4,492 matches
-
abilitatea lor de a eluda reacția imună. Semnalele esențiale necesare pentru inițierea unui răspuns imun în epiteliul scuamos sunt precare (Kupper T.S., și colab., 2004). Natura non-litică a infecției HPV limitează producerea de antigene care sunt procesate și prezentate sistemului imun adaptativ. Antigenele capsidare sunt sintetizate abundent, spre deosebire de proteinele interne, timpurii, exprimate la niveluri scăzute, în principal, în nucleul celulelor infectate. Acest fapt, împreună cu pierderea semnalelor pro-inflamatorii, împiedică activarea răspunsului imun. Mai mult, producerea proteinelor capsidare înalt imunogene este limitată la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
limitează producerea de antigene care sunt procesate și prezentate sistemului imun adaptativ. Antigenele capsidare sunt sintetizate abundent, spre deosebire de proteinele interne, timpurii, exprimate la niveluri scăzute, în principal, în nucleul celulelor infectate. Acest fapt, împreună cu pierderea semnalelor pro-inflamatorii, împiedică activarea răspunsului imun. Mai mult, producerea proteinelor capsidare înalt imunogene este limitată la celulele superficiale bine diferențiate, care sunt eliminate din epiteliu. Deci, numai o cantitate minimă de virus este expusă sistemului imun și astfel, prima strategie pe care o adoptă HPV pentru
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
infectate. Acest fapt, împreună cu pierderea semnalelor pro-inflamatorii, împiedică activarea răspunsului imun. Mai mult, producerea proteinelor capsidare înalt imunogene este limitată la celulele superficiale bine diferențiate, care sunt eliminate din epiteliu. Deci, numai o cantitate minimă de virus este expusă sistemului imun și astfel, prima strategie pe care o adoptă HPV pentru a eluda detecția imună este menținerea infecției la cote scăzute (Kanodia S. et al., 2007). O altă explicație este alterarea adeziunii între celulele Langerhans și celulele epiteliale datorată pierderii expresiei
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
proteinelor capsidare înalt imunogene este limitată la celulele superficiale bine diferențiate, care sunt eliminate din epiteliu. Deci, numai o cantitate minimă de virus este expusă sistemului imun și astfel, prima strategie pe care o adoptă HPV pentru a eluda detecția imună este menținerea infecției la cote scăzute (Kanodia S. et al., 2007). O altă explicație este alterarea adeziunii între celulele Langerhans și celulele epiteliale datorată pierderii expresiei E-chaderinei (mediată de E6), ceea ce explică reducerea densității celulelor Langerhans la situl de infecție
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
reducerea densității celulelor Langerhans la situl de infecție, limitând prezentarea antigenelor virale. Infecția persistentă cu HPV 16 depinde, pe de o parte, de nivelul crescut al încărcării virale ca rezultat al replicării virale, pe de altă parte de eludarea răspunsului imun. Încărcarea virală a fost considerată ca marker al infecției persistente, iar creșterea nivelului încărcării virale în lavajele pacientelor cu citologii normale a fost asociată cu un risc crescut de dezvoltare a neoplaziei cervicale intraepiteliale (Moberg M., și colab., 2004). Femeile
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
infecția HPV (Dalstein V. și colab., 2003). În concluzie, prin limitarea producerii proteinelor capsidare înalt imunogene la straturile terminal diferențiate care se descuamează și prin exprimarea proteinelor timpurii, în principal, în nucleul celulelor infectate, HPV reușesc să eludeze parțial răspunsul imun. Există o diversitate de genotipuri HPV care prezintă specificitate de specie și tropism tisular. Motivele acestei restricții a propagării virale sunt necunoscute. Oricum, replicarea ADN viral în celulele nediferențiate și ulterior formarea particulelor virale în celulele epiteliale diferențiate, reduce expunerea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
o diversitate de genotipuri HPV care prezintă specificitate de specie și tropism tisular. Motivele acestei restricții a propagării virale sunt necunoscute. Oricum, replicarea ADN viral în celulele nediferențiate și ulterior formarea particulelor virale în celulele epiteliale diferențiate, reduce expunerea sistemului imun. Eșecul sistemului imun de a recunoaște progenii virali poate fi explicat și prin faptul că ciclul de viață al HPV nu este litic și deci nu induce semnale pro-inflamatorii care să activeze celulele dendritice, ci induce doar persistența în micromediul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
genotipuri HPV care prezintă specificitate de specie și tropism tisular. Motivele acestei restricții a propagării virale sunt necunoscute. Oricum, replicarea ADN viral în celulele nediferențiate și ulterior formarea particulelor virale în celulele epiteliale diferențiate, reduce expunerea sistemului imun. Eșecul sistemului imun de a recunoaște progenii virali poate fi explicat și prin faptul că ciclul de viață al HPV nu este litic și deci nu induce semnale pro-inflamatorii care să activeze celulele dendritice, ci induce doar persistența în micromediul local. În afara proteinelor
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
genomul celulei gazdă. Imortalizarea și transformarea celulelor infectate sunt asociate cu proteinele E6 și E7 ale tipurilor HPV înalt oncogene. Acestea sunt oncoproteine care interacționează cu reglarea ciclului celular, induc anomalii cromozomiale și blochează apoptoza. DIFERENȚE ÎNTRE MECANISMELE DE EVAZIUNE IMUNĂ LA HPVlr ȘI HPVhr Exită o serie de deosebiri între tipurile de virus de risc scăzut (HPVlr) și înalt (HPVhr) care pot explica diferențele în biologia și oncogenitatea lor. Aceste deosebiri sunt relevante la nivelul relației virus - răspuns imun nespecific
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
EVAZIUNE IMUNĂ LA HPVlr ȘI HPVhr Exită o serie de deosebiri între tipurile de virus de risc scăzut (HPVlr) și înalt (HPVhr) care pot explica diferențele în biologia și oncogenitatea lor. Aceste deosebiri sunt relevante la nivelul relației virus - răspuns imun nespecific al gazdei. De exemplu, proteinele timpurii E6 și E7 inhibă căile interferonului de tip I, dar acest efect este specific tipului de virus (O’Brien P.M., Campo M.S., 2003). E6 HPV16 se leagă și inactivează funcția factorului de transcripție
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
interferonului de tip I, dar acest efect este specific tipului de virus (O’Brien P.M., Campo M.S., 2003). E6 HPV16 se leagă și inactivează funcția factorului de transcripție IRF-3, cu rol important în reglarea genelor IFN-alfa și IFN-beta. Inhibiția răspunsului imun nespecific nu se produce cu E6 de la HPVlr (HPV6) și de la alte papilomavirusuri benigne. E6 HPV18 poate inhiba calea de activare a interferonului mediată de Jak-STAT. Această interacție se produce, de asemenea, cu E6 HPV16 și este mai puțin extinsă
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
al infecțiilor multiple este posibilitatea ca în ciuda răspunsului specific de genotip, proteinele interne să păstreze capacitatea funcțională nespecifică de a interreacționa cu proteine ale gazdei care controlează ciclul celular. Infecțiile multiple facilitează instalarea infecției persistente și pot favoriza carcinogeneza. RĂSPUNSUL IMUN POST-VACCINARE Observația că infecția cu HPV este factorul critic în majoritatea cazurilor de cancer cervical a stimulat dezvoltarea vaccinului profilactic. Autorizarea primului vaccin de prevenire a cancerului de col apare la 30 de ani de când Harald zur Hausen a emis
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
în particule asemănătoare virionilor (VLP - virus-like particles) care exprimă epitopi conformaționali identici cu cei din structura virusului replicat natural. Denaturarea sau compromiterea structurii epitopilor alterează calitatea imunogenă explicând indicația expresă a păstrării vaccinului la rece fără a fi înghețat. Răspunsul imun umoral după vaccinare este de mai multe ori superior celui ce succede infecției naturale dar este limitat strict la specificitatea genotipurilor incluse în vaccin și la epitopii L1. VLP au capacitatea de-a intra în citosolul celulelor prezentatoare de antigen
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de mai multe ori superior celui ce succede infecției naturale dar este limitat strict la specificitatea genotipurilor incluse în vaccin și la epitopii L1. VLP au capacitatea de-a intra în citosolul celulelor prezentatoare de antigen și mobilizează specific efectorii imuni humorali (limfocitele B) și celulari (limfocitele helper și citotoxice). În plus, ele activează celulele foliculare dendritice stimulând răspunsul imun nespecific. Investigațiile interacției VLP cu subseturile de celule dendritice au arătat că celulele Langerhans nu se activează când sunt incubate cu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
vaccin și la epitopii L1. VLP au capacitatea de-a intra în citosolul celulelor prezentatoare de antigen și mobilizează specific efectorii imuni humorali (limfocitele B) și celulari (limfocitele helper și citotoxice). În plus, ele activează celulele foliculare dendritice stimulând răspunsul imun nespecific. Investigațiile interacției VLP cu subseturile de celule dendritice au arătat că celulele Langerhans nu se activează când sunt incubate cu VLP și nu inițiază răspunsurile immune specifice de epitop împotriva antigenelor derivate din L1 (Fausch S.C., și colab., 2002
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și colab., 2006) și de fază III, realizate pe femei cu vârste între 16-23 de ani, sau pe băieți și fete cu vârste între 9-15 ani (Block S.L. și colab., 2006) mai mult de 99% dintre participanți au prezentat răspuns imun la toate tipurile HPV incluse în vaccin. Vaccinarea a produs un titru de anticorpi mai mare decât după infecția naturală. Totuși, nu s-a determinat un titru minim protector. VLP sunt alcătuite din copii multiple ale unei singure proteine structurale
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
a determinat un titru minim protector. VLP sunt alcătuite din copii multiple ale unei singure proteine structurale care se pot autoasambla. VLP sunt lipsite de ADN fiind neinfecțioase deși rețin imunogenitatea virusului replicat natural. Capacitatea de a genera un răspuns imun puternic în absența infecției reprezintă un avantaj major pentru vaccin. Dimpotrivă, lipsa antigenelor interne ale virusului din VLP afectează spectrul imunității post-vaccinale și reprezintă una din explicațiile insuccesului administrării vaccinului în scop terapeutic, în leziunile precanceroase. Au fost făcute încercări
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și E7 la vaccinurile actuale HPV 16 și 18 VLP L1 ar putea conferi și proprietăți terapeutice vaccinurilor actuale (Stern P. și colab., 2005). In formularea VLP L1, vaccinurile Gardasil sau Cervarix nu au proprietăți terapeutice. Vaccinurile actuale induc răspuns imun homolog tipurilor HPV incluse în vaccin. Promovarea unui răspuns heterolog, fie și parțial, ar fi dezirabilă și teoretic posibilă. Mecanismul protecției încrucișate a fost explicat pornind de la rolul anticorpilor secretori din clasa IgA-S în regresia infecției naturale HPV. Datorită
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
formați de infecția heterologă. Infecția naturală este recunoscută a induce anticorpi cu spectru mai larg decât vaccinarea. Pentru a ameliora acest neajuns, vaccinurile sunt formulate cu adaus de adjuvant ceea ce ar lărgi spectrul imunității specifice induse și ar augmenta răspunsul imun nespecific. Indicațiile profilactice ale celor două vaccinuri sunt din ce în ce mai extinse. FDA recomandă vaccinarea anti HPV 16 și 18 pentru profilaxia cancerului scuamos de col uterin, condyloma accuminata, adenocarcinomului cervical in situ, neoplaziilor intraepiteliale (CIN), carcinoamelor vulvare sau vaginale, carcinoamelor anale
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ani. Titrurile anti HPV 11 și 16 rămân mai mari decât cele după infecția naturală iar titrurile anti HPV 6 și 18 sunt similare infecției naturale. Semnificația titrului redus pentru HPV 18 după Gardasil nu a fost explicată iar răspunsul imun la booster se menține. Cervarix induce titruri mai mari decât infecția naturală, iar la 53-55 luni postvaccinare 100% dintre vaccinate rămân seropozitive (Lehtinen M., 2004). Toate aceste rezultate au fost obținute la femei în vârstă de 16-23 ani. La fete
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și pentru HPV 45 (eficiență 60%), pentru HPV 31 (36%), pentru HPV 52 (32%). Se estimează că tipurile 45, 31 și 52 sunt responsabile de 12% din cancerele de col. Imunitatea post vaccinală este dependentă de proteinele capsidare L1. Răspunsul imun după infecția naturală poate controla și producția proteinelor virale cu risc oncogen E6 și E7, proteine timpurii care sunt implicate în extinderea proliferării celulelor epiteliului bazal și în întârzierea diferențierii (Schiller J. și Nardelli-Haefliger D., 2006). Specificitatea de tip a
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
colab., 2007). Eficiența vaccinării nu se apreciază numai prin seroconversie. Un alt criteriu de evaluare este prevenirea infecției persistente. Majoritatea modificărilor celulare induse de persistența HPV sunt tranzitorii, 90% regresând spontan în 12-36 de luni odată cu eliminarea virusului de către răspunsul imun celular. Apariția răspunsului imun umoral la nivel local (IgG și IgA), în țesut, nu se corelează cu eliminarea virusului, dar nivelurile sistemice ale IgA specifice HPV au fost corelate cu eliminarea acestuia. În schimb, apariția anticorpilor de tip IgG și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
nu se apreciază numai prin seroconversie. Un alt criteriu de evaluare este prevenirea infecției persistente. Majoritatea modificărilor celulare induse de persistența HPV sunt tranzitorii, 90% regresând spontan în 12-36 de luni odată cu eliminarea virusului de către răspunsul imun celular. Apariția răspunsului imun umoral la nivel local (IgG și IgA), în țesut, nu se corelează cu eliminarea virusului, dar nivelurile sistemice ale IgA specifice HPV au fost corelate cu eliminarea acestuia. În schimb, apariția anticorpilor de tip IgG și IgM la nivel sistemic
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
a infecției HPV este invers corelată cu severitatea bolii și numai un grup restrâns de paciente (circa 12 %) cu displazie severă dezvoltă cancer invaziv. Incidența ridicată și persistența prelungită a leziunilor intraepiteliale la femeile cu imunitate scăzută argumentează importanța sistemului imun în controlul infecțiilor cu papilomavirusuri. 6. VACCINURI HPV CU PARTICULE VIRUS LIKE (VLP) Acest capitol nu reproduce rezumatul caracteristicilor produsului care poate fi găsit la www.emea.europa.eu/humandocs/pdfs/EPAR/silgard în limba română dar și în toate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
susțin sau infirmă decizia administrării vaccinului ca program obligatoriu destinat tuturor fetițelor în vârstă de 9-10 ani. Vaccinarea este cea mai importantă metodă de combatere a bolilor infecțioase. Ea determină în mod activ modificarea susceptibilității macroorganismului prin edificarea unui răspuns imun specific. Administrarea vaccinurilor este un act medical care vizează un număr extrem de mare de subiecți, generații întregi de copii. De aceea, reacțiile adverse sau riscurile asociate vaccinării trebuie corect evaluate pentru că cifre statistice minime de accidente pot reprezenta un număr
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]