun: hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice. S-au identificat patru polimorfisme CYP1A1:CYP1A1 m1, care constă în substituția T→C la nivelul regiunii 3’ necodante a genei CYP1A1;CYP1A1 m2, care rezultă din sustituția A
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
cu alele rapid acetilatoare: NAT1x10 și NAT1x11 au risc crescut pentru cancer cu diferite localizări: vezică urinară, colon, sân,prostată, dar și pentru CP. Creșterea riscului de CP la acetilatorii rapizi este implicată în statusul fumător/ nefumător, prin procesele de activare metabolică a carcinogenilor din tutun și producere de specii reactive cu acțiune asupra ADN la fumători, în timp ce la nefumători ar putea fi implicați alți carcinogeni de mediu, diferiți de cei de derivați din tutun [14]. S-a semnalat o interacțiune
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
0,99, având rezultate superioare față de CA19-9, TIMP-1 sau ostepontină. În evaluarea valorii diagnostice a MIC-1 trebuie să se țină seama de faptul că expresia sa poate fi crescută în ser și la pacienții care prezintă afecțiuni care presupun o activare a macrofagelor și că nivelul său crește și în carcinomul periampular sau alte localizări ale cancerului. [184]. În comparație cu CA19-9, determinarea nivelului MIC-1 are o mai bună performanță diagnostică în diferențierea CP față de subiecții sănătoși, dar nu și în diferențierea CP
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
cis-Golgi către trans-Golgi, dincolo de care începe formarea granulelor secretorii, inițial imature, apoi mature (identificate prin zona centrală compactă și zona periferică clară). Ele vor fi ulterior exocitate pe o cale reglată, proces declanșat de acumularea de calciu i.c. și activarea unui complex sistem kinazic. În ansamblu, din proinsulina sintetizată în celula β, cea mai mare parte (până la 99%) este împachetată în granulele secretorii și dispusă în două compartimente cu mobilitate diferită. O altă parte (mai mică) este sortată pentru a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
GTP (guanozintrifosfatul) au o structură asemănătoare cu AMP, ADP și ATP (adenozina mono, di și trifosfat). Ele mediază procese conservatoare de energie, legăturile lor chimice macroergice fiind similare. Singura deosebire dintre ele constă în nucleozidul component: adenina și respectiv guanina. Activarea proteinelor G și, prin intermediul lor, a unor molecule specifice se realizează prin intermediul unor molecule „transmițător” al fosfatului (modelul „ping-pong”), GDP primind sau eliberând molecule de fosfat. Deși inițial s-a considerat că proteinele G acționează numai în membrana plasmatică a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
granulele secretorii, participând în biogeneza acestora. Multe din proteinele G cu greutate moleculară mică poartă cele mai variate prescurtări: Ras, Rac1, Rac2, Rab, Rho etc. Multe dintre ele intervin în procesele mitogenice. Proteinele mici G pot participa (împreună cu GDP) în activarea unor aminoacizi (histidina, de exemplu), care imprimă anumite caracteristici moleculei din care face parte și care devine și ea „activată”. În celula β, proteinele G heterotrimerice interacționează cu câțiva inhibitori ai secreției de insulină, precum: PGE2 (Prostagladina E3), adrenalina, somatostatinul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
activitatea kinazică a receptorului. Activitatea tirozinkinazei de la nivelul receptorului este esențială pentru transmisia semnalului insulinic la căile metabolice cum ar fi transportul glucozei, sinteza proteică, metabolismul lipidic dar și de favorizare a creșterii și de internalizare a receptorului (23). După activarea receptorului de către insulină, complexul insulină-receptor se invaginează („endocitoză” sau internalizarea receptorului); urmează degradarea concomitentă a insulinei și receptorului cu reciclarea unor componente pentru resinteza receptorului (23). Anomalii ale structurii receptorilor insulinici pot determina unele forme de diabet cum ar fi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
glicogenoliză și gluconeogeneză în special hepatică și oxidarea acizilor grași (figura 3). În primele 4-5 ore interprandiale, sub influența scăderii raportului insulină/ glucagon în vena portă ca stimul esențial, sunt mobilizate rezervele de glicogen hepatice (și mai puțin renale) prin activarea glicogen-fosforilazei și implicit a glicogenolizei. Astfel, din cele aproximativ 100 g de glicogen hepatic (la un adult de 70 Kg) sunt transformate în glucoză circa 30-40 grame. Ulterior, rata glicogenolizei hepatice se reduce progresiv, până la epuizarea depozitelor și este activată
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
un coactivator transcripțional PGC-1?) cu atât mai mult cu cât se constată o scădere a concentrației plasmatice a alaninei și a altor aminoacizi glucoformatori în această etapă. Dependența producției hepatice de proteoliză este dovedită de creșterea excreției urinare de azot. Activarea lipolizei din trigliceridele stocate în mușchi și țesutul adipos se datorează și stimulării lipoproteinlipazei hormon sensibile. Ca urmare, crește foarte mult concentrația acizilor grași în sânge și țesuturile periferice. Rezultatul este o limitare a utilizării glucozei în țesuturile insulinodependente, o
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
au arătat că acizi grași scad preluarea de glucoză mediată de insulină prin inhibarea activității piruvat dehidrogenazei și a hexokinazei. Studii in vivo pe subiecți umani au demonstrat că acizii grași produc insulinorezistență musculară prin interferarea directă a mecanismului de activare a transportului de glucoză mediat de insulină (activarea semnalelor mediate de serin/ treonin kinaze, cu fosforilarea reziduurilor serinice și scăderea fosforilării reziduurilor tirozinice ale IRS1/IRS2 și inactivarea fosfatidil-inozitol-3-kinazei). În același timp, crește și utilizarea periferică a acizilor grași prin
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
glucoză mediată de insulină prin inhibarea activității piruvat dehidrogenazei și a hexokinazei. Studii in vivo pe subiecți umani au demonstrat că acizii grași produc insulinorezistență musculară prin interferarea directă a mecanismului de activare a transportului de glucoză mediat de insulină (activarea semnalelor mediate de serin/ treonin kinaze, cu fosforilarea reziduurilor serinice și scăderea fosforilării reziduurilor tirozinice ale IRS1/IRS2 și inactivarea fosfatidil-inozitol-3-kinazei). În același timp, crește și utilizarea periferică a acizilor grași prin amplificarea beta-oxidării mitocondriale. Astfel, oxidarea acizilor grași în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
intrahepatocitară de eicosanoizi (prostaglandine, PG, tromboxani, Tx și leucotriene, Lt) nu are nimic particular față de celelalte țesuturi. Procesul este ubicuitar, fiecare celulă a organismului fiind capabilă să sintetizeze una sau mai multe dintre aceste substanțe. Prima etapă a procesului presupune activarea fosfolipazei A2 care atacă hidrolitic fosfolipidele membranare eliberând un acid gras, de regulă acidul arahidonic. De la acidul arahidonic pornesc două căi distincte: - calea ciclooxigenazei (prostaglandin sintetaza), în care se formează endoperoxizi ciclici (PGG2 și PGH2) și apoi prostaglandinele clasice, prostaciclina
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
și lanțul respirator) fiind căi oxidative terminale comune pentru toate tipurile de substrate energogene (glucide, lipide și proteine). Pentru a putea fi folosiți în procesele metabolice (în acest caz de catabolism) acizii grași trebuie „activați” la esteri ai coenzimei A. Activarea are loc în citosol (pe fața citosolică a mitocondriilor) și este catalizată de tiokinaze iar oxidarea propriuzisă se realizează în matrixul mitocondrial, membrana mitocondrială fiind impermeabilă pentru acetil-CoA. De aceea, resturile acil sunt transferate în matrix prin intermediul unei proteine transportatoare
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
glicemică, iar finalitatea excitației (răspunsul) este reprezentat de eliberarea de insulină. Henquin (82), unul din oamenii de știință ce au dedicat decenii de cercetare acestei celule, a schițat și secvențele funcționale ale insulinosecreției: intrarea glucozei în celulă prin difuziune facilitată; activarea glucokinazei; fosforilarea glucozei și declanșarea glicolizei anaerobe și apoi aerobe (oxidative) în ciclul Krebs; creșterea raportului ATP/ADP; închiderea canalelor KATP; depolarizarea membranei celulare; deschiderea canalelor CaVOLT; influxul intracelular de Ca+2; creșterea concentrației Ca+2 liber din citoplasmă; activarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
activarea glucokinazei; fosforilarea glucozei și declanșarea glicolizei anaerobe și apoi aerobe (oxidative) în ciclul Krebs; creșterea raportului ATP/ADP; închiderea canalelor KATP; depolarizarea membranei celulare; deschiderea canalelor CaVOLT; influxul intracelular de Ca+2; creșterea concentrației Ca+2 liber din citoplasmă; activarea mașinăriei exocitotice. Toate aceste etape vor fi descrise în detaliu ulterior. Aici menționăm numai principalele molecule implicate în exocitoză (tabel 2). Pe lângă acest mecanism „de bază” al secreției de insulină, există mai multe căi de amplificare a acesteia. Aceste căi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de energie), precum și a proceselor de regenerare celulară, nu poate fi concepută fără o producție mitocondrială corespunzătoare de ATP. S-a constatat că această producție (având la bază glucoza ca și carburant și leucina ca secretagog) este esențială atât pentru activarea canalelor ionice și mișcarea granulelor secretorii (inclusiv a exocitozei), cât și a expresiei genelor și a translației proteinelor (insulina pe de o parte - cantitativ cea mai importantă, iar pe de altă parte - „proteinele de întreținere”, adică de reglare ale celulei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
proces leucina pare a juca un rol important prin acțiunea sa de „secretagog”, via metabolizarea sa în mitocondrie pe calea decarboxilării oxidative și prin abilitatea ei de a stimula alosteric glutamat-dehidrogenaza β-celulară. Nu este exclus ca procesele intra-β-celulare induse de activarea receptorilor insulinici β-celulari să fie mai intense în condițiile hiperglicemiei. Calea „secundară” de semnalizare intra-β-celulară este independentă de canalele KATP. Această cale implică activarea receptorilor PPAR („Peroxisom Proliferator Activated Receptor”) ? și β (care sunt down-reglate) și a factorului de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
abilitatea ei de a stimula alosteric glutamat-dehidrogenaza β-celulară. Nu este exclus ca procesele intra-β-celulare induse de activarea receptorilor insulinici β-celulari să fie mai intense în condițiile hiperglicemiei. Calea „secundară” de semnalizare intra-β-celulară este independentă de canalele KATP. Această cale implică activarea receptorilor PPAR („Peroxisom Proliferator Activated Receptor”) ? și β (care sunt down-reglate) și a factorului de transcripție denumit SREBP1c („Sterol Regulatory Element Binding Protein 1c”), care este up-reglat (61). În final, menționăm că mulți dintre receptorii β-celulari fac parte dintr-
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
pancreatice, din celulele hepatice, din mușchi, hepatocite sau chiar adipocite, este mai puțin cunoscută. Cases și col. (31) au constatat că o creștere fiziologică acută a leptinei inhibă semnificativ secreția de insulină stimulată de glucoză. Acest efect poate fi datorat activării fosfodiesterazei 3 (PDE3). Întrucât, în T2DM însoțit de obezitate, hiperleptinemia se asociază cu scăderea secreției de insulină, leptina poate fi un actor important în medierea sau menținerea tulburărilor de glicoreglare la obezi. Recent, Pierucci (162) evidențiază un sistem de supraviețuire
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
stresul de suprasolicitare funcțională are 3 componente: prima componentă constă în atenuarea tranzitorie a biosintezei proteice. În acest fel, reticulul endoplasmic va fi protejat de o supraîncărcare proteică, dincolo de capacitatea lui de prelucrare. În paralel, intervine al doilea mecanism de activare a genelor ce codifică proteinele implicate în translocarea moleculelor secretate, împachetarea lor și, după caz, degradarea lor (pentru proteinele malformate). În fine, al treilea mecanism este cel al inducerii apoptozei, prin care celulele afectate ireparabil de către stresul reticulului endoplasmic vor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
malformate). În fine, al treilea mecanism este cel al inducerii apoptozei, prin care celulele afectate ireparabil de către stresul reticulului endoplasmic vor fi eliminate din sistem. Interesant de notat că enzima apoptotică caspaza 12 este localizată constitutiv în membranele reticulului endoplasmic, activarea ei având loc sub influența stresului reticulului endoplasmic. Caspaza 7, care este recrutată de către stresul reticulului endoplasmic, poate cliva și activa caspaza 12. Oxidul nitric în exces se consideră a fi un efector important al morții celulare în celula β
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]