6,925 matches
-
frâne ale multiplicării celulare, se instalează treptat și ireversibil fenomenul de senescență celulară (apare vizibilă acea limită de supraviețuire descrisă în 1961 de Leonard Hayfick). Ca și apoptoza, senescența replicativă este strict controlată genic. Leziunile ADN-ului, scurtarea telomerelor sau activarea protooncogenei RAS, au practic același efect final: activarea frânelor celulare p.53 și p.RB (fig. 4-5). c) NecRoza însoțită obligatoriu de moartea rapidă a celulelor implicate, prezintă o serie de deosebiri morfologice nete față de apoptoză. Astfel: celulele care mor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ireversibil fenomenul de senescență celulară (apare vizibilă acea limită de supraviețuire descrisă în 1961 de Leonard Hayfick). Ca și apoptoza, senescența replicativă este strict controlată genic. Leziunile ADN-ului, scurtarea telomerelor sau activarea protooncogenei RAS, au practic același efect final: activarea frânelor celulare p.53 și p.RB (fig. 4-5). c) NecRoza însoțită obligatoriu de moartea rapidă a celulelor implicate, prezintă o serie de deosebiri morfologice nete față de apoptoză. Astfel: celulele care mor prin necroză (moarte celulară accidentală, dezordonată și deci
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
naștere în complexul DiSC, duce la autoactivarea acestor caspaze. În stânga calea extrinsecă, în dreapta calea intrinsecă (mitocondrială). Odată activate, caspazele 8 și/sau 10 activează la rândul lor proteina Bid (membru al familiei proteinelor BH3). Forma tBid translocată la mitocondrie induce activarea proteinelor proapoptotice Bax și/sau Bak, care, alterând membrana mitocondrială (o perforează sau dilată o serie de pori preexistenți), permite citocromului C să iasă din interiorul acestui organit și să se răspândească în citosol. Citocromul C stimulează asamblarea apoptosomilor. Apoptosomii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o permeabilizare a membranei mitocondriale, pe care autorii de limbă engleză o numesc MoM p (Mitocondrial outer Membrane permeabilization). Respectiva permeabilizare va permite ieșirea citocromului C din interiorul mitocondriei în citosol, cu toate urmările nefaste inevitabile, respectiv formarea apoptosomilor și activarea ulterioară a caspazelor efectoare (distructive) 3, 6 și 7. 4.3.4. Echilibre și dezechilibre între procesele de supraviețuire și cele care duc la moartea celulară prin apoptoză O balanță invizibilă dar prezentă în toate manifestările vieții, de la zigot la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celular și vor activa genele antiapoptotice C-iap-1, C-iap2, xiap, BclxL ș.a., care asigură supraviețuirea celulei. O serie de virusuri oncogene (prototip cel al leucemiei cu celule T, respectiv HTLV), folosesc din plin această cale de blocare a apoptozei, provocând, prin activarea genelor de supraviețuire, persistența limfocitelor T parazitate (a se vedea mai departe la 4.4. Strategii virale de întârziere sau inhibare a apoptozei, p. 274). În contrapartidă, complexul 1 (tRaDD+tRaF+Rip) poate acționa și favorabil apoptozei, așa cum se vede
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
274). În contrapartidă, complexul 1 (tRaDD+tRaF+Rip) poate acționa și favorabil apoptozei, așa cum se vede din coloanele verticale aflate în mijlocul fig. 4-19). În acest caz este folosită calea aSK1j inK de unde se ramifică mai multe direcții care duc la activarea proteinelor Bid și Bim, care acționează distructiv asupra microtubulilor și peretelui mitocondrial (perforarea membranei mitocondriale, cu eliberarea citocromului C și formarea ulterioară a apoptosomilor). În aceeași figură este figurată și o altă cale de transmitere a mesajului apoptotic, cu punct
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
asupra microtubulilor și peretelui mitocondrial (perforarea membranei mitocondriale, cu eliberarea citocromului C și formarea ulterioară a apoptosomilor). În aceeași figură este figurată și o altă cale de transmitere a mesajului apoptotic, cu punct de pornire în același complex 1, respectiv activarea a-SMazei care declanșează la rându-i o cascadă de reacții enzimatice ce duc la agresarea mitocondriilor și în final la apoptoză. Tot în fig. 4-19, în porțiunea din dreapta extremă se află schematizat și lanțul de evenimente de tip enzimatic, care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nostru sfingomielina membranară „răspunde“ stresului, eliberând subprodusul său catabolic, ceramida. În general, ceramidele reprezintă semnale secundare care activează numeroase enzime efectoare implicate în diferite funcțiuni: proliferare celulară, diferențiere embrionară și postnatală, inhibiția migrării neutrofilelor și, desigur, apoptoză. Catepsina β promovează activarea caspazelor 8 și 2, care acționează distructiv asupra peretelui mitocondrial perforându-l, fapt ce duce la eliberarea citocromului C, cu efectele ulterioare, cunoscute. Din toată această „odisee enzimatică“ se pot trage două concluzii și anume: a) viața, ca și moartea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
2. Cascada caspazică). Acestea sunt: e1, e2 și e3. Fiecare dintre cele trei enzime joacă un rol specific în procesul de ubiquitinare al proteinelor uzate fiziologic. e1 este o enzimă activatoare care efectuează primul pas dinamic: carboxilarea terminală a ubiquitinei (activarea ei). e2, ubiquitina activată de E1 va fi transferată de enzima E2 pe un „grup sulfură“. e3, care aparține ligazelor, transferă la rândul ei ubiquitina pe care a legat-o la grupul amil a unei lizine ce aparține proteinei care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
morții celulei sunt, desigur, blocate în cazul acelor elemente celulare al căror destin este să trăiască și să se multiplice. Am arătat în figura schematică 4-18 că TNFa, de pildă, nu este exclusiv un inductor al apoptozei ci, prin calea activării nFkb, poate pune în mișcare un mecanism pro supraviețuire prin activarea, la rândul lor, a genelor antiapoptotice c-iap1, c-iap2, xiap, inoS, cFLip ș.a., gene al căror produs proteinic blochează „sinuciderea celulară“. În cazul în care marcarea cu ubiquitină condamnă celula
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
căror destin este să trăiască și să se multiplice. Am arătat în figura schematică 4-18 că TNFa, de pildă, nu este exclusiv un inductor al apoptozei ci, prin calea activării nFkb, poate pune în mișcare un mecanism pro supraviețuire prin activarea, la rândul lor, a genelor antiapoptotice c-iap1, c-iap2, xiap, inoS, cFLip ș.a., gene al căror produs proteinic blochează „sinuciderea celulară“. În cazul în care marcarea cu ubiquitină condamnă celula la dezasamblare, concomitent cu blocarea genelor de supraviețuire-multiplicare, are loc punerea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
maladiile neoplazice, proteinele antiapoptotice permit periculoasa supraviețuire a celulelor canceroase, în care structurile nu mai sunt demolate, iar proteinele care ar trebui să fie dezambalate, persistă ca atare (cazul limfoamelor în care excesul de imunoglobuline nu mai poate fi stăvilit). Activarea programului apoptotic, care trebuie privită ca intrare într-un nou stadiu al ciclului celular, este declanșată după principiul „totul sau nimic“. Cascada caspazică, proteolitică, este așadar nu numai autodistructivă și autoamplificabilă, dar și ireversibilă. De îndată ce celula sinucigașă a atins un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
supraviețuire (antiapoptopice). Canalele de primire a acestor semnale sunt blocate. În schimb, în registrul din mijloc, sus, sunt primite semnalele morții (proapoptotice) care deschid porii din peretele mitocondral, eliberând citrocomul c care, evadând în citosol, se cuplează cu factorul de activare Apaf-1. În faza următoare, procaspaza 9 se cuplează la rându-i cu apoptosomii, activând procaspazele 3, 7 și 9, care devin caspazele 3, 7 și 9, adevărații „călăi“ ai structurilor celulare (ICAD, vitamine, actine, lamine ș. a.). Pe parcursul acestui proces distructiv
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
multiplicare, moartea celulelor parazitate însemnând automat și inactivarea virusurilor atacatoare. Reiese, ca principiu general, că în dinamica sinuciderii programate, virusurile vor activa acele gene și proteine, care întârzie apoptoza (gene și proteine antiapoptotice), în timp ce celula va răspunde atacului viral prin activarea acelor gene și proteine care vor împinge celulele afectate spre moartea prin apoptoză. Vorbim, așadar, de o „latență“ impusă de anumite virusuri și, desigur, în unele cazuri, de o imortalizare celulară de tip neoplazic. Un exemplu revelator în acest sens
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de pildă leucoze la păsări. lap1 este și el un factor de transcripție (antiapoptotic) activat de gena TAX a virusului leucemogen HTLV. CReB (Cyclic AMP Responsive element Binding protein) este o genă care are în structura sa un domeniu de activare a transcripției (numit q2, bogat în glutamine). Evident că activată de diferiți inductori (inclusiv proteine virale prooncogene), produșii codificați de CREB vor avea o acțiune antiapoptotică, deci proneoplazică. Fenomenul de apoptoză indusă de experimentatori și curând de clinicieni începe să
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
enzimatic, care intervin direct în procese de inițiere, creștere, diferențiere și apoptoză celulară. Redăm în tabelul 5-2 câteva asemenea proteine. Câteva categorii de proteine codificate de protooncogene implicate în funcționalitatea celulei normale 1. Factori de creștere și citokine (proteine extracelulare). Activarea lor dincolo de limitele homeostazice induce proliferare celulară anarhică. Printre aceștia, PDGF (Platelet Derived Growth Factor), primul descoperit, cu rol în stimularea mai multor tipuri de celule, în special a fibroblastelor care participă la cicatrizarea diferitelor răniri (soluțiilor de continuitate). E
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
legate de GTP atunci când sunt active și de GDP când se află în stare inactivă. Proteinele G de talie mică sunt codificate de oncogenele RAS (Ha-ras, Ki-ras-2, N-ras-1 ș.a.). Normalitatea celulei depinde și de aceste oncogene RAS, în sensul că activarea lor dispro porțională, ca urmare a unor eveni mente mutaționale, poate canceriza celula gazdă. 4. Tirozinproteinkinaze intracelulare, care au rolul de a fosforila „ținta proteinică“ la nivelul tirozinei. Numeroase oncogene au acest rol fiziologic. Respec tivele tirozinproteinkinaze sunt prezente de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de unele virusuri. Exemplele care urmează, vor fi luate astfel atât din lumea carcino genilor neinfecțioși, cât și din aceea a virusurilor oncogene. S-au descris până în prezent cel puțin șase feluri de evenimente genetice care sunt urmate de o activare a protooncogenelor. Acestea sunt: A) integrarea în genomul celular a unui virus oncogen; B) mutațiile în regiunile codante ale oncogenei; C) rearanjări cromozomiale de tipul translocațiilor; D) amplificări genice; E) activare permanentă prin pierderea unui sistem antagonist; F) activarea transcripțională
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
feluri de evenimente genetice care sunt urmate de o activare a protooncogenelor. Acestea sunt: A) integrarea în genomul celular a unui virus oncogen; B) mutațiile în regiunile codante ale oncogenei; C) rearanjări cromozomiale de tipul translocațiilor; D) amplificări genice; E) activare permanentă prin pierderea unui sistem antagonist; F) activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promotorului genei. În cele ce urmează, vom detalia unele aspecte ale evenimentelor enumerate.21 A. Integrarea în genomul celulei a unui virus oncogen este un eveniment
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o activare a protooncogenelor. Acestea sunt: A) integrarea în genomul celular a unui virus oncogen; B) mutațiile în regiunile codante ale oncogenei; C) rearanjări cromozomiale de tipul translocațiilor; D) amplificări genice; E) activare permanentă prin pierderea unui sistem antagonist; F) activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promotorului genei. În cele ce urmează, vom detalia unele aspecte ale evenimentelor enumerate.21 A. Integrarea în genomul celulei a unui virus oncogen este un eveniment relativ recent întâlnit la păsări (Gallus domesticus). Se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celular o oncogenă „gata înarmată“. Este cazul virusului „istoric“ Rous, care introduce în celula victimă oncogena v.Src. Urmarea este dezvoltarea în timp foarte scurt a neoplaziei (sarcom acut, policlonal). Locul inserției (situs-ul) nu are importanță. Un asemenea mod de activare nu s-a descris până în prezent în patologia umană; b) integrarea unui virus lent, care nu posedă oncogene (deci nu e „înarmat“ în prealabil cu vreo oncogenă virală, v-Src, de pildă). Acest mod de integrare a primit numele de integrare-promoție
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
genera proteine modificate, cu acțiune oncogenă. C. Translocațiile sunt, de departe, cel mai frecvent eveniment activator al oncogenelor. Analiza în laboratoarele Institutului de genetică „Sanger“ din Marea Britanie asupra a 353 de gene modificate, a arătat că translocațiile sunt implicate în activarea oncogenelor în proporție de peste 75 % din cazuri. Deși s-a crezut până de curând că translocațiile sunt caracteristice doar cancerelor hematologice, în ultimii 3-4 ani au fost semnalate și în celulele unor tumori solide. Se disting astfel: a) translocații cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cronice. A fost, de altfel, și debutul citogeneticii oncologice, care în următorii ani a luat o mare dezvoltare. Asemenea translocații au fost descrise ulterior în mai multe maladii neoplazice. Ne vom limita de a da doar încă un exemplu de activare a oncogenelor prin mecanismul translocației cu fuziune cromozomială. În leucemia limfocitară acută (ALL), a fost descrisă translocația t (11, 14) (q13, q11). Așa cum se observă în fig. 5-14, fractura cromozomului 14 se produce la nivelul locusului genic pentru catena alpha
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
așadar o superexpresie de produs proteinic, urmată curând de dereglări masive ale metabolismului celular. Acest fenomen descoperit la nivelul genelor din familia MYC (produsul intervine în opera de transcriere) apare mai tardiv, în cursul evoluției diverselor forme de cancer. E. Activarea permanentă prin anihilarea unui sistem reglator care asigură oscilațiile normale între o stare activă și una inactivă este o realitate întâlnită în procesul de „trezire“ al unei oncogene. De exemplu: a) menținerea sub formă fosforilată a unei kinaze, datorită abolirii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de „trezire“ al unei oncogene. De exemplu: a) menținerea sub formă fosforilată a unei kinaze, datorită abolirii activității enzimatice a unei proteinfosfataze sau b) pierderea unei proteaze specifice care face să crească durata vieții kinazelor, conduc în final la o activare a oncogenelor. F. Activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promoto rului său îmbracă cel puțin două aspecte: a) o hipometilare care are drept consecință activarea transcripției până la stadiul de oncogeneză: se observă supraexpresia unor antigene tumorale - utilizabile ca markeri
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]