6,925 matches
-
eveniment are loc la suprafața exterioară a membranei celulare. b) Activarea receptorului care urmează (reamintim că înainte de cuplarea cu primul mesager orice receptor este inert din punct de vedere fiziologic) constă în procesul de dimerizare și fosforilare. Este vorba de activarea catalitică a acelei părți a receptorului aflată la partea internă a membranei sau în citosol (DIC în fig. 2-13). Aceste prime două evenimente din dinamica transmiterii mesajelor prin intermediul receptorilor de tip tirozinkinazic sunt schematizate în fig. 2-22. c) Activarea proteinei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de activarea catalitică a acelei părți a receptorului aflată la partea internă a membranei sau în citosol (DIC în fig. 2-13). Aceste prime două evenimente din dinamica transmiterii mesajelor prin intermediul receptorilor de tip tirozinkinazic sunt schematizate în fig. 2-22. c) Activarea proteinei G de către por țiu nea catalitică a receptorilor dimerizați și fos forilați. Sediul obișnuit al proteinei G este fața internă a membranei plan. Activarea pro teinei G heterotrimerice constă din desprinderea porțiunii α, care acționează asupra unității cata litice
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
din dinamica transmiterii mesajelor prin intermediul receptorilor de tip tirozinkinazic sunt schematizate în fig. 2-22. c) Activarea proteinei G de către por țiu nea catalitică a receptorilor dimerizați și fos forilați. Sediul obișnuit al proteinei G este fața internă a membranei plan. Activarea pro teinei G heterotrimerice constă din desprinderea porțiunii α, care acționează asupra unității cata litice a adenilciclazei, pentru a iniția formarea AMP ciclic. Este necesar să definim ce se înțelege prin mesageri secundari, mai exact prin sistemul mesagerilor secundari (engl.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nu ne permite să analizăm decât rolul, atât fiziologic cât și patologic, al proteinei ras în multiplicarea celulară. De îndată ce Ras este activată, ea se asociază cu serin/treoninkinaza Raf-1. Recrutarea serin/treoninkinazei Raf-1 la partea internă a membranei plasmatice provoacă activarea ei, apoi fosforilarea unei kinaze cu dublă specificitate MEK. Această activare induce: a) dubla fosforilare a Map-kinazei (fosforilare atât a unui reziduu tirozină, cât și a unuia treonină); b) apariția unui semnal care permite translocarea unei cantități de Map-kinază în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
patologic, al proteinei ras în multiplicarea celulară. De îndată ce Ras este activată, ea se asociază cu serin/treoninkinaza Raf-1. Recrutarea serin/treoninkinazei Raf-1 la partea internă a membranei plasmatice provoacă activarea ei, apoi fosforilarea unei kinaze cu dublă specificitate MEK. Această activare induce: a) dubla fosforilare a Map-kinazei (fosforilare atât a unui reziduu tirozină, cât și a unuia treonină); b) apariția unui semnal care permite translocarea unei cantități de Map-kinază în nucleul celular (MAP-K). În interiorul nucleului, Map-kinaza găsește și fosforilează proteina p62TCF
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
numele de „activ“, complexul celor două proteine, respectiv p62TCF - p67SRF se leagă de promotorul genic (mai exact de componenta acestuia numită Serum Response Element. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Rezultatul final este activarea transcripției genelor. Așa cum se va vedea mai departe (Autoreglarea procesului de transducție al semnalelor celulare), proteina ras este o piesă de bază în această reglare. 2.2.6.2. Autoreglarea procesului de transducție al semnalelor celulare Reglarea și autoreglarea sunt
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de a renunța la un număr de receptori, endocitându-i, ca în fig. sche ma tică 2-25. În citosol, fragmentele de membrană circu larizate care conțin receptori, sunt dez asamblate la nivelul lizozomilor. Un alt exemplu de autoreglare este „jocul inactivare/activare“ al proteinei G (fig. 2-26). Pro teina G legată de GDP este inactivă. Când GDP este fosforilat ca o consecință a acțiunii unui ligand, GTP-ul nou-apărut legându-se de monomerul α eliberat, dă cale liberă transmi terii mesajului în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
activității Gtp-azei acționează asupra acestei enzime, care la rându-i provoacă Atp-ului pierderea unui p. în ecuație apare Adp, care se comportă ca o frână în procesul de transducție a semnalului. Comutatorul este astfel în poziție „oFF“. procesul ciclic de activare → se reia atunci cand o proteină „de adaptare“ Grb2, complexată cu factorul de schimb de nucleotide sos, se atașează la receptorul fosforilat. Complexul sos/Grb2 activează Gtp și implicit oncogena ras, al cărei rol în transducția mesajului și în final în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Factors), kinaza RAF este activată de o altă proteină, RAS, care este produsul unei oncogene cu același nume. La mamifere, această etapă (RAS→ activează RAF) face parte din desfășurarea firească a procesului de transducție ce va declanșa ciclul celular normal. Activarea excesivă a oncogenei RAS sau anumite mutații observate în structura kinazelor RAS și RAF sunt însoțite de devieri oncogene. Astfel, aproximativ 15 % din tumorile umane conțin RAF mutant; 66 % din melanoame conțin de asemenea RAF mutant (numit BRAF). Cunoașterea cât
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
anumite mutații observate în structura kinazelor RAS și RAF sunt însoțite de devieri oncogene. Astfel, aproximativ 15 % din tumorile umane conțin RAF mutant; 66 % din melanoame conțin de asemenea RAF mutant (numit BRAF). Cunoașterea cât mai amănunțită a suitei de activări - inactivări ale receptorilor sau ale unor mesageri secundari, își arată tot mai mult avantajele în terapia anti neoplazică. În practica oncologică au intrat deja cel puțin doi inhibitori ai tirozin kinazei, respectiv gefitinib (Iressa®) și erlotinib (Tarceva®) capabili să blocheze
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
viața unor celule depinde de utilitatea lor într-o anumită unitate de timp. Dacă ele ori produșii lor activi au depășit momentul utilității fiziologice, destinul lor (programat genetic) e să dispară. Calea de transducție a factorilor de creștere a cărei activare se finalizează prin multiplicarea sau oprirea multiplicării celulare (inclusiv a proceselor legate de replicarea ADN) a constituit subiectul paginilor anterioare. S-au luat ca prototip receptorii tirozinkinazici (RTK), calea de transducție a mesajului fiind notată prin cascade (în fig. 2-27
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în poziția a treia pe partea superioară a membranei celulare RTK → GRB2/SOS → Ras → Raf → MEK-MAPK cu ramificațiile citosolice MEKK, MAPK și MKK. De la aceste ramificații pornesc altele, fiecare cu proteinele catalitice respective, care, intrând în nucleu, acționează în sensul activării/inactivării alternative a multiplicării celulare, inclusiv a replicării ADN. De reținut că această alternanță între mesajele stai-pornește-stai-pornește reprezintă o reglare cu feed-back negativ perfecționată în cursul evoluției, fără de care viața nu ar fi posibilă. Semnalizarea Wnt are o importanță majoră
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
feedback pozitiv produce creșterea bruscă, explozivă, a activității M-cdk care conduce celula, abrupt, în faza M (fig. 2-39). Complexul M-ciclin-Cdk este inactiv enzimatic atunci când este format inițial a, b, c. Ulterior, Cdk este fosforilat în situsuri care sunt necesare pentru activarea sa și în alte situsuri suprapuse care inhibă activitatea sa. În acest punct, M-Cdk rămâne inactiv până când, în final, este activat de fosfatază (d), care îndepărtează grupările fosfat inhibitoare. Nu este încă clar cum se sin cro nizează/reglează în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
alte situsuri suprapuse care inhibă activitatea sa. În acest punct, M-Cdk rămâne inactiv până când, în final, este activat de fosfatază (d), care îndepărtează grupările fosfat inhibitoare. Nu este încă clar cum se sin cro nizează/reglează în timp controlul acestei activări complexe. Pentru ca M-Cdk să fie activ la maxim, este necesar să fie fosforilat în unul sau mai multe situsuri de către proteinkinaze specifice și defosforilat în alte situsuri de către protein fosfataze specifice. Îndepărtarea grupărilor fosfat inhibitoare de către fosfataze este pasul final
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
atașarea cromozomilor, celula face uz de un semnal negativ: cromozomii neatașați trimit un semnal „stop“ sistemului de control al ciclului celular. Deși natura chimică exactă a acestui semnal nu e încă precizată, el inhibă următoarea progresiune spre mitoză, prin blocarea activării APc. Fără un APc activ, cromozomii duplicați rămân lipiți unul de altul. Astfel, nici unul dintre cromozomii duplicați nu poate fi poziționat către unul și altul dintre poli, până când fiecare cromozom nu este așezat pe fusul mitotic. Redăm în fig. 2-48
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
antigenul E7 al virusului Papilloma care pătrunde în celulele epiteliale ale colului uterin), respectivul „intrus“ mitogen fosforilează proteina Rb, anihilându-i funcția de frână. E2F este o familie de factori transcripționali care stimulează: a) sinteza nucleotidelor; b) replicarea ADN; c) activarea ciclului celular. Redăm în fig. 2-54 o schemă a modului în care cele două principale „frâne celulare“, p53 și pRB intervin dinamic în reglarea ciclului celular. Proteina 53 (p.53) este un factor transcripțional care controlează integritatea ADN, oprind înaintarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
forța telomerazei, ceea ce împinge celula către imortalizare și adesea spre cancerizare. În ciuda importanței acestor probleme atât pentru cunoașterea ca atare cât mai ales ca bază pentru viitoarele terapii anticanceroase din următorii ani, noi nu vom stărui asupra chestiunilor legate de activarea sau represia hTERT, aspecte ce nu intră „în patul lui Procust“ al lucrării de față. Celor interesați, le recomandăm referatul general semnat de echipa lui Yu-Shen Cong, profesor la Universitatea din Dallas.31 30 A. Zhang et al., Frequent amplification
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
prim plan o realitate: celulele somatice umane sunt lipsite de telomerază. Cu timpul, aceste celule își pierd gradual secvențele telomerice. Ca urmare, pe măsură ce telomerele umane devin din ce în ce mai scurte, celulele ajung la limita capacității lor replicative, înaintând către senescență. Senescența implică activarea frânelor moleculare p.53 și p.Rb, astfel încât se ajunge la o oprire a proliferării celulare. Contrar a ceea ce s-ar putea crede, senescența nu protejează organismul de inițierea și difuzarea unor clone canceroase, dimpotrivă, îmbătrânirea poate favoriza apariția neoplaziilor. Cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
p.53, pRb ș.a., se produce prin cuplarea lor cu antigenul T (formarea de complexe cu antigenul T). În ultimii ani, s-a constatat însă că simpla blocare a căii p.53 → p.21 și Rb nu este suficientă pentru activarea producției de telomerază și că imortalizarea celulară tipică neoplaziilor necesită intervenția și a altor factori care să-i ajute pe „infractorii virali“ să-și desăvârșească opera. Este vorba de operația de inactivare și a unor gene supresoare ale multiplicării. Cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Worcester University of Massachusetts, condusă de profesorul E. J. Androphy, relata că imortalizarea celulelor de mamifere cultivate in vitro cu p.E6 a virusului HPV se produce prin supraactivarea factorului transcripțional HLTF. Respectivul factor induce la rându-i o puternică activare a expresiei genei E6, urmată de o producție crescută de telomerază. Telomeraza în cantitate mare scoate din uz „frâna celulară“ p.53. Din aceste experiențe a reieșit că un mutant al p.53 (deci alterarea componenților frânei) duce la același
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
genomul virusului Epstein-Barr nu dă expresie decât oncoproteinelor EBNA1 și LMPs. În fine, în limfomul Burkitt, aparținând tipului I de latență, nu capătă expresie decât EBNA1. Funcțiile procancerigene ale oncoproteinelor codificate de virusul EpsteinBarr constau în: a) Imortalizarea celulei prin activarea telomerazei lmp 1 activează oncogena c-MYC. Se știe că această oncogenă (ca și o alta, c-FOS), sunt inductori ai proliferării celulare. Homeostazia celulei normale, pe care marele fiziolog 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
06.02.2015 11:04 Page 213 canadian Walter Canon o numea metaforic „înțelepciunea corpului“ (the widsom of the body), reglează atât cantitatea cât și durata de acțiune a produsului genei c-MYC și prelungirea duratei de acțiune) duce la activarea transcrierii de nucleotide dirijată de gena hTERT care, cum se știe, (p. 196) generează porțiunea de reverstranscriptază a moleculei de telomerază. Este de la sine înțeles că astfel, drumul către imortalizare celulară este deschis. b) Inhibarea apoptozei. De pildă LAMP 1
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1.2. Clasificarea leziunilor ADN Există diferite criterii de discriminare a modificărilor de structură care afectează moleculele de ADN. a) Din punct de vedere etiologic deosebim leziuni provocate de agenți exteriori (ambientali) și interiori (metabolici). b) direct sau indirect (prin intermediul activării sau inhibării unor factori subsidiari. c) Din punct de vedere al naturii agentului agresor se pot deosebi stresori fizici (radiații), chimici (substanțe toxice sau cancerigene), biotici (bacterii, virusuri, prioni). Detaliem după Jean Claude Kaplan și Marc Delpech 65 câteva din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este că degradarea p.53 nu se mai produce, astfel că această frână celulară fiind mereu activă, oprește multiplicarea celulară. În cazul scurtării telomerelor (mijloc), produsul genei PLM (Promyelocitic leukemia) interacționând ca acetil transferaza CPB/p.300, induc tot o activare a frânei celulare p.53. Scurtarea telomerelor este capabilă, de asemenea, să diminueze expresia proteinei inhibitoare Id-1, care dă liber proteinei p.16INK4a (adesea și p.27KIP1) să activeze cealaltă frână a ciclului celular, respectiv proteina RB. În fine, produsul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
respectiv proteina RB. În fine, produsul proteinic al genei RAS, respectiv p.Ras, activează factorul de transcripție Ets1, care stimulează, la rându-i, aceeași p.16INK4a ce „va apăsa“ pe frâna p.RB, oprind desfășurarea ciclului celular. În final, prin activarea cvasi permanentă a celor două frâne ale multiplicării celulare, se instalează treptat și ireversibil fenomenul de senescență celulară (apare vizibilă acea limită de supraviețuire descrisă în 1961 de Leonard Hayfick). Ca și apoptoza, senescența replicativă este strict controlată genic. Leziunile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]