930 matches
-
fagocitelor în cadrul unor boli inflamatorii cronice) fie prin ambele mecanisme, având drept consecință potențială apariția de leziuni specifice celulare, tisulare sau de organ denumite generic leziuni oxidative (11). Distrucția tisulară generalizată este, probabil, determinată de peroxidarea lipidelor, adică de alterarea oxidativă a acizilor grași, mediată de radicalii liberi (11, 14). Radical liber este orice moleculă sau atom care conține (cel puțin) un electron impar iar antioxidant este orice substanță care, atunci când este prezentă, în concentrație mai mică în comparație cu substratul acțiunii sale
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
conține (cel puțin) un electron impar iar antioxidant este orice substanță care, atunci când este prezentă, în concentrație mai mică în comparație cu substratul acțiunii sale, întârzie semnificativ sau previne oxidarea acelui substrat (11). Radicalii liberi care sunt în principal responsabili de stres oxidativ sunt de două tipuri (11, 14): speciile reactive ale oxigenului (anion superoxid, radical hidroxil și peroxidul de hidrogen-apa oxigenată) și speciile reactive ale azotului (în special oxidul nitric). Potențialul citotoxic al diferitelor specii reactive de oxigen rezultă din reactivitatea lor
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
și de diferiți produși finali toxici. Există studii pe animale care arată că speciile reactive de oxigen pot stimula expresia diverselor protooncogene, creșterea celulelor musculare netede din peretele vascular și că există chiar o cale comună de mediere a stresului oxidativ, inducția genelor implicate în inflamație și formarea plăcii de aterom. Cercetări relativ recente studiază implicarea speciilor reactive de sulf în producerea stresului oxidativ (9). De asemenea, există dovezi noi (14) ale implicării într-o anumită măsură a metabolismului arahidonatului și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
celulelor musculare netede din peretele vascular și că există chiar o cale comună de mediere a stresului oxidativ, inducția genelor implicate în inflamație și formarea plăcii de aterom. Cercetări relativ recente studiază implicarea speciilor reactive de sulf în producerea stresului oxidativ (9). De asemenea, există dovezi noi (14) ale implicării într-o anumită măsură a metabolismului arahidonatului și acidului linoleic în formarea radicalilor liberi și ai peroxizilor lipidici la nivel renal și vascular. S-a sugerat faptul că anumite lipooxigenaze care
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
induc leziuni renale și vasculare incluzând proteinkinaza C, anumite protooncogene, hipertrofia celulelor musculare netede vasculare și creșterea și proliferarea matriceală și chiar ai protein kinazelor activate de mitogeni (MAPK) în celula musculară netedă vasculară și fibroblaști. Lipooxigenazele pot induce stres oxidativ prin generarea radicalului superoxid secundară oxidării nucleotidelor piridinice (14). Relevante pentru patogenia complicațiilor cronice ale diabetului zaharat sunt datele care atestă creșteri ale activității și expresiei lipooxigenazei 12 în celula musculară netedă vasculară induse de hiperglicemie (14) precum și că efectele
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
nivelul celulelor musculare netede vasculare, găsindu-se în concentrații crescute la pacienții diabetici. De asemenea, studii de ultimă oră (1) au dovedit că izoprostanii cresc dramatic în cursul agresiunii ischemice și pot fi folosiți ca markeri de măsurare a stresului oxidativ în diverse țesuturi supuse agresiunii ischemice. S-a pornit de la faptul că izoprostanii se formează la om prin peroxidarea acidului arahidonic și independent de ciclooxigenază, în prezența radicalilor liberi. Ei pot fi dozați atât în diferite fluide ale organismului (de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
semnificație) nu pot fi încă izolați. Ca metode de determinare se folosesc gaz cromatografia sau spectometria de masă. Cercetări ulterioare vor trebui să depășească însă câteva limite: surprinderea momentului când izoprostanii încep să crească dramatic și declanșează propria lor agresiune oxidativă; costul mare al metodei; semnificația farmacologică a problemei. Producția de NO pare să fie scăzută în diabetul zaharat, lucru dovedit de studii in vitro pe animale. S-a demonstrat că glucoza reduce activitatea NO sintetazei în celulele endoteliale (14). S-
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
7, 17). S-a demonstrat pe studii in vitro că AGEs diminuă în general acțiunea NO, probabil prin creșterea cantitativă a radicalilor liberi indusă de glucoză, și blochează efectul antiproliferativ al NO (14). Mecanismele prin care hiperglicemia cronică amplifică stresul oxidativ sunt redate în Tab.4. Referitor la acestea, menționăm aici doar că autooxidarea glucozei este cea mai importantă sursă de radicali liberi în condițiile DZ și că acest lucru se realizează prin două mecanisme: reducerea raportului NADH/NAD celular și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
Astfel, autooxidarea formei enediol a glucozei conduce la apariția radicalului anion enediol, ce trece în cetoaldehide, din care se naște anionul superoxid, apoi peroxidul de hidrogen și, în final, radicalul hidroxil. Există o serie de studii care atestă prezența stresului oxidativ în DZ (14). Producția de anion superoxid este mai mare la pacienții cu T1DM decât la subiecții normali și se corelează cu controlul glicemic. Nivele serice ale acidului tiobarbituric și malon dialdehidei, care sunt un indicativ indirect de peroxidare lipidică
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
T1DM. Deși nu toate studiile demonstrează creșterea radicalilor liberi în condiții de diabet, totuși se admite că nivelul acestora este exagerat mai ales în condiții de control glicemic deficitar. Cercetări ulterioare sunt necesare pentru a demonstra fără dubii dacă stresul oxidativ la pacienții diabetici este condiționat de prezența complicațiilor și dacă constituie un mecanism patogenic de sine stătător sau doar o verigă de legătură între hiperglicemie și diversele consecințe patogenice ale acesteia. 1.4. Sistemul proteinkinazelor. Proteinkinaza C Fosforilarea și defosforilarea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
ani arată o creștere a GLUT 1 endotelial. (2) acumularea progresivă a AGEs în primele 2-8 luni de la inducerea DZ experimental. Nu este însă clar dacă aceasta se produce la nivelul celulei endoteliale, pericitului sau membranei bazale. (3) amplificarea stresului oxidativ, dovedită de creșterea concentrațiilor hemoxigenazei 1, peroxizilor lipidici și activarea NFkβ și glutationperoxidazei. Efectul antioxidanților este discutabil. Este cert că pericitele sunt mai sensibile la stres oxidativ decât celulele endoteliale, lucru dovedit și de faptul că activarea specifică a NFkβ
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
se produce la nivelul celulei endoteliale, pericitului sau membranei bazale. (3) amplificarea stresului oxidativ, dovedită de creșterea concentrațiilor hemoxigenazei 1, peroxizilor lipidici și activarea NFkβ și glutationperoxidazei. Efectul antioxidanților este discutabil. Este cert că pericitele sunt mai sensibile la stres oxidativ decât celulele endoteliale, lucru dovedit și de faptul că activarea specifică a NFkβ se realizează numai în pericite. Există însă studii pe șobolani în care nu se evidențiază leziuni histopatologice specifice retiniene nici după 6 luni de la inducerea diabetului, ceea ce
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
lucru dovedit și de faptul că activarea specifică a NFkβ se realizează numai în pericite. Există însă studii pe șobolani în care nu se evidențiază leziuni histopatologice specifice retiniene nici după 6 luni de la inducerea diabetului, ceea ce sugerează că stresul oxidativ nu este elementul patogenic esențial în microangiopatia diabetică. Se pare că un rol mult mai important îl deține acumularea AGEs (stresul carbonilic) deoarece intermediarii carbonilici izolați din focarele lezionale provin atât din calea oxidativă cât și din cea neoxidativă iar
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
inducerea diabetului, ceea ce sugerează că stresul oxidativ nu este elementul patogenic esențial în microangiopatia diabetică. Se pare că un rol mult mai important îl deține acumularea AGEs (stresul carbonilic) deoarece intermediarii carbonilici izolați din focarele lezionale provin atât din calea oxidativă cât și din cea neoxidativă iar terapia antioxidantă are rezultate controversate. Alterarea proprietății de barieră a endoteliului ar putea fi explicată de următoarele modificări precoce endoteliale întâlnite în retinopatia diabetică (15): (1) intensificarea endocitozei endoteliale, observată încă din primele 6
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
explicații ale disfuncției endoteliale. (3) intensificarea procesului de apoptoză, în special la nivel pericitar. Mecanismele intime nu sunt elucidate. În cazul pericitelor, ca posibile explicații se citează exprimarea în exces a unor izoforme proteice pro-apoptotice specifice (Bax) și exacerbarea stresului oxidativ local, ambele modificări având ca substrat comun hiperglicemia. 2.1.2. Nefropatia diabetică În evoluția naturală a nefropatiei diabetice se diferențiază câteva etape distincte dar interconectate. Etapa de hiperfiltrare glomerulară se caracterizează în special prin creșterea fluxului plasmatic renal (RPF
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
care atestă disfuncția endotelială în diabet (22). Privită din acest punct de vedere, microalbuminuria poate fi expresia unei leziuni endoteliale difuze. Mecanismele prin care diabetul ar putea induce disfuncția endotelială includ: glucotoxicitatea, activarea căii poliol, activarea sistemului proteinkinazelor, exacerbarea stresului oxidativ în special prin amplificarea producției de specii reactive de oxigen și formarea AGEs. S-a sugerat chiar că nefropatia este o manifestare specifică a unei disfuncții endoteliale generalizate în diabet (22) și că glomeruloscleroza este de fapt expresia interacțiunii deficitare
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
întreținerea și amplificarea modificărilor metabolice care stau la baza modificărilor morfofuncționale întâlnite în neuropatia diabetică (14, 22). Activarea căii poliol, secundară hiperglicemiei cronice, pare a fi veriga patogenică centrală determinând o serie de evenimente celulare (stres osmotic, stres carbonilic, stres oxidativ, depleție de mioinozitol și taurină, scăderea activității Na-K ATP azei, modificări ale sistemului proteinkinazei C și ale citokinelor proinflamatorii, alterări ale sistemului redox celular, disfuncție endotelială) care alterează profund homeostazia neuronală, inducând edem, disjuncții axo-gliale sau degenerescență nervoasă. În producerea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
diabetice este neclar dar se pare că inhibă apoptoza hepatocitară și cresc vulnerabilitatea celulelor hepatice încărcate gras la diverși stimuli; - contribuie suplimentar la supraîncărcarea grasă a ficatului. Nivelele crescute de acizi grași intrahepatocitari sunt și o sursă importantă de stres oxidativ, care reprezintă factorul principal de progresie a steatozei către hepatită steatozică, fibroză și ciroză. Astfel, acizii grași constituie substrate și inductori ai activității citocromului P 450. Ca urmare, crește producția hepatocitară de radicali liberi de oxigen, care promovează progresia steatozei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
totalul cazurilor de diabet zaharat din populația generală [15]. Mecanismele fiziopatologice care stau la baza apariției diabetului mitocondrial nu sunt complet elucidate dar ar putea implica afectarea secreției de insulină, glucotoxicitate, distrugere de celule beta și insulinorezistență [15]. Deoarece fosforilarea oxidativă producătoare de ATP de la nivelul mitocondriilor este esențială pentru secreția de insulină ca răspuns la stimulul glicemic, afectarea răspunsului insulinosecretor la glucoză reprezintă se pare factorul patogenic major din mecanismul hiperglicemiei din diabetul mitocondrial [96]. Este interesant de remarcat că
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
date susțin rolul receptorului ? adrenergic în etiologia insulinorezistenței și, prin aceasta, a T2DM. Proteinele de decuplare (Uncoupling Proteins - UCP) sunt proteine mitocondriale cu rol în transportul transmembranar. Ele au o importanță deosebită în reglarea metabolismului energetic, realizând decuplarea fosforilării oxidative de la nivel mitocondrial, cu disiparea consecutivă a energiei rezultate sub formă de căldură. În acest fel, ele joacă un rol major în reglarea cheltuielilor energetice ale organismului. UCP1 este exprimată din abundență la nivelul țesutului adipos brun și reglează cheltuiala
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
sangvin retinian poate diminua progresia retinopatiei din stadiul preproliferativ în stadiul proliferativ. Producția de VEGF în retină este mediată de hiperexpresia genei în cauză, fiind facilitată de creșterea glicemiei, de produșii avansați de glicozilare, de activarea proteinkinazei C, de stressul oxidativ și angiotensina II. Aceasta din urmă este generată de angiotensinogenul plasmatic. Angiotensina II stimulează producerea de VEGF de către miocitele vasculare, celulele mezangiale și pericite. În cursul evoluției RD, apar din punct de vedere patogenic încetinirea fluxului sangvin și ruperea barierei
Tratat de diabet Paulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92262_a_92757]
-
că dobesilatul de calciu induce sinteza și eliberarea oxidului nitric în culturile de celule endoteliale și poate juca un rol important în relaxarea endotelială; mai mult, se pare că dobesilatul de calciu ar avea proprietăți antioxidante, protejând endoteliul de stresul oxidativ și reducând difuzia extravasculară. Studiile clinice sunt în curs și vor fi publicate în circa doi ani. ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy) nu a putut evidenția diferențe în evoluția RD la pacienții tratați cu aspirină față de cei care nu au
Tratat de diabet Paulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92262_a_92757]
-
de apă în celulele cristalinului, cu edem și rupturi, ducând la creșterea opacității cristalinului. - glicozilarea neenzimatică a proteinelor cristalinului duce la scăderea transparenței acestuia. - nivelurile crescute de glucoză în sânge duc și la formarea în exces de radicali liberi (stres oxidativ). În mod normal, radicalii liberi de la nivelul cristalinului sunt eliminați prin mai multe procese enzimatice, dar la pacienții diabetici aceste mecanisme de clearance pot fi insuficiente, permițând radicalilor liberi să producă leziuni celulare ireversibile la nivelul cristalinului. În momentul în
Tratat de diabet Paulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92262_a_92757]
-
clampului euglicemic-hiperinsulinemic s-a putut studia relația obezitate-insulinosensibilitate la indienii Pima nediabetici (28). În combinație cu calorimetria indirectă, această tehnică a permis evaluarea preluării tisulare a glucozei mediată de insulină (în special la nivel muscular), precum și a celor două componente, oxidativă și nonoxidativă (sinteză de glicogen), ale metabolismului glucidic. Astfel, s-a constatat o asociere negativă nonlineară între gradul obezității și acțiunea în vivo a insulinei, în condițiile unor concentrații fiziologice de insulină. La nivele maximale insulinice induse s-a înregistrat
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
biochimic care leagă calea hexozaminică de insulinorezistență nu este cunoscut Este posibil ca UDP-N-acetil- glucozamina (un produs final al căii), prin glicozilare și stabilizarea unor factori de transcripție, să regleze expresia unor gene implicate în controlul sintezei de glicogen. Stresul oxidativ poate fi un alt element ce mediază relația insulinorezistență musculară-AGL. Acizii grași pot stimula formarea de specii reactive de oxigen (ROS-reactive oxygen species) 1) direct prin reacții de peroxidare și producție mitocondrială, și 2) indirect via căii hexozaminice (36). ROS
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]