791 matches
-
transgenic a fost utilizat pentru a demonstra direct cooperarea dintre oncogene, in vivo. Rezultatele obținute prin utilizarea acestui model au încurajat studiile pe embrioni sau în populații celulare stem bine conturate, prin utilizarea vectorilor retrovirali. Experiențele au demonstrat clar că oncogenele pot induce tumorigeneza la animale. În plus, s-a dovedit că activarea unei singure oncogene corespunde unei singure etape în procesul multistadial al dezvoltării maligne. Totodată, s-a dovedit rolul sinergic a două oncogene diferite în tumorigeneză, sugerându-se că
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin utilizarea acestui model au încurajat studiile pe embrioni sau în populații celulare stem bine conturate, prin utilizarea vectorilor retrovirali. Experiențele au demonstrat clar că oncogenele pot induce tumorigeneza la animale. În plus, s-a dovedit că activarea unei singure oncogene corespunde unei singure etape în procesul multistadial al dezvoltării maligne. Totodată, s-a dovedit rolul sinergic a două oncogene diferite în tumorigeneză, sugerându-se că numai activarea oncogenelor multiple în serie poate fi implicată în evoluția tumorală (Cooper, 1995). Carcinogeneza
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
retrovirali. Experiențele au demonstrat clar că oncogenele pot induce tumorigeneza la animale. În plus, s-a dovedit că activarea unei singure oncogene corespunde unei singure etape în procesul multistadial al dezvoltării maligne. Totodată, s-a dovedit rolul sinergic a două oncogene diferite în tumorigeneză, sugerându-se că numai activarea oncogenelor multiple în serie poate fi implicată în evoluția tumorală (Cooper, 1995). Carcinogeneza experimentală a oferit un sistem fezabil în care activarea oncogenelor, în special a celor din familia ras, poate fi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumorigeneza la animale. În plus, s-a dovedit că activarea unei singure oncogene corespunde unei singure etape în procesul multistadial al dezvoltării maligne. Totodată, s-a dovedit rolul sinergic a două oncogene diferite în tumorigeneză, sugerându-se că numai activarea oncogenelor multiple în serie poate fi implicată în evoluția tumorală (Cooper, 1995). Carcinogeneza experimentală a oferit un sistem fezabil în care activarea oncogenelor, în special a celor din familia ras, poate fi legată direct de inițierea neoplaziei. În anul 1983, Allan
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
maligne. Totodată, s-a dovedit rolul sinergic a două oncogene diferite în tumorigeneză, sugerându-se că numai activarea oncogenelor multiple în serie poate fi implicată în evoluția tumorală (Cooper, 1995). Carcinogeneza experimentală a oferit un sistem fezabil în care activarea oncogenelor, în special a celor din familia ras, poate fi legată direct de inițierea neoplaziei. În anul 1983, Allan Balmain și colaboratorii au dovedit că în cazul carcinoamelor tegumentare induse chimic la șoarece, are loc activarea oncogenelor rasH. De altfel, activarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fezabil în care activarea oncogenelor, în special a celor din familia ras, poate fi legată direct de inițierea neoplaziei. În anul 1983, Allan Balmain și colaboratorii au dovedit că în cazul carcinoamelor tegumentare induse chimic la șoarece, are loc activarea oncogenelor rasH. De altfel, activarea ras este detectată nu numai în carcinoamele maligne, dar și în papiloame tegumentare benigne, ceea ce înseamnă că activarea rasH reprezintă un eveniment timpuriu care apare în leziuni premaligne, înainte de progresia lor spre malignizare. Protooncogena ras reprezintă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cazurilor de carcinom hepatic are la bază mutații ale genei p53, reprezentate de transversii G→T, iar acesta reprezintă principalul tip de mutație produsă de aflatoxină. Mutațiile genei p53 apar în carcinoamele tegumentare induse prin iradiere UV. Este evident că oncogenele și genele supresoare ale creșterii tumorale sunt ținte directe pentru acțiunea carcinogenilor mutagenici care acționează asupra organismului uman. Rolul c-myc în patogeneza limfomului Burkitt (neoplazie a limfocitelor B) este clar evidențiat: gena c-myc este activată uniform prin translocație în locusul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
imunoglobulinic. Această neoplazie apare cu incidență mare în unele zone din Africa, fiind asociată cu infecții cu virusul Epstein-Barr (EBV). EBV este agentul cauzal al limfomului Burkitt. Acest virus poate transforma limfocitele umane în cultură, ca urmare directă a expresiei oncogenei virale v-myc. Astfel, infecția EBV, pe de o parte, și translocația c-myc, pe de alta, sunt implicate în patogeneză, reprezentând două evenimente distincte în etiogeneza acestui limfom. O mutație punctiformă într-un intron al genei rasH conduce la creșterea activității
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
membranei plasmatice. Aceste proteine G sunt componente ale sistemului de transducție a semnalelor intracelulare. Mutațiile genei pentru aceste proteine conduc la abrogarea controlului normal al funcției proteinei RAS, convertind astfel o proteină reglată inductibil în una care este activă constitutiv. Oncogenele activate în celulele tumorale detectate prin experiențe de transfer genic sunt umătoarele: ras H, ras K, ras N, Neu, Met, Ret, Trk (Cooper, 1995). Activarea genelor ras și neu se face prin mutație punctiformă, detectată în tumorile din care s-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulele tumorale detectate prin experiențe de transfer genic sunt umătoarele: ras H, ras K, ras N, Neu, Met, Ret, Trk (Cooper, 1995). Activarea genelor ras și neu se face prin mutație punctiformă, detectată în tumorile din care s-a izolat oncogena. Activarea oncogenelor met, ret și trk se face prin rearanjările în secvența ADN din celulele tumorale, rearanjări care conduc la deleția sectoarelor codificatoare 5’ ale protooncogenelor, rezultând oncogene celulare care se exprimă la nivel molecular prin proteine fuzionate în care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
detectate prin experiențe de transfer genic sunt umătoarele: ras H, ras K, ras N, Neu, Met, Ret, Trk (Cooper, 1995). Activarea genelor ras și neu se face prin mutație punctiformă, detectată în tumorile din care s-a izolat oncogena. Activarea oncogenelor met, ret și trk se face prin rearanjările în secvența ADN din celulele tumorale, rearanjări care conduc la deleția sectoarelor codificatoare 5’ ale protooncogenelor, rezultând oncogene celulare care se exprimă la nivel molecular prin proteine fuzionate în care domeniul normal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
face prin mutație punctiformă, detectată în tumorile din care s-a izolat oncogena. Activarea oncogenelor met, ret și trk se face prin rearanjările în secvența ADN din celulele tumorale, rearanjări care conduc la deleția sectoarelor codificatoare 5’ ale protooncogenelor, rezultând oncogene celulare care se exprimă la nivel molecular prin proteine fuzionate în care domeniul normal aminoterminal a fost înlocuit cu secvențe codificate de altă genă celulară. Activarea unor protooncogene prin evenimente de recombinare consecutive transferului experimental este surprinzător de frecventă. De
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nivel molecular prin proteine fuzionate în care domeniul normal aminoterminal a fost înlocuit cu secvențe codificate de altă genă celulară. Activarea unor protooncogene prin evenimente de recombinare consecutive transferului experimental este surprinzător de frecventă. De exemplu, mai mult de zece oncogene raf au fost activate independent în această manieră, în diferite laboratoare din lume. Este interesant de constatat că ret, care inițial a fost izolată ca oncogenă activată în procesul de transfer genic, este totodată activată prin rearanjări ale ADN în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
recombinare consecutive transferului experimental este surprinzător de frecventă. De exemplu, mai mult de zece oncogene raf au fost activate independent în această manieră, în diferite laboratoare din lume. Este interesant de constatat că ret, care inițial a fost izolată ca oncogenă activată în procesul de transfer genic, este totodată activată prin rearanjări ale ADN în carcinoamele de tiroidă. Secvențele codificatoare ale oncogenelor activate mas, hst și fgf-5 sunt aceleași ca ale protooncogenelor. Activarea acestor protooncogene pare a avea loc nu ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
această manieră, în diferite laboratoare din lume. Este interesant de constatat că ret, care inițial a fost izolată ca oncogenă activată în procesul de transfer genic, este totodată activată prin rearanjări ale ADN în carcinoamele de tiroidă. Secvențele codificatoare ale oncogenelor activate mas, hst și fgf-5 sunt aceleași ca ale protooncogenelor. Activarea acestor protooncogene pare a avea loc nu ca rezultat al mutațiilor genice, ci prin creșterea expresiei genice datorită recombinării protooncogenelor cu secvențe reglatoare anormale. Activarea altor protooncogene se realizează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de protooncogene trunchiate, care devin astfel oncogene celulare active, exprimate ca proteine fuzionate, recombinante. Delețiile amino-terminale par să îndepărteze un domeniu reglator din proteina normală codificată de protooncogenă, ceea ce conduce la o activitate constitutivă dereglată a produsului protooncogenei, devenită astfel oncogenă celulară. Analizele transferului de gene au permis identificarea oncogenelor celulare prin activitatea lor biologică și anume capacitatea de a induce transformarea celulelor in vitro. S-a reușit însă și identificarea directă a oncogenelor celulare, bazată pe apariția unor alterări genetice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
exprimate ca proteine fuzionate, recombinante. Delețiile amino-terminale par să îndepărteze un domeniu reglator din proteina normală codificată de protooncogenă, ceea ce conduce la o activitate constitutivă dereglată a produsului protooncogenei, devenită astfel oncogenă celulară. Analizele transferului de gene au permis identificarea oncogenelor celulare prin activitatea lor biologică și anume capacitatea de a induce transformarea celulelor in vitro. S-a reușit însă și identificarea directă a oncogenelor celulare, bazată pe apariția unor alterări genetice specifice în tumori. Capitolul 29 INTERFERENȚE ONCOGENEZĂ - IMUNITATE 29
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
constitutivă dereglată a produsului protooncogenei, devenită astfel oncogenă celulară. Analizele transferului de gene au permis identificarea oncogenelor celulare prin activitatea lor biologică și anume capacitatea de a induce transformarea celulelor in vitro. S-a reușit însă și identificarea directă a oncogenelor celulare, bazată pe apariția unor alterări genetice specifice în tumori. Capitolul 29 INTERFERENȚE ONCOGENEZĂ - IMUNITATE 29.1. RĂSPUNSUL IMUN ANTITUMORAL Creșterea anormală este prevenită prin diferite mecanisme de control: mecanisme de reparare a leziunilor ADN, acțiunea genelor supresoare de tumori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fiind amprentate. Se pare că regiunile 15q12 și 7q21.3 conțin exclusiv gene amprentate cunoscute. În regiunea 11p15.5 au fost identificate pe lângă genele amprentate cunoscute (H19 și IGF2) încă cinci gene amprentate nou identificate, incluzînd și gena PKP3 - o oncogenă implicată în cancerul pulmonar (Furukawa și colab., 2005). De asemenea, a fost introdus un nou criteriu de identificare a genelor amprentate bazat pe expresia maternă sau paternă a genei amprentate, cu includerea a 19 gene exprimate matern și a 20
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
zile, dintre cei 35 de pui de hamsteri injectați, 34 prezentau anticorpi antiPolyoma, iar dintre aceștia, 26 au dezvoltat tumori. După injectare, ADN viral este transcris și tradus în proteine virale specifice. Apariția neoplaziilor se constată numai dacă sunt traduse oncogenele virale. Proteinele codificate de genele transferate sunt prezentate componentelor specifice sistemului imunitar al organismului gazdă, ceea ce conduce la elaborarea unui răspuns imun specific față de agentul infecțios. Israel și colaboratorii (1979) au arătat că dimeri ai genomului virusului Polyoma, legați în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de ADN, la diferite animale de laborator. Astfel, s-a stimulat imunitatea față de virusul herpes simplex, virusul hepatitei B (HBV), HTLV-1, HIV-1, apoi față de antigenul de suprafață al virusului hepatitei C, față de agentul malariei, față de antigene tumorale și produși ai oncogenelor, precum și față de antigene de importanță veterinară. Țesutul muscular și tegumentul pot să reprezinte sedii ale sintezei antigenelor, servind ca zone de inducere a răspunsului imun in vivo. Uneori, acesta poate fi pe termen lung și realizat în condițiile sintezei unei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
realitate farmacologică și mulți compuși cu un asemenea efect au intrat deja în testările clinice de rigoare (tabelul 32.1). O strategie alternativă pentru țintirea tirozinkinazelor este utilizarea anticorpilor monoclonali. Această abordare a fost realizată prin folosirea de anticorpi față de oncogena neu de șobolan (Drebin și colab., 1985). Această strategie se limitează doar la kinazele care traversează membrana plasmatică, deoarece anticorpii nu au acces în interiorul celulei. Dar, un asemenea dezavantaj legat de medicamentele reprezentate de molecule mici este surmontat de faptul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pe asemenea mecanisme de acțiune (Sliwkoski și colab., 1999; Clynes și colab., 2000). Rațiunea testării inhibitorilor kinazelor ca mijloace terapeutice în maladia canceroasă este clară: multe gene pentru tirozinkinaze ca de altfel și cele pentru serină / treonină kinaze pot deveni oncogene celulare în modele de laborator și se constată că tot ele sunt frecvent superexprimate în cancerele umane (Sawyers, 2002). Dar, aceasta nu înseamnă neapărat că expresia unei anumite kinaze într-o tumoră umană oarecare poate constitui ținta unui medicament potrivit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Acesta este cazul fosfatazei tumorsupresoare PTEN care reglează semnalul de la fosfatidil-inositol 3 -kinază (PI 3-kinază) la serină/treonină kinază. Tumorile din care lipsește PTEN prezintă o hiperactivitate Akt kinazică. Alelele activate pentru PI 3-kinază și funcția Akt sunt utilizate ca oncogene în modelele de laborator și amplificarea lor a fost evidențiată în diferite cancere umane (Marte și Downward, 1997). Nu este exclusă posibilitatea ca oncogeneza să fie rezultatul pierderii PTEN, dependentă, cel puțin parțial de superactivarea căii Akt. Studii preclinice recente
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în corpul pacientului (fig. 32.8). Nouă dintre cei 11 pacienți supuși unui astfel de tratament la spitalul de copii Necker din Paris au prezentat vindecare de SCID. Din nefericire, doi dintre cei vindecați au făcut leucemie, probabil datorită activării oncogenei LMO2 prin inserția vectorului retroviral în vecinătatea acesteia (Check, 2002, 2003). În urma unui astfel de eșec, chiar dacă parțial, toate testele clinice bazate pe transducția retrovirală a limfocitelor T au fost interzise până la înțelegerea deplină a cauzelor care au condus la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]