788 matches
-
K. Există, de asemenea, excreție de H+, NH 4 +, activități importante în menținerea echilibrului acidobazic. F) TUBUL COLECTOR Este format din celule principale, majoritare, cu o citoplasmă clară și mai puține organite; conțin filamente de citocheratină CK19, câteva mici microvilozități apicale și canale pentru apă. Printre acestea apar celule întunecate de tip A și B, care nu conțin CK19, dar conțin anhidrază carbonică și sunt implicate în secreția de H+ și bicarbonați. Ancorarea pe membrana bazală se face prin aceleași integrine
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de 6. în esență, se produce o conversie a celulelor epiteliale renale dintr-un epiteliu absorbant într-un epiteliu secretor (acumulând fluide în chist). Pentru aceasta pledează: (1) expresia cystic fibrosis transmembrane condunctance regulator ce formează canalul clor la polul apical al celulei epiteliale renale; (2) pierderea localizării particulare a proteinelor membranare care definesc polaritatea normală a epiteliului; de exemplu, Na-K-ATP-azele (care se află normal pe suprafața bazocelulară a epiteliului tubilor maturi) se redistribuie în lungul suprafeței apicale (Pirson et al
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
clor la polul apical al celulei epiteliale renale; (2) pierderea localizării particulare a proteinelor membranare care definesc polaritatea normală a epiteliului; de exemplu, Na-K-ATP-azele (care se află normal pe suprafața bazocelulară a epiteliului tubilor maturi) se redistribuie în lungul suprafeței apicale (Pirson et al., 1998). 7. Gena N la heterozigoții Na ar produce policistina 1 normală; deși redusă cantitativ (50%), aceasta este suficientă pentru a menține structura normală a epiteliului renal. 8. Posibilitatea producerii în timpul vieții a celor două mutații somatice
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
sintetizați. în ADPKD, celulele epiteliale chistice produc, în mod anormal, factorii Pax-2 și WT-1, care foarte probabil vor stimula sinteza factorilor de creștere și deci proliferarea celulară (16). Sinteza aberantă a factorilor de transcripție, precum și alte elemente (de ex., localizarea apicală a pompei Na-K-ATP-ază) pledează pentru faptul că în ADPKD epiteliul tubilor renali are caractere fetale. Deci, așa cum am mai spus, mutația genei PKD1 duce la alterarea programului de dezvoltare a nefronilor, nediferențierea (maturarea) sau dediferențierea epiteliului tubular care poate iniția
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de fluide în chiști). Acest fenomen este determinat de alterarea căilor de alocare a proteinelor sintetizate de celulele epiteliale din ADPKD. Astfel, se poate produce o localizare greșită sau anormală a proteinelor membranei plasmatice, exprimată în special prin (12): localizarea apicală a Na-K-ATP-azei; poziția anormală a cotransportorului Na+-K+-2Cl la polul bazal; expresia cystic fibrosis transmembranar conducatance reglator (CFTR) de către celulele epiteliale chistice la polul lor luminal. Unii chiști din PKD au pompa Na-K-ATP-ază localizată la polul apical 3, spre
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
12): localizarea apicală a Na-K-ATP-azei; poziția anormală a cotransportorului Na+-K+-2Cl la polul bazal; expresia cystic fibrosis transmembranar conducatance reglator (CFTR) de către celulele epiteliale chistice la polul lor luminal. Unii chiști din PKD au pompa Na-K-ATP-ază localizată la polul apical 3, spre cavitatea chistică, în locul poziției bazolaterale normale prin care mediază reabsorbția 3. Localizarea apicală a pompei de sodiu a fost găsită numai în 25% din celulele chistice, iar unii autori nici nu au putut-o evidenția, ridicând în discuție
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
expresia cystic fibrosis transmembranar conducatance reglator (CFTR) de către celulele epiteliale chistice la polul lor luminal. Unii chiști din PKD au pompa Na-K-ATP-ază localizată la polul apical 3, spre cavitatea chistică, în locul poziției bazolaterale normale prin care mediază reabsorbția 3. Localizarea apicală a pompei de sodiu a fost găsită numai în 25% din celulele chistice, iar unii autori nici nu au putut-o evidenția, ridicând în discuție realitatea acestui fenomen (1). tubulară a sodiului (16); repoziționarea precoce a acestei enzime va determina
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
chistului, iar forskolin, care stimulează formarea c-AMP, crește acest transport. Nu este încă foarte clar cum se produce această translocare a poziției pompei. Studiile de embriologie experimentală au arătat că în rinichiul fetal pompa Na-K-ATP-ază este prezentă la polul apical al celulelor tubilor colectori; aceasta sugerează că anomaliile în distribuția pompei din ADPKD pot reflecta starea de nediferențiere a celulelor ce limitează chistul 4. Deci modificarea polarității Na-K-ATP-azei este un fenomen secundar, produs probabil de dediferențierea celulară. Poziția apicală a
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
polul apical al celulelor tubilor colectori; aceasta sugerează că anomaliile în distribuția pompei din ADPKD pot reflecta starea de nediferențiere a celulelor ce limitează chistul 4. Deci modificarea polarității Na-K-ATP-azei este un fenomen secundar, produs probabil de dediferențierea celulară. Poziția apicală a pompei de sodiu a fost observată și în boala renală chistică câștigată, sugerând că localizarea ei anormală poate fi o caracteristică generală a epiteliilor chistice. Expresia CFTR de către celulele renale chistice și localizarea ei la polul apical implică ionul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
celulară. Poziția apicală a pompei de sodiu a fost observată și în boala renală chistică câștigată, sugerând că localizarea ei anormală poate fi o caracteristică generală a epiteliilor chistice. Expresia CFTR de către celulele renale chistice și localizarea ei la polul apical implică ionul clor în acumularea intrachistică de fluide (3). Fenomenul decurge în două etape: mai întâi, clorul este transportat activ în interiorul celulei datorită unui cotransportor Na+ -K+-2Cl situat la polul bazal; din interiorul celulei, ionul clor este apoi transportat
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
în două etape: mai întâi, clorul este transportat activ în interiorul celulei datorită unui cotransportor Na+ -K+-2Cl situat la polul bazal; din interiorul celulei, ionul clor este apoi transportat în cavitatea chistică prin canalul clor (realizt de CFTR) de la polul apical. Ambele canale sunt c-AMP dependente. Pompa de la nivelul bazocelular este stimulată de forskolin și inhibată de oubaină, bumetanid și furosemid; pompa apicală este inhibată de diphenyl-2-carboxylat. în concluzie, secreția transepitelială de fluide, cuplată cu transportul activ de sodiu și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
celulei, ionul clor este apoi transportat în cavitatea chistică prin canalul clor (realizt de CFTR) de la polul apical. Ambele canale sunt c-AMP dependente. Pompa de la nivelul bazocelular este stimulată de forskolin și inhibată de oubaină, bumetanid și furosemid; pompa apicală este inhibată de diphenyl-2-carboxylat. în concluzie, secreția transepitelială de fluide, cuplată cu transportul activ de sodiu și clor și modulată de AMP ciclic, este mecanismul principal prin care se realizează acumularea de fluide și mărirea de volum a chiștilor. Probabil
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
rinchiului nonADPKD au demonstrat că proteina care constituie canalele de apă de la nivelul tubului proximal este aquaporin-CHIP (AQP-CHIP). Există și alte tipuri de 4. De remarcat că și alte proteine membranare au poziție anormală în ADPKD: receptorul EGF la polul apical, cotransportorul Na-K-2Cl la polul bazal; deci există un defect mai amplu în poziționarea proteinelor. Aquaporină de exemplu cea de la nivelul tubilor colectori AQP-CD, care caracterizează canalele de apă cu permeabilitate mai mică. Studiile privind canalele de apă la nivelul rinichiului
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
EGF (28). în acest sens, cercetarea IHC pe modele experimentale și umane (mai puține) a evidențiat o creștere numerică și o intensificare a receptivității receptorilor EGF, dar și a celor TGFa; mai mult, distribuția lor este predominantă la nivelul polului apical (la acest nivel au fost descrise vezicule membranare latero-bazale). Localizarea apicală a receptorilor EGF reprezintă o polaritate alterată a proteinei integrale tip I (care traversează membrana) din familia receptorilor tirozin-kinază. Țesutul renal chistic prezintă niveluri scăzute de preproEFG și EGF
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
umane (mai puține) a evidențiat o creștere numerică și o intensificare a receptivității receptorilor EGF, dar și a celor TGFa; mai mult, distribuția lor este predominantă la nivelul polului apical (la acest nivel au fost descrise vezicule membranare latero-bazale). Localizarea apicală a receptorilor EGF reprezintă o polaritate alterată a proteinei integrale tip I (care traversează membrana) din familia receptorilor tirozin-kinază. Țesutul renal chistic prezintă niveluri scăzute de preproEFG și EGF, concomitent cu niveluri înalte de receptori EGF și TGF; astfel, fluidul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
dobândirea unor proprietăți secretorii (transformări morfologice cu semnificație deosebită, deoarece în patogeneză se insistă asupra rolului polarității celulare și fenomenelor de secreție a fluidului). Dediferențierea celulară se reflectă printr-o transformare fenotipică importantă, și anume localizarea APT-azei Na-K la polul apical (PA), invers față de celula epitelială renală adultă (1, 28, 29). Această caracteristică este, într-o oarecare măsură, similară cu a nefrocitului într-un stadiu intermediar de diferențiere. APT-aza Na-K este, structural, un complex funcțional heterodimeric, format din proteine membranare (tip
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
caracteristică este, într-o oarecare măsură, similară cu a nefrocitului într-un stadiu intermediar de diferențiere. APT-aza Na-K este, structural, un complex funcțional heterodimeric, format din proteine membranare (tip II și III). Eliberată de la nivelul complexului Golgi, concomitent spre zona apicală și cea latero-bazală, APT-aza se manifestă diferit în cele două teritorii; ea are un timp de existență și funcționare scurt la nivel apical, fiind rapid internalizată, spre deosebire de nivelul latero-bazal, unde acest timp este mult mai lung și unde devine, gradat
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
heterodimeric, format din proteine membranare (tip II și III). Eliberată de la nivelul complexului Golgi, concomitent spre zona apicală și cea latero-bazală, APT-aza se manifestă diferit în cele două teritorii; ea are un timp de existență și funcționare scurt la nivel apical, fiind rapid internalizată, spre deosebire de nivelul latero-bazal, unde acest timp este mult mai lung și unde devine, gradat, redusă (17). Intervalul de timp este, probabil, în legătură directă cu un element structural: un sistem de retenție format între moleculele de citoschelet
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
cu un element structural: un sistem de retenție format între moleculele de citoschelet (ankyrină, spectrină, fodrină) și membrana celulară, sistem care prinde/acumulează APT-aza eliberată (28). Din contra, inactivarea sau absența moleculelor de citoschelet conduc la internalizarea rapidă. Astfel, polaritatea apicală pare a fi reglată printr-un complex de proteine structurale ale citoscheletului submembranar, alături de proteine de adeziune (E-Cadherina, Dg-1) (17). în turn-overul proteinelor de adeziune există diferențe considerabile între compartimentul apical și latero-bazal (restricționare inițială la nivelul membranelor latero-bazale, datorită
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
moleculelor de citoschelet conduc la internalizarea rapidă. Astfel, polaritatea apicală pare a fi reglată printr-un complex de proteine structurale ale citoscheletului submembranar, alături de proteine de adeziune (E-Cadherina, Dg-1) (17). în turn-overul proteinelor de adeziune există diferențe considerabile între compartimentul apical și latero-bazal (restricționare inițială la nivelul membranelor latero-bazale, datorită orientării directe spre membrana PA, unde sunt rapid înlocuite; ulterior, cantitatea neutilizată este reorientată spre polul bazal). Un alt factor implicat în procesul de schimbare a polarității este reprezentat de conținutul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
scade marcat activitatea ATP-azei, măsurată prin rata hidrolizei ATP). Modificările structurale (demonstrate experimental) în diferite teritorii ale celulei conduc la afirmația că în procesele de sinteză internă, la nivel de organite celulare, există o predispoziție în secreția proteinelor spre zona apicală; în mod contrar, în celula epitelială renală adultă, secreția este dirijată predominant spre compartimentul bazal. De asemenea, elaborarea de proteinază este și ea crescută, și dirijată în special apical. Sintetizând, putem concluziona că celulele epiteliale de tapetare (comparativ cu celulele
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de organite celulare, există o predispoziție în secreția proteinelor spre zona apicală; în mod contrar, în celula epitelială renală adultă, secreția este dirijată predominant spre compartimentul bazal. De asemenea, elaborarea de proteinază este și ea crescută, și dirijată în special apical. Sintetizând, putem concluziona că celulele epiteliale de tapetare (comparativ cu celulele epiteliale renale normale) sunt celule polarizate, caracterizate prin prezența unor proteine membranare cu localizări anormale, în paralel cu absența altora. Anomaliile de structură și localizare, corelate cu proliferarea celulară
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
creștere (EGF, TGFa) care acționează paracrin. Date experimentale (23), pe culturi de celule renale canine (MDCK Madin-Darby canine kidney), au stabilit un model de secreție transepitelială, cu implicarea co-transportului Na-Cl, activarea canalelor de K bazo-laterale și a celor de Cl apicale (27). S-a remarcat că, odată cu inițierea secreției, stimulată de AMPc, se pierde din volumul celular. Anomaliile transportului de fluide sunt legate de defectele de polarizare analizate anterior; fixarea ionilor de Na este condusă spre zona extracelulară sanguină, prin împingerea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
fixarea ionilor de Na este condusă spre zona extracelulară sanguină, prin împingerea în această direcție a Na celular, cu ajutorul APT-azei Na-K din zona bazo-laterală. Pompele sodice sunt și ele localizate defectuos; ele vor direcționa secreția din regiunea bazo-laterală spre cea apicală, astfel încât fluidul se va acumula în cavitatea chistică. Ipoteze patogenice recente, bazate pe modificări structurale cu reflectivitate funcțională, susțin că mecanismul ar fi datorat unui defect selectiv al proteinelor implicate în procesul de sortare și vehiculare; sunt recent incriminate, în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
și forțele de tracțiune ale valvei (tethering) (47). Forțele de închidere scad prin reducerea contractilității și disincronismul segmentelor bazale VS, contracția sistolică alterată a inelului, reducerea sincronismului între mușchii papilari. Elementul central nu este disfuncția mușchiului papilar, ci deplasarea sa apicală și postero-laterală consecutivă remodelării ischemice a VS. Deoarece cordajele nu sunt extensibile, se va produce tracțiunea valvelor și deplasarea punctului de coaptare spre apex. Valva mitrală anterioară capătă un aspect caracteristic,descris ca „semnul pescărușului”. Tracțiunea produce o arie în
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Viviana Aursulesei () [Corola-publishinghouse/Science/91940_a_92435]