974 matches
-
la subiecții aflați la risc pentru DZ tip 1 au fost descrise niveluri circulante crescute de proinsulină, eliberarea excesivă a acestei molecule (obișnuit intracelulare) putând facilita apariția unui răspuns autoimun îndreptat împotriva ei. A fost dovedită și existența reactivității unor limfocite Ț citotoxice CD8(+) împotriva unor epitopi ai insulinei/proinsulinei atât la șoarecii NOD (secvențele recunoscute fiind B15-B23 și B24-C36) (Lieberman și DiLorenzo 2003) cât și la om unde un raspuns Ț CD8(+) celular împotriva secvenței B15-B23 a fost evidențiat la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
al limfocitelor Ț CD8(+) îndreptat împotriva unui epitop GAD. Astfel, la doi pacienți cu DZ tip 1 nou depistat și la o rudă de gradul 1 s-a arătat că moleculă HLA-A2 poate lega un epitop GAD65, generând proliferarea unor limfocite Ț citotoxice, fenomen care nu este întâlnit la subiecții de control (Panina-Bordignon et al., 1995). În ceea ce privește mecanismul prin care GAD ar fi implicat în generarea autoimunității anti-β-celulare, datele actuale nu sunt foarte clare. O ipoteză ar fi că la purtătorii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
în generarea autoimunității anti-β-celulare, datele actuale nu sunt foarte clare. O ipoteză ar fi că la purtătorii anumitor profiluri HLA diabetogene, GAD poate determina direct apariția unui răspuns imun anti-β-celular. În sprijinul acestei ipoteze vine observația că unele clone de limfocite Ț reactive la peptide tip GAD pot induce insulița și DZ la șoarecii NOD „naivi” (Zekzer et al., 1998). O a doua ipoteză este cea a „mimetismului molecular” - și anume că un raspuns imun îndreptat inițial împotriva unui antigen non-self
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
reticulului endoplasmic (Hutton et al., 2003). Deși prezintă omologie structurală cu subunitatea catalitica a glucozo-6-fosfatazei, proteină IGRP nu are activitate enzimatica, funcția ei nefiind încă elucidata (Lieberman și DiLorenzo, 2003). Este interesant de remarcat faptul că unele clone autoreactive de limfocite Ț CD8(+) izolate din pancreasul șoarecilor NOD din cele mai precoce faze de inițiere a procesului insulitic recunosc secvență de aminoacizi 206-214 a IGRP, sugerând că aceasta proteină ar putea reprezenta una din primele ținte ale atacului autoimun anti-β-celular (Lieberman
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
sunt în același timp reglatori dar și mediatori ai proceselor imune, este evident că ele pot avea un rol important în patogeneza DZ tip 1 la om. Vom incerca inițial să redam o clasificare a citokinelor bazată pe subsetul de limfocite Th care le produc (Mosmann și Subash, 1996). Limfocitele Th1 produc ÎL-2, IFN? și TNF?. Aceste citokine au primit numele de citokine tip 1. Ele activează procesele imune mediate celular prin limfocite Ț CD8, celule NK și macrofage. În acest
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
o clasificare a citokinelor bazată pe subsetul de limfocite Th care le produc (Mosmann și Subash, 1996). Limfocitele Th1 produc ÎL-2, IFN? și TNF?. Aceste citokine au primit numele de citokine tip 1. Ele activează procesele imune mediate celular prin limfocite Ț CD8, celule NK și macrofage. În acest grup au mai fost incluse ÎL-12 și IGIF (IFN? Inducing Factor), citokine produse de către macrofage și alte celule prezentatoare de antigen și care promovează răspunsurile imune limfocitare Th1. Tot în acest grup
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Limfocitele Th2 produc ÎL-4, ÎL-5, ÎL-6, ÎL-9, ÎL-10 și ÎL-13. Acestea au primit numele de citokine tip 2. Ele activează procesele imune de tip umoral, stimulând producția de imunoglobuline. Limfocitele care produc ambele subseturi de citokine au primit numele de limfocite Th0. Limfocitele care produc cantități mari de TGF? au primit numele de limfocite Th3 iar citokinele produse, citokine de tip 3. Ele au în special rol imunosupresor. Alte citokine, incluzând ÎL-3 și TNF, sunt secretate atât de limfocitele Th1 cât
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
numele de citokine tip 2. Ele activează procesele imune de tip umoral, stimulând producția de imunoglobuline. Limfocitele care produc ambele subseturi de citokine au primit numele de limfocite Th0. Limfocitele care produc cantități mari de TGF? au primit numele de limfocite Th3 iar citokinele produse, citokine de tip 3. Ele au în special rol imunosupresor. Alte citokine, incluzând ÎL-3 și TNF, sunt secretate atât de limfocitele Th1 cât și de limfocitele Th2. În sfârșit, există citokine produse în principal de către macrofage
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
limfocitele Th2. În sfârșit, există citokine produse în principal de către macrofage (dar nu numai), dintre acestea făcând parte ÎL-1, TNF și IFN. Aceste citokine au primit numele de citokine proinflamatorii. Este important de remarcat că citokinele produse de subseturile de limfocite Th1 și, respectiv, Th2 au efecte inhibitorii asupra diferențierii și producției de citokine de către subsetul opus. Studiul intervenției citokinelor în patogeneza DZ tip 1 s-a făcut atât pe modelele experimentale animale cât și la om (Rabinovitch. 1998). Expresia citokinelor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
1997). Prin contrast, în cazul insuliței benigne, citokinele de tip 2 domină cantitativ și supresează expresia citokinelor de tip 1 (Rabinovitch 1994). Astfel, la șoarecii NOD protejați față de apariția diabetului prin administrarea de insulină oral, există un numar crescut de limfocite Th2 la nivelul insulelor pancreatice (Hancock et al., 1995). Pe langă citokinele de tip 2, si citokina de tip 3 TGF? pare a fi protectoare. Astfel, la șoarecii NOD protejați față de dezvoltarea DZ prin administrarea orală a insulinei, s-a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
află aproape de sfârșit, aproape toate celulele β fiind distruse în momentul diagnosticului DZ clinic. Expresia IFN? de către celulele β la om (care ar putea fi răspunsul la o agresiune virală a acestor celule) poate duce la activarea clonelor autoreactive de limfocite Ț (Stewart et al., 1993). Pe de altă parte, IFN? (și posibil ÎL-1 și TNF?) este produs de către limfocitele Ț care infiltrează insulele pancreatice și poate avea efect citotoxic direct asupra celulelor β (Mandrup-Poulsen et al., 1990). Studiile privind secreția
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
ca, in momentul debutului DZ tip 1, limfocitele Th1 sunt extravazate la nivelul leziunilor de insulița pancreatica. Aceasta ar duce la scăderea lor în sângele periferic, si, consecutiv, la un fenomen de down-regulation al receptorilor lor specifici de pe suprafață celorlalte limfocite. Alte studii au arătat o producție crescută de citokine de tip Th2 de către celulele mononucleare din sângele periferic al gemenilor neafectați ai unor pacienți cu DZ tip 1 (Kalmann et al 1999). Mai recent a fost izolat din sângele pacienților
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
celulele mononucleare din sângele periferic al gemenilor neafectați ai unor pacienți cu DZ tip 1 (Kalmann et al 1999). Mai recent a fost izolat din sângele pacienților diabetici (dar și la frații lor nediabetici cu autoanticorpi ICĂ) un subset de limfocite Natural Killer - NK1.1 (CD4-/CD8-). La diabetici, aceste clone de limfocite Ț produc exclusiv IFN? în timp ce la frații lor neafectați celulele NK1.1 produc atât IFN? cât și ÎL-4. De asemenea, jumătate din subiecții nediabetici au prezentat niveluri serice
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
DZ tip 1 (Kalmann et al 1999). Mai recent a fost izolat din sângele pacienților diabetici (dar și la frații lor nediabetici cu autoanticorpi ICĂ) un subset de limfocite Natural Killer - NK1.1 (CD4-/CD8-). La diabetici, aceste clone de limfocite Ț produc exclusiv IFN? în timp ce la frații lor neafectați celulele NK1.1 produc atât IFN? cât și ÎL-4. De asemenea, jumătate din subiecții nediabetici au prezentat niveluri serice crescute de ÎL-4 (Wilson et al., 1998). Aceste date sugerează că afectarea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
NK1.1 produc atât IFN? cât și ÎL-4. De asemenea, jumătate din subiecții nediabetici au prezentat niveluri serice crescute de ÎL-4 (Wilson et al., 1998). Aceste date sugerează că afectarea celulelor β, mediata de citokine Th1, este indusă inițial de limfocite NK1.1 care produc atât IFN? cât și ÎL-4. Ulterior pierderea capacității de a produce ÎL-4 duce la evoluția spre insulița distructiva și DZ clinic manifest (Wilson et al., 1998). Datele de mai sus vin să arate că la om
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
prin procese imune de tip celular, în care elementul cheie este reprezentat de limfocitele Ț (Eisenbarth, 1984). Există mai multe argumente care vin în sprijinul acestei afirmații (tabelul 2.4). Odată declanșat procesul distructiv autoimun, în acestă vor fi antrenate limfocite Ț helper și Ț citotoxice, celule killer (K) și natural killer (NK), macrofage și mastocite. Citokinele produse de aceste celule par a fi răspunzătoare de agresiunea asupra celulelor ?. Dintre citokinele proinflamatorii menționam interleukina 1, factorul ? de necroza tisulara
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
și citokine antiinflamatorii cum ar fi Interleukinele 4 și 10 (produse de subsetul de limfocite Th2) care par a fi scăzute la diabetici. De altfel, în perioada procesului autoimun antiinsular apare un dezechilibru numeric și de activitate între subseturile de limfocite helper Th1 și Th2. Confirmarea obiectivă a instalării definitive și ireversibile a DZ tip 1 o reprezintă punerea în evidență a procesului de insulița. Studiile histologice ale pancreasului efectuate la modelele animale (șoarecii NOD și șobolanii BB) dar și la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Gepts 1965) sau, mai recent, puncție biopsica pancreatica în vivo la pacienți DZ tip 1 (Imagawa et al., 2001) - indică prezența unui număr redus de celule ?-pancreatice, dar lipsite de granule insulinice. În plus, insulele Langerhans prezintă infiltrate inflamatorii cu limfocite Ț citotoxice CD8, macrofage, celule NK și limfocite B. Acest aspect a primit numele de insulița distructiva (Kolb, 1997). Prin contrast, uneori, acumularea de limfocite Ț și B, monocite și macrofage nu se însoțește de distrugerea progresivă a celulelor β
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
în vivo la pacienți DZ tip 1 (Imagawa et al., 2001) - indică prezența unui număr redus de celule ?-pancreatice, dar lipsite de granule insulinice. În plus, insulele Langerhans prezintă infiltrate inflamatorii cu limfocite Ț citotoxice CD8, macrofage, celule NK și limfocite B. Acest aspect a primit numele de insulița distructiva (Kolb, 1997). Prin contrast, uneori, acumularea de limfocite Ț și B, monocite și macrofage nu se însoțește de distrugerea progresivă a celulelor β și de evoluția spre DZ clinic manifest, acest
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
celule ?-pancreatice, dar lipsite de granule insulinice. În plus, insulele Langerhans prezintă infiltrate inflamatorii cu limfocite Ț citotoxice CD8, macrofage, celule NK și limfocite B. Acest aspect a primit numele de insulița distructiva (Kolb, 1997). Prin contrast, uneori, acumularea de limfocite Ț și B, monocite și macrofage nu se însoțește de distrugerea progresivă a celulelor β și de evoluția spre DZ clinic manifest, acest aspect primind numele de insulița benigna (Kolb, 1997). Frecvent procesul de insulița benigna apare la rude de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
53,54]. Spre deosebire de anevrismul clasic, în care există o deficiență a țesutului elastic, la acest tip de anevrism există un surplus de țesut elastic și o reacție inflamatorie cronică excesivă a adventiției și mediei peretelui aortic cu multiple celule inflamatorii, limfocite T, celule gigante și plasmocite. O caracteristică particulară este că acest tip de anevrism se rupe rar, datorită structurii peretelui [54]. Inflamația retroperitoneului cuprinde în 25% din cazuri ureterele, 50% vena cavă și renală stângă și 90% duodenul [54]. Din
Tratat de chirurgie vol. VII by VICTOR RAICEA () [Corola-publishinghouse/Science/92078_a_92573]
-
B și T. Limfocitele B au originea în măduva osoasă din celulele stem, sub influența unor factori specifici de proliferare clonală. Această celulă sușă sau stem se orientează spre linia limfocitară și trecând prin mai multe faze, la maturație devine limfocite B, care vor popula organele limfoide secundare: splină, ganglioni limfatici. Limfocitul T își are originea în timus unde, pe parcursul dobândirii de markeri specifici diferiți, celulele stem orientate monoclonal spre seria T trec de la LT imature spre diferite tipuri de LT
Scleroza multiplă by Petru Mihancea () [Corola-publishinghouse/Science/92062_a_92557]
-
își are originea în timus unde, pe parcursul dobândirii de markeri specifici diferiți, celulele stem orientate monoclonal spre seria T trec de la LT imature spre diferite tipuri de LT mature: LT helper, LT killer, LT citotoxic supresoare. Un mic număr de limfocite circulante provin direct din celula stem, nevehiculate prin timus și sunt numite celule natural-killer. Din punct de vedere al specificității răspunsului imun, LB - limfocitele B au rol de a forma anticorpi (Atc) iar LT - limfocitele T intervin în imunitatea mediată
Scleroza multiplă by Petru Mihancea () [Corola-publishinghouse/Science/92062_a_92557]
-
celula stem, nevehiculate prin timus și sunt numite celule natural-killer. Din punct de vedere al specificității răspunsului imun, LB - limfocitele B au rol de a forma anticorpi (Atc) iar LT - limfocitele T intervin în imunitatea mediată celular. Ambele tipuri de limfocite prezintă pe suprafața lor receptori și markeri. Limfocitele B au markeri imunoglobulinele IgM și IgD, ce joacă rol de receptori pentru antigeni (Atg), de asemenea receptori pentru porțiunea Fc a imunoglobulinelor G (Ig G) și pentru fracțiuni de complement: C3b
Scleroza multiplă by Petru Mihancea () [Corola-publishinghouse/Science/92062_a_92557]
-
Atg), de asemenea receptori pentru porțiunea Fc a imunoglobulinelor G (Ig G) și pentru fracțiuni de complement: C3b, C4 și C12. Limfocitele T au markeri: T1+,T3+,T4+ pentru LT helper și T1+, T3+, T5+ pentru LT citotoxic supresoare. Ambele limfocite prezintă de asemenea complexul major de histocompatibilitate (CMH) ce joacă rol în schimbul de informație între macrofage și LT și LB. Pe LT helper găsim CMH clasa a I-a, iar pe LT citostatic-supresoare CMH clasa a II-a. După „peripolensis
Scleroza multiplă by Petru Mihancea () [Corola-publishinghouse/Science/92062_a_92557]