1,689 matches
-
descrise 4 polimorfisme de tip SNP ale genei calpain 10 asociate cu T2DM, și anume: SNP43 (polimorfism 4852 G/A, asociere cu alela G); SNP44 (polimorfism T/C, asociere cu alela T); SNP19 (polimorfism 7920indel de 132 bp, asociere cu alela del) și SNP63 (polimorfism 16378 C/T, asociere cu alela C) [80]. Mecanismul molecular prin care calpain 10 afectează secreția și/sau acțiunea periferică a insulinei, crescând riscul diabetogen, nu este încă complet elucidat. Date recente sugerează că variantele diabetogene
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
asociate cu T2DM, și anume: SNP43 (polimorfism 4852 G/A, asociere cu alela G); SNP44 (polimorfism T/C, asociere cu alela T); SNP19 (polimorfism 7920indel de 132 bp, asociere cu alela del) și SNP63 (polimorfism 16378 C/T, asociere cu alela C) [80]. Mecanismul molecular prin care calpain 10 afectează secreția și/sau acțiunea periferică a insulinei, crescând riscul diabetogen, nu este încă complet elucidat. Date recente sugerează că variantele diabetogene ale CAPN10 ar induce insulinorezistență și nivele ridicate de acizi
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
cromozomul 6 reprezintă locusul major de susceptibilitate pentru T1DM, lucru valabil de altfel pentru majoritatea bolilor cu patogenie autoimună. Evident că T2DM nu face parte din acest grup, dar totuși unii cercetători au studiat posibila asociație a T2DM cu anumite alele HLA. Astfel, au fost descrise unele asocieri, în special în cazul unor populații izolate, cu prevalență extrem de mare a bolii. A fost descrisă de exemplu o asociere a T2DM cu HLA A2 pentru Indienii Pima [94] și cu HLA B22
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
mică parte din cazurile de T2DM [74]. În ceea ce privește polimorfismele de la nivelul promotorului genei insulinei - regiunea INS - VNTR, al doilea locus major de susceptibilitate pentru T1DM, trebuie remarcat că în cazul T2DM, Nerup și colaboratorii au descris o asociere slabă cu alelele de clasa III INS-VNTR [70], cele care în cazul T1DM conferă protecție. Rezultatele lui Nerup și colaboratorii au fost confirmate recent în Marea Britanie [46]. Interesant, datele acestui studiu au indicat o transmitere preferențială a alelelor de clasa III INS-VNTR diabetogene
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
descris o asociere slabă cu alelele de clasa III INS-VNTR [70], cele care în cazul T1DM conferă protecție. Rezultatele lui Nerup și colaboratorii au fost confirmate recent în Marea Britanie [46]. Interesant, datele acestui studiu au indicat o transmitere preferențială a alelelor de clasa III INS-VNTR diabetogene de la tată. În ansamblu însă, datele actuale sugerează că gena insulinei joacă doar un rol minor în predispoziția genetică penru T2DM. Există câteva familii în care diabetul este consecința directă a mutațiilor în gena insulinei
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
sistemul nervos central, eritrocite și celule endoteliale. Gena GLUT1 (de aproximativ 35 kb) se află pe cromozomul 1p31.3-35. Au fost descrise mai multe polimorfisme de tip RFLP ale genei GLUT1, cel mai studiat fiind XbaI din intronul 2, cu alelele X1 și X2 [75]. Deși a fost descrisă o asociație a alelei X1 cu T2DM (frecvență mai mare a acesteia la diabetici comparativ cu lotul de control) [23], majoritatea datelor de până acum nu susțin implicarea genei GLUT1 în suceptibilitatea
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
kb) se află pe cromozomul 1p31.3-35. Au fost descrise mai multe polimorfisme de tip RFLP ale genei GLUT1, cel mai studiat fiind XbaI din intronul 2, cu alelele X1 și X2 [75]. Deși a fost descrisă o asociație a alelei X1 cu T2DM (frecvență mai mare a acesteia la diabetici comparativ cu lotul de control) [23], majoritatea datelor de până acum nu susțin implicarea genei GLUT1 în suceptibilitatea T2DM. GLUT2 - Este exprimat mai ales la nivelul celulelor hepatice și ?
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
? pancreatice. La nivelul acestora din urmă, el reprezintă practic senzorul glicemic, primul element implicat în calea de reglare a insulino-secreției. Gena GLUT2 (cromozomul 3) are aproximativ 30 kb și prezintă mai multe polimorfisme. Există unele date privind asocierea unor alele ale polimorfismului TaqI cu istoricul familial de T2DM [2]. Cu toate acestea, nu există încă date convingătoare privind implicarea genei GLUT2 în susceptibilitatea pentru T2DM. GLUT4 - Este este prototipul transportorului de glucoză dependent de insulină fiind exprimat în special la
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
a fi implicate în apariția insulinorezistenței iar gena care o codifică una din genele candidate importante pentru T2DM. Gena glicogen sintetazei este localizată pe cromozomul 19q13.3 și prezintă mai multe polimorfisme, mai studiat fiind unul tip RFLP: XbaI, cu alelele A1 și A2. Se pare că alelele acestui polimorfism s-ar corela cu insulinorezistența [34]. Există chiar și date mai vechi privind frecvența semnificativ mai mare a alelei A1 la diabetici în populația din Franța, corelația fiind și mai puternică
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
gena care o codifică una din genele candidate importante pentru T2DM. Gena glicogen sintetazei este localizată pe cromozomul 19q13.3 și prezintă mai multe polimorfisme, mai studiat fiind unul tip RFLP: XbaI, cu alelele A1 și A2. Se pare că alelele acestui polimorfism s-ar corela cu insulinorezistența [34]. Există chiar și date mai vechi privind frecvența semnificativ mai mare a alelei A1 la diabetici în populația din Franța, corelația fiind și mai puternică în cazul subiecților cu istoric familial de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
prezintă mai multe polimorfisme, mai studiat fiind unul tip RFLP: XbaI, cu alelele A1 și A2. Se pare că alelele acestui polimorfism s-ar corela cu insulinorezistența [34]. Există chiar și date mai vechi privind frecvența semnificativ mai mare a alelei A1 la diabetici în populația din Franța, corelația fiind și mai puternică în cazul subiecților cu istoric familial de T2DM [97]. Cu toate acestea, nici una din mutațiile descrise ale genei glicogen sintetazei nu par a avea o contribuție importantă la
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de insulinorezistență de tip A în urma unei mutații la nivelul genei IR, asociată cu reducerea situsurilor de legare a insulinei. În ceea ce privește implicarea mutațiilor genei IR în patogenia T2DM, a fost raportată o asociere a unui polimorfism de tip RFLP (SstI), alelele de 5.8 kb fiind semnificativ (p<0.05) mai frecvente la diabetici comparativ cu un lot martor pe o populație (caucazieni și hispanici) din SUA [61]. Această asociație nu a fost însă reconfirmată ulterior. De asemenea studiile pe familii
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și IRS2. Astfel, a fost descrisă o substituție în codonul 972 al genei IRS1 (cromozomul 2q35-36) care determină înlocuirea glicinei cu arginină în lanțul proteic - Gly972Arg. Chiar cu aproape un deceniu în urmă, Almind și colaboratorii au sugerat existența asociației alelei 972Arg cu T2DM [3]. Ulterior au fost efectuate mai multe studii pe loturi de rude sănătoase ale pacienților cu T2DM, unele dintre acestea (dar nu toate) stabilind existența unei asociații între alela 972Arg și prezența insulinorezistenței [58]. Ulterior s-a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
urmă, Almind și colaboratorii au sugerat existența asociației alelei 972Arg cu T2DM [3]. Ulterior au fost efectuate mai multe studii pe loturi de rude sănătoase ale pacienților cu T2DM, unele dintre acestea (dar nu toate) stabilind existența unei asociații între alela 972Arg și prezența insulinorezistenței [58]. Ulterior s-a arătat că polimorfismul Gly972Arg se asociează și cu obezitatea, iar la pacienții obezi, alela 972Arg este puternic asociată cu parametri metabolici caracteristici sindromului de insulinorezistență [10]. Mai recent s-a dovedit că
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de rude sănătoase ale pacienților cu T2DM, unele dintre acestea (dar nu toate) stabilind existența unei asociații între alela 972Arg și prezența insulinorezistenței [58]. Ulterior s-a arătat că polimorfismul Gly972Arg se asociează și cu obezitatea, iar la pacienții obezi, alela 972Arg este puternic asociată cu parametri metabolici caracteristici sindromului de insulinorezistență [10]. Mai recent s-a dovedit că la purtătorii alelei 972Arg, celulele beta au un conținut scăzut de insulină, un număr redus de granule secretorii mature și o capacitate
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
prezența insulinorezistenței [58]. Ulterior s-a arătat că polimorfismul Gly972Arg se asociează și cu obezitatea, iar la pacienții obezi, alela 972Arg este puternic asociată cu parametri metabolici caracteristici sindromului de insulinorezistență [10]. Mai recent s-a dovedit că la purtătorii alelei 972Arg, celulele beta au un conținut scăzut de insulină, un număr redus de granule secretorii mature și o capacitate insulinosecretorie redusă [58]. Astfel, această mutație ar putea fi implicată în apariția insulinorezistenței dar și a unui defect insulinosecretor, putând contribui
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
a indicat un posibil efect asupra capacității insulinosecretorii dar nu și asupra sensibilității țesuturilor la insulină sau a riscului de T2DM [30]. În ceea ce privește implicarea genei ApoE, este cunoscut că în populația generală există trei izoforme ale ApoE, codificate de trei alele diferite ale genei, codificate ε2, ε3 și ε4. Studiile de până acum nu au putut evidenția implicarea acestor alele în riscul T2DM [75] dar există date despre asocierea alelei ε2 cu riscul crescut de apariție a nefropatiei diabetice [5]. PPAR
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de T2DM [30]. În ceea ce privește implicarea genei ApoE, este cunoscut că în populația generală există trei izoforme ale ApoE, codificate de trei alele diferite ale genei, codificate ε2, ε3 și ε4. Studiile de până acum nu au putut evidenția implicarea acestor alele în riscul T2DM [75] dar există date despre asocierea alelei ε2 cu riscul crescut de apariție a nefropatiei diabetice [5]. PPAR reprezintă un grup de receptori nucleari implicați în reglarea transcripției mai multor gene. Ei fac parte din aceeași familie
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
în populația generală există trei izoforme ale ApoE, codificate de trei alele diferite ale genei, codificate ε2, ε3 și ε4. Studiile de până acum nu au putut evidenția implicarea acestor alele în riscul T2DM [75] dar există date despre asocierea alelei ε2 cu riscul crescut de apariție a nefropatiei diabetice [5]. PPAR reprezintă un grup de receptori nucleari implicați în reglarea transcripției mai multor gene. Ei fac parte din aceeași familie de receptori nucleari ca și receptorul pentru acidul 9-cis-retinoic (RXR
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
populația generală și mai amplu studiat este polimorfismul Pro12Ala al genei PPAR-?2. Purtătorii variantei Ala12 prezintă se pare un BMI mai scăzut, risc mai mic de apariție a T2DM și chiar creșterea sensibilității tisulare la insulină. [28,84] Dimpotrivă, purtătorii alelei Pro12 ar prezenta se pare un risc de 1.25 ori mai mare de a dezvolta T2DM comparativ cu homozigoții Ala12Ala [4]. Datele sunt oarecum contradictorii deoarece mai recent, un grup finlandez a indicat că pacienții cu toleranță alterată la
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
se pare un risc de 1.25 ori mai mare de a dezvolta T2DM comparativ cu homozigoții Ala12Ala [4]. Datele sunt oarecum contradictorii deoarece mai recent, un grup finlandez a indicat că pacienții cu toleranță alterată la glucoză purtători ai alelei Ala12 ar prezenta un risc de 2 ori mai mare de progresie către T2DM comparativ cu homozigoții Pro12Pro [52]. Este de remarcat totuși că la acești pacienți cu IGT, în cazul respectării unui program intensiv de modificare a stilului de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
factorilor respiratori nucleari [29]. Gena PGC-1este localizată pe cromozomul 4p15.1 și este înalt polimorfică (au fost identificate cel puțin 7 polimorfisme de tip SNP). Studiul acestor polimorfisme pe 684 subiecți cu T2DM și 509 subiecți control a arătat că alela Gly a polimorfismului Gly482Ser se asociează cu un risc relativ de apariție a T2DM de 1,34 [29]. După cum am arătat anterior, transmiterea predominent maternă a T2DM ar putea fi explicată prin existența mutațiilor la nivelul ADN-ului mitocondrial care
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
mutației (Arg64Arg) prezintă o vârstă mai mică la debutul diabetului zaharat [91,93]. În plus, purtătorii mutației prezintă o tendință crescută de creștere în greutate și o frecvență sporită a obezității morbide [22]. Este interesant de notat că mai recent, alela 64Arg a fost asociată și cu insulinemie à jeun crescută și nivel crescut al AGL plasmatici, ambele elemente importante ale sindromului de insulinorezistență [18]. Același grup suedez a descris și asocierea cu T2DM a unui polimorfism Gln27Glu al genei receptorului
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
constă dintr-o tranziție A/T la nivelul exonului 5 care determină o substituție Met229Leu în lanțul aminoacidic. Analiza acestor polimorfisme pe 320 subiecți cu T2DM și 250 subiecți de control a indicat o frecvență semnificativ crescută la diabetici a alelei C a primului polimorfism (p=0.017) precum și a alelei Leu a polimorfismului Met229Leu (p=0.038) [65]. Cele două polimorfisme sunt în strâns asociere disequilibrium, adevăratul locus de susceptibilitate părând a fi polimorfismul de la nivelul regiunii 5’UTR care
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
care determină o substituție Met229Leu în lanțul aminoacidic. Analiza acestor polimorfisme pe 320 subiecți cu T2DM și 250 subiecți de control a indicat o frecvență semnificativ crescută la diabetici a alelei C a primului polimorfism (p=0.017) precum și a alelei Leu a polimorfismului Met229Leu (p=0.038) [65]. Cele două polimorfisme sunt în strâns asociere disequilibrium, adevăratul locus de susceptibilitate părând a fi polimorfismul de la nivelul regiunii 5’UTR care influențează activitatea transcripțională a promotorului genei UCP1. [Mori și col
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]