1,327 matches
-
50% dintre purtătorii acestora dezvoltă neoplazii caracteristice SLF, până la vârsta de 30 de ani. Gena p53 a fost obiectul mutagenezei direcționate, clonării și transferului său la animale de experiență. Animalele transgenice cu una sau ambele alele p53 mutante, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneza spontană, față de animalele normale. Procesul de instabilitate genomică ce se asociază cu debutul evoluției maligne a celulei, manifestat prin aneuploidii sau aberații cromozomale, poate induce activarea transcrierii genei p53. Celulele transformate malign acumulează cu rată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
naturii sunt sexualitatea și ... moartea celulară!” (s.n.). Gena p53 poate fi inactivată prin mutație somatică. Mutațiile acestei gene, apărute în linie germinală, sunt asociate cu un spectru larg de tumori: carcinomul de sân, sarcoame, tumori cerebrale, leucemii și carcinoame adrenocorticale. Susceptibilitatea tumorală este transmisă ca și în cazul retinoblastomului, ca o trăsătură mendeliană dominantă, astfel că aproximativ 50% dintre descendenți sunt afectați. Inactivarea genei p53 într-un spectru larg de neoplazii neereditare sugerează că ea poate fi responsabilă de susceptibilitatea la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
adrenocorticale. Susceptibilitatea tumorală este transmisă ca și în cazul retinoblastomului, ca o trăsătură mendeliană dominantă, astfel că aproximativ 50% dintre descendenți sunt afectați. Inactivarea genei p53 într-un spectru larg de neoplazii neereditare sugerează că ea poate fi responsabilă de susceptibilitatea la neoplazii ereditare din sindromul LiFraumeni, presupunere susținută și de identificarea mutațiilor p53 în linia germinală în familiile cu sindrom Li-Fraumeni, ca și în alte neoplazii fără caracter familial, dar cu antecedente neoplazice multiple. Astfel, atât mutațiile în linia germinală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu cele două variante (polipoza adenomatoasă familială și neoplazia ereditară nonpolipozică), neoplazia ereditară de sân și ovar, sindromul Li-Fraumeni. Prototipul acestora este retinoblastomul. Mutația ereditară, transmisă pe linia germinală, nu este însă suficientă pentru instalarea condiției oncogenice. Ea conferă numai susceptibilitatea la neoplazie pentru individul purtător. Pentru desăvârșirea expresiei stării maligne, predispoziția trebuie să se asocieze cu un eveniment de mutație somatică (cea de a doua lovitură din modelul Knudson) care apare într-o manieră stohastică. Capitolul 21 RETINOBLASTOMUL ȘI MODELUL
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
astfel că mulți dintre cei afectați ajung la vârsta reproducerii. Așa a fost posibilă constatarea că malignitatea are două forme: una sporadică, dobândită postnatal, neereditară, și alta moștenită (ereditară sau familială). La rândul lor, cei care moștenesc boala, transmit gena susceptibilității la retinoblastom la jumătate dintre copiii lor, în conformitate cu legile lui Mendel, după un model de transmitere a unei gene autozomal dominante, imperfect penetrantă. În forma ereditară a retinoblastomului, pacienții prezintă multiple tumori retiniene clonale, bilaterale (în ambii ochi) și multifocale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și multifocale, pe când în forma sporadică, simptomatologia este de regulă unilaterală și unifocală (se dezvoltă o singură tumoră, într-un singur ochi) și la o vârstă mai înaintată. Retinoblastomul este un caz de neoplazie în care apare evidentă moștenirea (ereditatea) susceptibilității, înțelegând prin susceptibilitate starea posibilă, potențială, de a face boala. Deși susceptibilitatea la retinoblastom se transmite într-o manieră ereditar-dominantă, moștenirea genei de susceptibilitate nu este suficientă prin ea însăși, pentru a transforma o celulă retinală normală într-una tumorală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în forma sporadică, simptomatologia este de regulă unilaterală și unifocală (se dezvoltă o singură tumoră, într-un singur ochi) și la o vârstă mai înaintată. Retinoblastomul este un caz de neoplazie în care apare evidentă moștenirea (ereditatea) susceptibilității, înțelegând prin susceptibilitate starea posibilă, potențială, de a face boala. Deși susceptibilitatea la retinoblastom se transmite într-o manieră ereditar-dominantă, moștenirea genei de susceptibilitate nu este suficientă prin ea însăși, pentru a transforma o celulă retinală normală într-una tumorală. Astfel, pacienții cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unifocală (se dezvoltă o singură tumoră, într-un singur ochi) și la o vârstă mai înaintată. Retinoblastomul este un caz de neoplazie în care apare evidentă moștenirea (ereditatea) susceptibilității, înțelegând prin susceptibilitate starea posibilă, potențială, de a face boala. Deși susceptibilitatea la retinoblastom se transmite într-o manieră ereditar-dominantă, moștenirea genei de susceptibilitate nu este suficientă prin ea însăși, pentru a transforma o celulă retinală normală într-una tumorală. Astfel, pacienții cu retinoblastom moștenit (ereditar) dezvoltă doar câteva creșteri tumorale focale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o vârstă mai înaintată. Retinoblastomul este un caz de neoplazie în care apare evidentă moștenirea (ereditatea) susceptibilității, înțelegând prin susceptibilitate starea posibilă, potențială, de a face boala. Deși susceptibilitatea la retinoblastom se transmite într-o manieră ereditar-dominantă, moștenirea genei de susceptibilitate nu este suficientă prin ea însăși, pentru a transforma o celulă retinală normală într-una tumorală. Astfel, pacienții cu retinoblastom moștenit (ereditar) dezvoltă doar câteva creșteri tumorale focale, pe un fond de câteva milioane de celule retinale fenotipic normale. Deși
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pentru a transforma o celulă retinală normală într-una tumorală. Astfel, pacienții cu retinoblastom moștenit (ereditar) dezvoltă doar câteva creșteri tumorale focale, pe un fond de câteva milioane de celule retinale fenotipic normale. Deși toate celulele retinale au moștenit gena susceptibilității la retinoblastom, cele mai multe dintre ele rămân neafectate și funcționează normal, astfel că numai o mică parte dintre ele devin neoplazice. Rezultă deci că, la nivel celular, moștenirea genei de susceptibilitate la retinoblastom nu este suficientă pentru transformarea neoplazică, fiind necesară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
retinale fenotipic normale. Deși toate celulele retinale au moștenit gena susceptibilității la retinoblastom, cele mai multe dintre ele rămân neafectate și funcționează normal, astfel că numai o mică parte dintre ele devin neoplazice. Rezultă deci că, la nivel celular, moștenirea genei de susceptibilitate la retinoblastom nu este suficientă pentru transformarea neoplazică, fiind necesară apariția și a altor alterări genomice, pentru a fi exprimat un fenotip pe deplin tumoral (Cooper, 1995). În forma ereditară a retinoblastomului, primul eveniment determinant al condiției patologice manifeste apare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutații este suficient de mare pentru ca tumorile să se dezvolte aproape totdeauna în cazul retinoblastomului familial, printre cele peste 106 celule retinale ale fiecărui ochi, fiecare având deja moștenită de la unul dintre cei doi părinți o primă mutație - aceea a susceptibilității la retinoblastom. Dacă un copil primește câte o alelă mutantă rb de la fiecare părinte, copilul va manifesta retinoblastom încă de la naștere, nemaifiind nevoie de cea de a doua « lovitură », adică de mutația somatică, în cursul embriogenezei sau al vieții postnatale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aceasta va suferi procesul de transformare malignă, manifestată prin retinoblastom. Modelul Knudson cunoscut și sub denumirea de modelul dublei lovituri, al dublei „țintiri”, sau al dublei mutații, a devenit paradigma cercetărilor contemporane în carcinogeneză. El poate explica moștenirea dominantă a susceptibilității la retinoblastom, în ciuda faptului că gena susceptibilității nu a funcționat ca un determinant dominant al transformării celulei retiniene. Prima mutație poate activa o genă dominantă, dar aceasta nu se poate exprima prin ea însăși, aici fiind un caz particular de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
manifestată prin retinoblastom. Modelul Knudson cunoscut și sub denumirea de modelul dublei lovituri, al dublei „țintiri”, sau al dublei mutații, a devenit paradigma cercetărilor contemporane în carcinogeneză. El poate explica moștenirea dominantă a susceptibilității la retinoblastom, în ciuda faptului că gena susceptibilității nu a funcționat ca un determinant dominant al transformării celulei retiniene. Prima mutație poate activa o genă dominantă, dar aceasta nu se poate exprima prin ea însăși, aici fiind un caz particular de dominanță, dependent în expresia sa de întregul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
al celulei, respectiv de conjuncția cu mutația simultană a unei gene de tip GST. În cazul particular al retinoblastomului, cele două mutații care condiționează fenotipul tumoral s-au dovedit a fi reprezentate de pierderea (deleția) ambelor copii funcționale ale genei susceptibilității la retinoblastom, prezente în cei doi cromozomi ai perechii 13, existenți într-o celulă normală. Cercetările au relevat faptul că, mai curând pierderea (deleția) și nu activarea funcției genei retinoblastomului stă la baza fenotipului malign, de unde s-a dedus că
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
retinoblastom, prezente în cei doi cromozomi ai perechii 13, existenți într-o celulă normală. Cercetările au relevat faptul că, mai curând pierderea (deleția) și nu activarea funcției genei retinoblastomului stă la baza fenotipului malign, de unde s-a dedus că gena susceptibilității la retinoblastom este o genă de supresie tumorală (GST). Cavenee și colaboratorii (1983) au prelevat chirurgical material tumoral de la pacienții cu retinoblastom sporadic și au folosit markeri moleculari caracteristici cromozomului 13, utilizând probe de ADN din sângele și din celulele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cantitate adecvată de proteină normală, sub direcția alelei normale. Dar, mutația ambelor alele normale Rb1 conduce la realizarea condiției homozigote și manifestarea transformării maligne. Din această cauză, genele supresoare de tumori au fost numite și oncogene recesive. Clonarea genei de susceptibilitate la retinoblastom a fost dificilă, deoarece, spre deosebire de oncogena inductoare a neoplaziei de vezică urinară, de exemplu, a cărei prezență a fost ușor detectată prin proprietățile tumorigene pe care le conferă celulelor în care este transferată, gena Rb1 își exprimă efectul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genei a fost consecința apariției fie a unor deleții mici, nedetectabile cariotipic, fie a unor mutații punctiforme. Pentru a fi decelată la nivel citologic, deleția trebuie să se extindă pe lungimi de sute de kilobaze ADN. Analiza linkage-ului genei de susceptibilitate la retinoblastom (Rb1) cu gena care codifică pentru esteraza D, cartată în aceeași regiune 13q14, a permis descifrarea semnificației acestei regiuni cromozomale. Cele două alele ale genei esterazei D se disting ușor, deoarece fiecare codifică pentru o altă izozimă (izoenzimă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dintr-o familie cu retinoblastom ereditar, afectați de retinoblastom, moștenesc totdeauna gena pentru o anumită izozimă a esterazei D, pe când copii din aceeași familie neafectați de retinoblastom, moștenesc gena pentru cealaltă izozimă a esterazei D. Aceasta este dovada peremptorie că susceptibilitatea la retinoblastom a fost moștenită printr-o genă din cromozomul 13, chiar și în cazurile în care apare retinoblastom, dar care nu este asociat cu deleții cromozomale detectabile. Rezultă că evenimentul critic în dezvoltarea acestei neoplazii este pierderea unei gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pacient. Celulele normale sunt heterozigote pentru esteraza D, iar în celulele neoplazice apare numai una dintre alelele genei esterazei D. Astfel, retinoblastomul este asociat cu trecerea de la heterozigoție la homozigoție pentru gena esterază D, marker genic strâns lincat cu gena susceptibilității la retinoblastom sau pentru markerii moleculari A1 și A2 (vezi fig. 21.14). În cazul ilustrat aici, mutația Rb este lincată la ESD-2 și este moștenită de la un părinte purtător. Părintele normal este homozigot pentru ESD-1. Astfel, genotipul descendentului afectat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cel puțin 25 Kb. Astfel, s-a înțeles neambiguu asocierea dezvoltării neoplazice cu deleția și implicit cu pierderea completă a funcției normale a genei rb1+. În acest caz, dezvoltarea tumorală este consecința inactivării sau pierderii ambelor copii ale genei de susceptibilitate la retinoblastom. S-a definit astfel o nouă clasă de gene care dacă își pierd funcția, condiționează transformarea neoplazică. Aceasta este clasa genelor supresoare de tumori, din care face parte și gena de susceptibilitate la retinoblastom, desemnată rb1. Au fost
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pierderii ambelor copii ale genei de susceptibilitate la retinoblastom. S-a definit astfel o nouă clasă de gene care dacă își pierd funcția, condiționează transformarea neoplazică. Aceasta este clasa genelor supresoare de tumori, din care face parte și gena de susceptibilitate la retinoblastom, desemnată rb1. Au fost identificate numeroase alte GST-uri cu localizare posibilă în 3p (fig. 21.15) implicate în cancere de plămâni și în cancere renale, precum și în diferite cancere orale. Figura 21.15. Gene supresoare de tumori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
retinal normal de 4,7 Kb, nedetectat în ARNm din unele retinoblastoame. Clone cADN ale transcriptelor candidat au fost izolate pentru a fi utilizate în caracterizarea structurii și expresiei genice. Studiile au detectat frecvent gena candidat în retinoblastom. Gena de susceptibilitate la retinoblastom a fost finalmente izolată. Experiențele de transgeneză au demonstrat că introducerea unei gene Rb1 normal funcționale supresează tumorigeneza liniei celulare tumorale în care gena Rb1 endogenă fusese deletată. Astfel, gena clonată a retinoblastomului prezintă activitatea biologică prezisă și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
s-au dovedit atât de utili în genetica forensinică. Dar acești markeri polimorfici de secvență microsatelitică sunt uneori strâns lincați cu anumite gene care pot condiționa diferite stări patologice. Cosegregarea markerilor ADN polimorfici cu genele patologice oferă posibilitatea aprecierii riscului susceptibilității pentru o anumită maladie ereditară. Exemplul edificator este oferit de cosegregarea cu sindromul Lynch, a markerului ADN înalt polimorf desemnat D2 S123, localizat 2p. Sindromul este unul dintre cele mai frecvente sindroame ereditare asociate cu tumori maligne (colorectale, endometrale, ovariene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a markerului ADN înalt polimorf desemnat D2 S123, localizat 2p. Sindromul este unul dintre cele mai frecvente sindroame ereditare asociate cu tumori maligne (colorectale, endometrale, ovariene, gastrice, pancreatice, laringiene, ale căilor urinare), manifestate până la vârsta de 50 de ani. Gena susceptibilității cu localizare 2p a fost desemnată fcc - acronim derivat de la „Familial Colon Cancer”- iar mai recent aceasta a fost desemnată hnpcc acronim derivat de la „Hereditary Non Polyposis Colon Cancer”, întâlnit în sindromul Lynch I. Descoperirea faptului că gena hnpcc este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]