4,664 matches
-
Qian et al. (1996) au demonstrat că în timpul vieții se produce, în anumite celule, pierderea heterozigozității (prin mutația somatică sau inactivarea genei normale). Celulele dublu mutante (aa) nu produc deloc policistină, dispare semnalul necesar menținerii stării de diferențiere și începe proliferarea și formarea unei clone ce alcătuiește chistul. Deci formarea chiștilor (prin expansiunea clonală a unei singure celule tubulare) necesită a doua lovitură care afectează (la heterozigoții Na) gena normală a locusului PKD 1. Ca și în cazul cancerelor ereditare care
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
AUTOSOMAL DOMINANTE (ADPKD) Irina Mititiuc și Mircea Covic în ADPKD, formarea chiștilor poate începe încă din viața fetală, în orice segment al nefronilor și tubilor colectori. Inițial, se produce o dilatație locală a tubului renal, care apoi se mărește, prin proliferare celulară și acumulare de lichid în cavitatea chistului (1). Sunt afectați un număr mic de nefroni, iar rinichiul este macroscopic de aspect normal. Ulterior, se produce o expansiune lentă, dar progresivă a chiștilor, mărimea și numărul lor crește, iar rinichiul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
această proprietate nu se observă la celulele renale normale, rezultă că formarea chiștilor se produce printr-un defect genetic care determină direct dediferențiere și oprirea maturării; acest proces va duce la formarea chiștilor prin mai multe mecanisme ce includ dereglarea proliferării celulare și secreția de fluide în chiști (7). Identificarea genelor PKD1 și PKD2 (9, 14), care produc marea majoritate a cazurilor de ADPKD, au generat noi speranțe pentru descifrarea mecanismelor patogenice în ADPKD. Stabilirea structurii (secvenței) nucleotidice a genelor PKD
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
celulă-celulă și celulă-matrice, în transmiterea unor mesaje extracelulare spre citoplasmă și nucleu, în controlul apoptozei (15). Se crede că policistinele acționează în diferite puncte ale unei căi de semnalizare, esențială pentru tubulogeneză; ea determină diferențierea celulelor epiteliale și, implicit, inhibiția proliferării lor. Mutațiile genelor PKD perturbă sinteza/structura policistinelor, ducând la diferențierea anormală a celulelor epiteliale și perturbarea tubulogenezei (8) (fig. 4.1). Treptat, au început să fie elucidate unele din mecanismele formării și creșterii chiștilor (1, 11). Desigur, patogenia moleculară
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
pentru blocarea progresiei bolii spre IRC. A) FORMAREA CHIȘTILOR RENALI Formarea chiștilor renali începe in utero și poate să se producă în toate segmentele nefronilor (2). La început apare o dilatație a tubului renal, care ulterior se mărește treptat prin proliferare celulară și acumulare de lichid în cavitatea chistului, în special prin activitatea secretorie a epiteliului limitant. ADPKD rezultă prin mutații ale genelor PKD care generează prin pierderea funcției normale a policistinelor anomalii de proliferare, morfogeneză și, secundar lor, apariția chiștilor
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
care ulterior se mărește treptat prin proliferare celulară și acumulare de lichid în cavitatea chistului, în special prin activitatea secretorie a epiteliului limitant. ADPKD rezultă prin mutații ale genelor PKD care generează prin pierderea funcției normale a policistinelor anomalii de proliferare, morfogeneză și, secundar lor, apariția chiștilor. Există argumente directe și indirecte care susțin că policistinele sunt glicoproteine multifuncționale care participă la morfogeneza rinichiului (în procesul de polaritate planară sau de stabilire a poziției spațiale a diferitelor tipuri de celule epiteliale
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
și indirecte care susțin că policistinele sunt glicoproteine multifuncționale care participă la morfogeneza rinichiului (în procesul de polaritate planară sau de stabilire a poziției spațiale a diferitelor tipuri de celule epiteliale din structura nefronului), precum și în mecanismele de control ale proliferării celulare (dependente de contactul intercelular) (1, 11). Se crede că policistina 1 ar funcționa ca un receptor pentru un kigand necunoscut din matricea extracelulară care controlează sau mediază o cale de semnalizare ce comunică celulelor informația pozițională necesară în structura
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
1 și deci la pierderea funcției care asigură diferențierea celulară normală. în absența semnalului, celulele nu-și mai pot realiza programul normal de diferențiere celulară (pentru formarea unor structuri tubulare normale), suferă un proces de dediferențiere celulară, crește rata de proliferare și apar o serie de modificări ale proteinelor membranare (ce conferă celulelor epiteliale ale chiștilor proprietăți secretorii) care, împreună cu modificări ale membranei bazale și matricei extracelulare, duc la formarea chiștilor (11). Se poate afirma că dediferențierea celulelor epiteliale ale nefronilor
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
structurale pentru matricea extracelulară. Au existat însă diferențe în ceea ce privește calitatea fibrelor generate de cele Fig. 4.1. Mecanisme patogenice implicate în producerea chiștilor renali . B) CREȘTEREA CHIȘTILOR în formarea și creșterea chiștilor au fost implicate trei procese patogenice (7, 12): proliferarea intensă a celulelor epiteliale care formează suprafața exterioară a chiștilor; acumularea anormală în cavitățile chistice a fluidelor derivate din filtratul glomerular și, mai ales, din secreția transepitelială; sinteza anormală a unor componente ale matricei extracelulare. În plus, chiștii renali produc
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
extracelulare. În plus, chiștii renali produc o serie de factori (citokine, un factor de activare a chiștilor, lactosylceramid compus cu activitate mitogenă, factori de creștere, chemochine proinflamatorii, enzime lizozomale) capabili de a afecta paracrin dezvoltarea celulelor vecine (fig 4.2). Proliferarea celulară este o condiție prealabilă necesară pentru expansiunea chiștilor. Celulele renale din ADPKD prezintă o proliferare activă moderată (comparativ cu celulele renale normale), dar ele nu sunt imortalizate și nu suferă o transformare neoplazică. Mecanismul care determină proliferarea implică sinteza
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
chiștilor, lactosylceramid compus cu activitate mitogenă, factori de creștere, chemochine proinflamatorii, enzime lizozomale) capabili de a afecta paracrin dezvoltarea celulelor vecine (fig 4.2). Proliferarea celulară este o condiție prealabilă necesară pentru expansiunea chiștilor. Celulele renale din ADPKD prezintă o proliferare activă moderată (comparativ cu celulele renale normale), dar ele nu sunt imortalizate și nu suferă o transformare neoplazică. Mecanismul care determină proliferarea implică sinteza factorilor de creștere epidermal și hepatocitic, care se găsesc în concentrație crescută în fluidul chistic, precum și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
4.2). Proliferarea celulară este o condiție prealabilă necesară pentru expansiunea chiștilor. Celulele renale din ADPKD prezintă o proliferare activă moderată (comparativ cu celulele renale normale), dar ele nu sunt imortalizate și nu suferă o transformare neoplazică. Mecanismul care determină proliferarea implică sinteza factorilor de creștere epidermal și hepatocitic, care se găsesc în concentrație crescută în fluidul chistic, precum și pierderea mecanismului normal de feed-back negativ al diviziunii celulare prin inhibiție de contact intercelular. Concomitent are loc în celulele epiteliale chistice expresia
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
normal de feed-back negativ al diviziunii celulare prin inhibiție de contact intercelular. Concomitent are loc în celulele epiteliale chistice expresia crescută a receptorilor pentru acești factori de creștere. în felul acesta, factorii de creștere secretați de celulele chistice pot activa proliferarea celulelor care i-a produs (mecanism autocrin). Acest proces este inhibat in vitro de taxol, un agent care interferează funcția microtubulilor și deci formarea fusului de diviziune 1. Sinteza în exces a factorilor de creștere și receptorilor lor este stimulată
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de rinichiul fetal, având un rol decisiv în organogeneză, dar la adult ei nu sunt sintetizați. în ADPKD, celulele epiteliale chistice produc, în mod anormal, factorii Pax-2 și WT-1, care foarte probabil vor stimula sinteza factorilor de creștere și deci proliferarea celulară (16). Sinteza aberantă a factorilor de transcripție, precum și alte elemente (de ex., localizarea apicală a pompei Na-K-ATP-ază) pledează pentru faptul că în ADPKD epiteliul tubilor renali are caractere fetale. Deci, așa cum am mai spus, mutația genei PKD1 duce la
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
poate iniția formarea chiștilor și apoi creșterea lor (1, 16). O atenție deosebită s-a dat în ultimul timp stresului oxidativ în patogeneza PKD. Controlul producției de specii reactive de oxigen și menținerea stării redox celulare sunt esențiale pentru reglarea proliferării celulare și apoptozei. în PKD se poate produce o reducere a expresiei enzimelor antioxidante (glutation, catalază etc.) (15). Diferiți cistogeni renali (de ex., acidul nordihidroguaiaretic, diphenylthiazolul, cyclosporina etc.) pot acționa prin scăderea concentrației acestor substanțe. O altă dovadă experimentală: mutația
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
că în ADPKD se produce o tulburare primară ce afectează interacțiunile dintre celulele epiteliale și matricea extracelulară. Se crede că această perturbare interesează receptorii matricei, situați pe membrana celulară și conectați cu citoscheletul (15). La aceste modificări se adaugă o proliferare anormală a fibroblastelor interstițiale (sub acțiunea unor factori de creștere produși de chiști), care ar contribui la fibroză și progresia spre stadiul final al insuficienței renale (7). Recent, s-a demonstrat experimental că obstrucția tubulară este o caracteristică a PKD
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
a fost compresia parenchimului renal normal de către chiștii care cresc progresiv în volum și produc atrofie tubulară. Fără a fi exclusă această posibilitate, a mai fost invocată nefroscleroza exacerbată de hipertensiune. La aceasta contribuie fibroza interstițială ce se produce prin proliferarea anormală a fibroblastelor stimulată de factorii de creștere (FGF, PDGF, HGF) produși de către chiștii renali (17, 18). în acest proces a fost implicată și inflamația interstițială, favorizată de infecțiile urinare; în modelele experimentale, glucocortocoizii reduc infiltratul interstițial și încetinesc declinul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
anomaliilor funcționale ale policistinelor în ADPKD. Cunoașterea evenimentelor patogenice secundare ce se produc după declanșarea cistogenezei ar permite intervenții pentru modularea cistogenezei prin combaterea acestor evenimente secundare. Aceste intervenții au fost încercate la rozătoare care fac PKD. Tratamente pentru controlul proliferării celulare: lovastatin, paclitaxel, inhibitori receptor EGF. Inhibarea secreției fluidelor: antagoniști ai receptorilor pentru vasopresină. Reducerea inflamației interstițiale: metilprednisolon, bicarbonat de sodiu sau potasiu, citrat de potasiu; recent, se recomandă l-arginina și oxidul nitric. Prevenirea modificărilor vasculare: inhibitorii enzimei de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
epitelial este situat pe o membrană bazală prin intermediul căreia vine în contact cu țesutul conjunctiv și vasele sanguine înconjurătoare. Strict morfologic, cavitatea chistului este închisă, nu are nici o comunicare, motiv care determină creșterea sa în dimensiuni, fenomen la care participă proliferarea epitelială și forța de expansiune, prin acumularea conținutului. Dilatația chistică reprezintă o creștere importantă a diametrului unui canal epitelial pe o porțiune dată, în acest caz existând o comunicare a cavității cu lumenul unui canal excretor (alte exemple: canale galactofore
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
creștere importantă a diametrului unui canal epitelial pe o porțiune dată, în acest caz existând o comunicare a cavității cu lumenul unui canal excretor (alte exemple: canale galactofore, glande uterine). O dilatație chistică se poate transforma într-un chist prin proliferarea epiteliului de căptușire care va închide comunicările. Pseudochistul este reprezentat de o cavitate formată de obicei în țesutul conjunctiv (stroma unui organ) prin acumulare locală de fluid interstițial, dar care însă nu este căptușită de țesut epitelial. Un chist poate
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
transformări, tubii devin atrofici. Evidențierea, pe modele animale, a acestor aspecte a condus la formularea ipotezei conform căreia lezarea celulară și necroza pot fi considerate evenimente morfologice precoce în patogeneza precoce a chiștilor, acestea fiind urmate de o explozie în proliferarea celulară, care conduce la creșterea numărului de celule de tapetare a tubilor și, respectiv, dilatarea acestora (4, 7). De asemenea, o atenție deosebită este acordată implicării în patogeneză a fenomenului de apoptoză. Apoptoza constituie un eveniment normal în nefrogeneză, atât timp cât
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Cele trei tipuri de modificări cu substrat și reflectivitate morfologică ce orientează descifrarea mecanismelor patogenice ale bolii pot fi sistematizate astfel: 1. anomalii de sinteză a MEC din pereții chiștilor și din zona perichistică, urmate de modificarea metabolismului acesteia; 2. proliferarea anormală a celulelor epiteliale care tapetează chiștii; 3. acumularea anormală în interiorul chiștilor a fluidelor rezultate din filtratul glomerular și secreția transepitelială. Transformările MEC și ale membranei bazale (MB) a tubilor, în conexiune dinamică cu proliferarea și dediferențierea celulelor epiteliale din
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de modificarea metabolismului acesteia; 2. proliferarea anormală a celulelor epiteliale care tapetează chiștii; 3. acumularea anormală în interiorul chiștilor a fluidelor rezultate din filtratul glomerular și secreția transepitelială. Transformările MEC și ale membranei bazale (MB) a tubilor, în conexiune dinamică cu proliferarea și dediferențierea celulelor epiteliale din interiorul chiștilor sunt, cu certitudine, implicate în fiziopatologia bolii. 1. Elemente de microscopie electronică și imunohistochimie în membrana bazală tubulară și matricea extracelulară Microscopia electronică (ME) a evidențiat multiple transformări în MB tubulară, descrise ca
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
a evidențiat creșterea cantității de fibronectină în MB și în mezangiu. Prin compoziția sa normală, MEC are un rol extrem de important în nefrogeneză. MEC influențează expresia moleculelor de adeziune și a factorilor de creștere, menține echilibrul în apoptoză și în proliferarea celulară. Alterarea ei are consecințe asupra evenimentelor intracelulare, cu reflectivitate directă asupra moleculelor-receptor de suprafață (în special de tip integrine, acestea fiind implicate în semnalul de transducție prin care celulele interacționează cu matricea). Acest fapt accentuează ipoteza conform căreia produsul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
confirmate prin exprimarea unor niveluri de ARNm ridicate. Pe baza acestor constatări, se apreciază că transformările în biologia celulelor interstițiale nu depind de factori externi, ci de o anume individualitate, care poate susține ideea unei patogenii prin dezvoltare renală anormală. Proliferarea fibroblastelor este influențată de factorii de control ai creșterii celulare, inclusiv factorii de creștere polipeptidici: aFGF (acidic fibroblast growth factor factorul de creștere fibroblastic acidic), IGF I/II (insulin-like growth factor factorul de creștere tip insulină), PDGF (platelet-derived growth factor
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]