41,505 matches
-
fac cu consum energetic. Mitocondria este implicată în secreția de insulină prin 2 mecanisme: prin capacitatea de a „percepe” nivelul O2 din celule și prin producerea și apoi exportul extramitocondrial al glutamatului. Nu este de mirare că tulburarea secreției de insulină este strâns legată de metabolismul energetic din mitocondriile β-celulare (3, 24). 4. EFECTUL INSULINEI EXOGENE ASUPRA SECREȚIEI INSULINICE ENDOGENE La om, hiperinsulinemia indusă de perfuzia exogenă de insulină, în condiții de euglicemie, scade concentrația plasmatică a peptidului C, sugerând că
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
prin capacitatea de a „percepe” nivelul O2 din celule și prin producerea și apoi exportul extramitocondrial al glutamatului. Nu este de mirare că tulburarea secreției de insulină este strâns legată de metabolismul energetic din mitocondriile β-celulare (3, 24). 4. EFECTUL INSULINEI EXOGENE ASUPRA SECREȚIEI INSULINICE ENDOGENE La om, hiperinsulinemia indusă de perfuzia exogenă de insulină, în condiții de euglicemie, scade concentrația plasmatică a peptidului C, sugerând că hiperinsulinemia per se inhibă secreția de insulină. Mecanismul inhibitor este foarte sensibil, de vreme ce scăderi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
exportul extramitocondrial al glutamatului. Nu este de mirare că tulburarea secreției de insulină este strâns legată de metabolismul energetic din mitocondriile β-celulare (3, 24). 4. EFECTUL INSULINEI EXOGENE ASUPRA SECREȚIEI INSULINICE ENDOGENE La om, hiperinsulinemia indusă de perfuzia exogenă de insulină, în condiții de euglicemie, scade concentrația plasmatică a peptidului C, sugerând că hiperinsulinemia per se inhibă secreția de insulină. Mecanismul inhibitor este foarte sensibil, de vreme ce scăderi glicemice mici, de la 5,1 la 4,9 mmol/l sau de la 4,7
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
din mitocondriile β-celulare (3, 24). 4. EFECTUL INSULINEI EXOGENE ASUPRA SECREȚIEI INSULINICE ENDOGENE La om, hiperinsulinemia indusă de perfuzia exogenă de insulină, în condiții de euglicemie, scade concentrația plasmatică a peptidului C, sugerând că hiperinsulinemia per se inhibă secreția de insulină. Mecanismul inhibitor este foarte sensibil, de vreme ce scăderi glicemice mici, de la 5,1 la 4,9 mmol/l sau de la 4,7 la 4,4 mmol/l, conduc la o scădere a secreției de insulină (6). Această constatare poate fi importantă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
hiperinsulinemia per se inhibă secreția de insulină. Mecanismul inhibitor este foarte sensibil, de vreme ce scăderi glicemice mici, de la 5,1 la 4,9 mmol/l sau de la 4,7 la 4,4 mmol/l, conduc la o scădere a secreției de insulină (6). Această constatare poate fi importantă pentru a înțelege influența pe termen lung a producției endogene de insulină în condițiile tratamentului substitutiv exogen. În fapt, rațiunea pentru care insulina este introdusă mai precoce, atât în T1DM cât și în forma
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
1 la 4,9 mmol/l sau de la 4,7 la 4,4 mmol/l, conduc la o scădere a secreției de insulină (6). Această constatare poate fi importantă pentru a înțelege influența pe termen lung a producției endogene de insulină în condițiile tratamentului substitutiv exogen. În fapt, rațiunea pentru care insulina este introdusă mai precoce, atât în T1DM cât și în forma LADA, este justificată de ideea menținerii, în acest fel, a secreției endogene pancreatice sau a rezervei funcționale β-celulare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
4,4 mmol/l, conduc la o scădere a secreției de insulină (6). Această constatare poate fi importantă pentru a înțelege influența pe termen lung a producției endogene de insulină în condițiile tratamentului substitutiv exogen. În fapt, rațiunea pentru care insulina este introdusă mai precoce, atât în T1DM cât și în forma LADA, este justificată de ideea menținerii, în acest fel, a secreției endogene pancreatice sau a rezervei funcționale β-celulare. Constatarea de mai sus arată că, după introducerea insulinoterapiei exogene, secreția
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
introdusă ceva mai târziu. Afirmând acest lucru nu susținem ideea temporizării tratamentului insulinic, dar trebuie să evităm stimularea unor speranțe prea mari privind refacerea semnificativă a funcției β-celulare active în reglarea de zi cu zi a glicemiei. 5. RAPORTUL PROINSULINĂ/INSULINĂ Aprecierea funcției β-celulare nu poate fi făcută direct, biopsia pancreatică fiind o metodă de excepție. În această situație s-a recurs la analiza secreției endogene de insulină, de proinsulină, de peptid C și de amilină, care toate oglindesc indirect starea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
β-celulare active în reglarea de zi cu zi a glicemiei. 5. RAPORTUL PROINSULINĂ/INSULINĂ Aprecierea funcției β-celulare nu poate fi făcută direct, biopsia pancreatică fiind o metodă de excepție. În această situație s-a recurs la analiza secreției endogene de insulină, de proinsulină, de peptid C și de amilină, care toate oglindesc indirect starea funcțională a celulei β pancreatice. Cea mai utilizată metodă de măsurare a produșilor insulinici este metoda radioimunodozării (RIA). Totuși, măsurarea insulinei imunoreactive (IRI) are dezavantajul că multe
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
recurs la analiza secreției endogene de insulină, de proinsulină, de peptid C și de amilină, care toate oglindesc indirect starea funcțională a celulei β pancreatice. Cea mai utilizată metodă de măsurare a produșilor insulinici este metoda radioimunodozării (RIA). Totuși, măsurarea insulinei imunoreactive (IRI) are dezavantajul că multe din metodele curente sunt nespecifice, determinând în același timp și precursorii insulinei (proinsulina) și intermediarii (formele incomplet desfăcute): proinsulinele splitate în pozițiile 32-33, în pozițiile 65-66, precum și proinsulinele des-split în pozițiile 31-32 sau 64-65
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
indirect starea funcțională a celulei β pancreatice. Cea mai utilizată metodă de măsurare a produșilor insulinici este metoda radioimunodozării (RIA). Totuși, măsurarea insulinei imunoreactive (IRI) are dezavantajul că multe din metodele curente sunt nespecifice, determinând în același timp și precursorii insulinei (proinsulina) și intermediarii (formele incomplet desfăcute): proinsulinele splitate în pozițiile 32-33, în pozițiile 65-66, precum și proinsulinele des-split în pozițiile 31-32 sau 64-65 (fig.3). Variația neliniară a cross-reactivității multor seruri antiinsulină față de diferiți intermediari ar putea explica diferențele între valoarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
crește în T2DM încă din stadiile precoce, chiar în prediabet. Aceasta concordă cu constatarea că în T2DM granulele secretorii din insule conțin o proporție crescută de proinsulină, incomplet prelucrată. Aceasta poate reflecta fie o rată scăzută a conversiei proinsulinei în insulină în interiorul granulelor secretorii, fie o scădere a timpului de rezidență a granulelor în celulele β. În acest fel, ceea ce se determină în circulație ca hiperinsulinemie s-ar putea datora producției mai mari de proinsulină, la rândul său aceasta reflectând o
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
circulație ca hiperinsulinemie s-ar putea datora producției mai mari de proinsulină, la rândul său aceasta reflectând o disfuncție β-celulară instalată precoce în cursul diabetogenezei (14). 6. CARACTERUL OSCILATOR AL INSULINOSECREȚIEI ȘI SECREȚIA INSULINICĂ BIFAZICĂ: DOUĂ CARACTERISTICI DISTINCTE Concentrațiile de insulină serică oscilează la o periodicitate de 5-15 min per oscilație. Aceste oscilații rapide par a fi necesare coordonării impulsurilor secretorii din sutele de mii de insule. Sincronizarea miliardelor de celule β prezente în pancreas necesită un sistem de coordonare încă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
min per oscilație. Aceste oscilații rapide par a fi necesare coordonării impulsurilor secretorii din sutele de mii de insule. Sincronizarea miliardelor de celule β prezente în pancreas necesită un sistem de coordonare încă incomplet precizat. Caracterul „pulsator” al secreției de insulină este precoce alterat în T2DM (19). În afara oscilațiilor rapide, mai există altele cu o distribuție ultradiană, a căror semnificație este mai puțin clară, dar și aceste oscilații par a fi modificate precoce în T2DM (19). Caracterul oscilator (în pulsații apărute
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
ultradiană, a căror semnificație este mai puțin clară, dar și aceste oscilații par a fi modificate precoce în T2DM (19). Caracterul oscilator (în pulsații apărute la ~ 10 min) al insulinosecreției nu are nici o legătură cu caracterul bifazic al secreției de insulină, pus în evidență după stimulare rapidă și puternică (prin administrare i.v. de glucoză) a celulelor β. Prima se instalează rapid și are un vârf la 3-7 min, în timp ce a doua fază are un maxim la 45 min, putând rămâne
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
și evident modificat, încă din stadiile timpurii ale diabetului, atât în T2DM cât și în T1DM (8). Se pare că ambele faze insulinosecretorii sunt la fel de afectate în stadiile timpurii ale T2DM (7). 7. FACTORI REGLATORI AI SINTEZEI ȘI SECREȚIEI DE INSULINĂ Produsul final al transcrierii genei insulinei este molecula de mRNA pentru pre-proinsulină, care este transportată din nucleu în citozol. Translația mRNA în molecula proteică de pre-proinsulină are loc în ribozomi și parcurge 2 etape complexe: faza de inițiere a translației
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
timpurii ale diabetului, atât în T2DM cât și în T1DM (8). Se pare că ambele faze insulinosecretorii sunt la fel de afectate în stadiile timpurii ale T2DM (7). 7. FACTORI REGLATORI AI SINTEZEI ȘI SECREȚIEI DE INSULINĂ Produsul final al transcrierii genei insulinei este molecula de mRNA pentru pre-proinsulină, care este transportată din nucleu în citozol. Translația mRNA în molecula proteică de pre-proinsulină are loc în ribozomi și parcurge 2 etape complexe: faza de inițiere a translației și faza de elongație. Prima fază
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
aceste etape sunt reglate de glucoză. În plus, procesul biosintezei pre-proinsulinei mai este controlat de mulți factori, incluzând: nutrienți, neurotransmițători, hormoni și proteine cu activitate kinazică (donatori de fosfor și activatori energetici). Concentrația prag a glucozei necesară stimulării secreției de insulină este între 4 și 6 mmol/l (72 mg/dl - 108 mg/dl). Totuși, pragul glicemic necesar stimulării biosintezei pre-proinsulinei este încă mai scăzut, de numai 2-4 mmol/l (36 mg/dl - 72 mg/dl). Un ritm maximal al biosintezei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
este între 4 și 6 mmol/l (72 mg/dl - 108 mg/dl). Totuși, pragul glicemic necesar stimulării biosintezei pre-proinsulinei este încă mai scăzut, de numai 2-4 mmol/l (36 mg/dl - 72 mg/dl). Un ritm maximal al biosintezei insulinei este atins la o concentrație a glucozei de 10-12 mmol/l (200 mg/dl - 236 mg/dl). Se pare că, pe măsura creșterii glucozei de la 36 mg/dl, progresiv sunt recrutate un număr crescând de celule β, iar ritmul sintezei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
se poate amplifica proporțional cu creșterea glicemică. O creștere a biosintezei proinsulinei se poate observa după 20 min de la creșterea glicemică, atingând un maxim (uneori de 30-40 ori mai mare) în 60 min. După întreruperea stimulului (scăderea glicemică), întreruperea sintezei insulinei are loc lent, necesitând ~ 1 oră pentru a ajunge la ritmul secretor bazal. Controlul final al reglării sintezei de pre-proinsulină se face la nivel translațional (de asamblare propriu-zisă a moleculei) (20). Se remarcă faptul că glucoza constituie principalul factor de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
oră pentru a ajunge la ritmul secretor bazal. Controlul final al reglării sintezei de pre-proinsulină se face la nivel translațional (de asamblare propriu-zisă a moleculei) (20). Se remarcă faptul că glucoza constituie principalul factor de stimulare, atât a sintezei de insulină, cât și a exocitării granulelor insulinice. Acest aspect este detaliat în capitolul ...... „Celula β pancreatică”. Aceste două căi de stimulare sunt diferite, întrucât sunt declanșate de concentrații de glucoză diferite (32 mg/dl pentru sinteză, 72 mg/dl pentru exocitoză
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
sinteză, 72 mg/dl pentru exocitoză). În plus, modificările concentrației intra-β-celulare care sunt esențiale pentru exocitoză nu influențează procesul sintezei proinsulinei. Alte diferențe ar fi: somatostatinul inhibă exocitoza, dar nu și biosinteza proinsulinei. Sulfonilureicele stimulează exocitoza, nu însă și biosinteza insulinei. Mg+2 pare necesar biosintezei proinsulinei, nu însă și exocitozei etc. Biosinteza proinsulinei în celulele β necesită prezența atât a moleculei de ATP cât și de GTP. Am văzut că pre-proinsulina conține în plus față de proinsulină un fragment de 24
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
din ribozomi în reticulul endoplasmic rugos (RER). Odată ajunsă aici, molecula eliberează fragmentul semnal, lăsând în lumenul RER moleculele de proinsulină (20). Păstrarea în molecula proinsulinei a peptidului C pare a se datora nevoii de a păstra alinierea moleculei de insulină și a punților disulfhidrice aferente. După ce proinsulina ajunge în RER, ea suferă un proces de împachetare, care pune legăturile disulfhidrice într-o poziție anume. Procesul este mediat de o proteină chaperon și o enzimă cu activitate disulfhid-izomerazică. Proteina chaperon are
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
pune legăturile disulfhidrice într-o poziție anume. Procesul este mediat de o proteină chaperon și o enzimă cu activitate disulfhid-izomerazică. Proteina chaperon are rolul de a înlătura din granulele secretorii toate moleculele de proinsulină incorect împachetate. Din reticulul endoplasmic rugos, insulina este transportată în mici vezicule de transport (care nu au nimic de-a face cu granulele secretorii), acestea fiind direcționate către aparatul Golgi, din direcția cis-Golgi către trans-Golgi, dincolo de care începe formarea granulelor secretorii, inițial imature, apoi mature (identificate prin
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
β, cea mai mare parte (până la 99%) este împachetată în granulele secretorii și dispusă în două compartimente cu mobilitate diferită. O altă parte (mai mică) este sortată pentru a fi eliberată pe o cale denumită „constitutivă”, continuă și nereglată (spre deosebire de insulina din granulele secretorii, care reprezintă calea insulinosecretorie reglată). În fine, o a treia parte mică este transportul către lizozomi, unde moleculele de proinsulină defecte sau ne-necesare sunt suprapuse unui proces de crinofagie (de dezasamblare). Mecanismul de sortare a proinsulinei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]