6,925 matches
-
ionului de Ca+2 la nivelul celulei miocardice. Creșterea frecvenței de stimulare prin numărul mai mare de activări ale celulei pe unitatea de timp determină mărirea influxului celular de Na+ și Ca+2. Acești ioni sunt expulzați din celulă prin activarea sistemelor de transport activ (ATP-aza Na+-K+ dependentă și antiportul Na+-Ca+2) a căror intrare în funcțiune prezintă o oarecare latență față de creșterea frecvenței de stimulare. Ca urmare ia naștere un decalaj în timp între pătrunderea în exces a
Tratat de chirurgie vol. VII by DAN DOBREANU () [Corola-publishinghouse/Science/92067_a_92562]
-
și fibrele contractile (fig. 5.61). Este descrisă o distribuție diferențiată între fibrele simpatice drepte și cele stângi, primele repartizându-se mai ales în țesutul nodal, iar ultimele mai ales în miocardul contractil. Stimularea receptorilor adrenergici își realizează efectele prin activarea proteinelor Gs. Acestea pot modula în mod direct activitatea unor canale membranare de Ca+2 și Na+, inclusiv cele care mediază curentul If responsabil de comportamentul de pacemaker. Eferența parasimpatică Anatomie. Are originea în bulb, la nivelul nucleului dorsal al
Tratat de chirurgie vol. VII by DAN DOBREANU () [Corola-publishinghouse/Science/92067_a_92562]
-
nivel presinaptic, acetilcolina reduce descărcările de noradrenalină; - la nivel de receptor membranar, fixarea acetilcolinei pe receptorii muscarici produce inhibiția adenilatciclazei prin intermediul proteinelor Gi, scăzând nivelul intracelular de AMPc. Tot prin intermediul proteinelor Gi, dar fără intervenția unui mesager secund, acetilcolina produce activarea unor canale pe K+ sensibile la acetilcolină (KAch) prin intermediul cărora crește efluxul de K+ producând hiperpolarizarea celulei; - la nivel intracelular, acetilcolina poate să stimuleze generarea GMPc, care prin activarea G-kinazei este responsabil de scăderea activității canalelor membranare de Ca+2
Tratat de chirurgie vol. VII by DAN DOBREANU () [Corola-publishinghouse/Science/92067_a_92562]
-
prin intermediul proteinelor Gi, dar fără intervenția unui mesager secund, acetilcolina produce activarea unor canale pe K+ sensibile la acetilcolină (KAch) prin intermediul cărora crește efluxul de K+ producând hiperpolarizarea celulei; - la nivel intracelular, acetilcolina poate să stimuleze generarea GMPc, care prin activarea G-kinazei este responsabil de scăderea activității canalelor membranare de Ca+2 ca și de reducerea sensibilității miofilamentelor Ca+2. Este posibil ca în generarea intracelulară de GMPc să intervină și oxidul nitric eliberat sub acțiunea actilcolinei. Ca urmare, asupra cordului
Tratat de chirurgie vol. VII by DAN DOBREANU () [Corola-publishinghouse/Science/92067_a_92562]
-
mai păstrează o parte din efectele angiotensinei II, care apoi este scindat în fragmente peptidice biologic dintre care unele probabil mai prezintă activitate biologică. Miocardul are capacitatea de a sintetiza atât angiotensinogen, cât și renină și enzimă de conversie, permițând activarea locală a SRA în cadrul așa-numitului SRA tisular. Angiotensina II astfel sintetizată poate acționa atât asupra celulei sursă (mecanism autocrin) sau asupra unor celule din vecinătate (mecanism paracrin), având roluri importante în reglarea activității cardiace. Efectele activării SRA se realizează
Tratat de chirurgie vol. VII by DAN DOBREANU () [Corola-publishinghouse/Science/92067_a_92562]
-
de conversie, permițând activarea locală a SRA în cadrul așa-numitului SRA tisular. Angiotensina II astfel sintetizată poate acționa atât asupra celulei sursă (mecanism autocrin) sau asupra unor celule din vecinătate (mecanism paracrin), având roluri importante în reglarea activității cardiace. Efectele activării SRA se realizează îndeosebi prin intermediul angiotensinei II acționând asupra unor receptori membranari, dintre care tipul 1 (AT1) sunt responsabili de principalele efecte. Acești receptori pot fi blocați specific cu medicamentele din clasa sartanilor (Losartan). Mediatorul intracelular al stimulării receptorilor AT1
Tratat de chirurgie vol. VII by DAN DOBREANU () [Corola-publishinghouse/Science/92067_a_92562]
-
au fost identificați și la nivelul celulei miocardice, unde însă nu par să aibă rol funcțional; receptorii A1 se găsesc la nivelul celulei miocardice fiind principalii responsabili de efectele adenozinei asupra acesteia. Efectul intracelular este mediat prin intermediul proteinelor Gi, producând activarea curentului de potasiu sensibil la acetilcolină (IKAch), care prin creșterea efluxului de potasiu determină hiperpolarizarea celulei. La nivelul nodului sinusal aceasta produce reducerea automatismului, iar la nivelul nodului AV o deprimare marcată a conductibilității, pe acest efect bazându-se utilizarea
Tratat de chirurgie vol. VII by DAN DOBREANU () [Corola-publishinghouse/Science/92067_a_92562]
-
care prin creșterea efluxului de potasiu determină hiperpolarizarea celulei. La nivelul nodului sinusal aceasta produce reducerea automatismului, iar la nivelul nodului AV o deprimare marcată a conductibilității, pe acest efect bazându-se utilizarea adenozinei în tratamentul unor aritmii. În plus, activarea proteinei Gi inhibă activitatea adenilatciclazei, modulând efectul mediatorilor care acționează prin acest sistem (stimularea beta adrenergică); receptorii A3 acționează prin sistemul DAG / proteinkinază C, activând canalele de potasiu sensibile la ATP (KATP) de la nivel mitocondrial și având probabil rol în
Tratat de chirurgie vol. VII by DAN DOBREANU () [Corola-publishinghouse/Science/92067_a_92562]
-
realizează atât prin acțiunea directă asupra vascularizației renale și funcției tubulare cât și prin antagonizarea efectului sistemului renină-angiotensină-aldosteron [79]. Alți factori umorali Endotelinele sintetizate la nivelul endoteliului vascular dar și a endocardului au efecte cardiace mediate prin intermediul proteinelor Gq, cu activarea sistemului fosfolipazei C - IP3/DAG, stimulând contractilitatea miocardică dar și proliferarea celulară [80]. Hormonii tiroidieni și glucagonul realizează efecte cardiace asemănătoare catecolaminelor, semnificația lor fiziologică în cadrul mecanismelor de reglare ale organismului fiind incomplet precizată. De asemenea, în circulație s-au
Tratat de chirurgie vol. VII by DAN DOBREANU () [Corola-publishinghouse/Science/92067_a_92562]
-
continuării și amplificării conflictelor complicate din Orientul Apropiat și, în general, din Orientul Mijlociu, care terorizează înteaga lume".225 Cei mai importanți determinanți care agravează în mod progresiv situația conflictuală din regiune sunt considerați a fi: menținerea divizării lumii arabe și activarea unor mișcări intolerante (de origine etnico-religioasă), susținerea mișcării Hezbollah (care s-a afirmat că mișcare teroristă), dar și a altor rețele 226 teroriste noi care s-au desprins din cele existente, amploarea fundamentalismului islamic și menținerea acestuia ca principal factor
Diplomația Uniunii Europene și criza din Orientul Mijlociu la începutul secolului al XXI-lea by Ana-Maria Bolborici () [Corola-publishinghouse/Science/84948_a_85733]
-
asemenea inhibă o serin-treonin kinază situată pe calea de semnalizare Ras-RafMEK-ERK. Calea MAP-kinazelor (Mitogen Activated Protein Kinases) include cascada enzimatică RAS/RAF/MEK/ERK. Cu ajutorul acesteia, semnalele din exteriorul celulei ajung la nivelul factorilor de transcripție nucleari. Procesul începe prin activarea unei proteine G de mici dimensiuni, care este denumită Ras și care duce la recrutarea Raf-1 la nivelul suprafeței interne a membranei celulare. La rândul său, Raf-1, fosforilează MEK și care fosforilează și activează ERK. ERK activată este translocată la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Angela Părău () [Corola-publishinghouse/Science/92143_a_92638]
-
suprafeței interne a membranei celulare. La rândul său, Raf-1, fosforilează MEK și care fosforilează și activează ERK. ERK activată este translocată la nivelul nucleului, și prin interacțiunea cu diferiți factori de transcripție nucleari, reglează expresia unor gene implicate în proliferare. Activarea necontrolată a acestei căi de semnalizare duce la imortalitatea celulei care va deveni insensibilă la semnalele inhibitoare ale creșterii. S-a demonstrat că expresia ERK în CHC este asociată cu dimensiunea tumorii, progresia histologică, invazia vasculară și prezența metastazelor intrahepatice
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Angela Părău () [Corola-publishinghouse/Science/92143_a_92638]
-
transformarea malignă a colangiocitelor. Utilizând metode de analiza genomică integrativă care permit identificarea căilor patogenetice activate în CCA, un studiu realizat recent a propus o împărțire a CCAi analizate în două clase biologice : clasa inflamației (38% dintre cazuri) caracterizată prin activarea căilor de semnalizare a inflamației, secreția de citokine și activarea STAT3 și clasa proliferativă (62% dintre cazuri) caracterizată prin activarea unor căi de semnalizare oncogenice, amplificări ADN, deleții, mutații genice etc [5]. CLASA INFLAMAȚIEI În majoritatea cazurilor de CCAi este
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
care permit identificarea căilor patogenetice activate în CCA, un studiu realizat recent a propus o împărțire a CCAi analizate în două clase biologice : clasa inflamației (38% dintre cazuri) caracterizată prin activarea căilor de semnalizare a inflamației, secreția de citokine și activarea STAT3 și clasa proliferativă (62% dintre cazuri) caracterizată prin activarea unor căi de semnalizare oncogenice, amplificări ADN, deleții, mutații genice etc [5]. CLASA INFLAMAȚIEI În majoritatea cazurilor de CCAi este prezent un proces inflamator cronic la nivelul ductelor biliare, care
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
realizat recent a propus o împărțire a CCAi analizate în două clase biologice : clasa inflamației (38% dintre cazuri) caracterizată prin activarea căilor de semnalizare a inflamației, secreția de citokine și activarea STAT3 și clasa proliferativă (62% dintre cazuri) caracterizată prin activarea unor căi de semnalizare oncogenice, amplificări ADN, deleții, mutații genice etc [5]. CLASA INFLAMAȚIEI În majoritatea cazurilor de CCAi este prezent un proces inflamator cronic la nivelul ductelor biliare, care se asociază cu leziuni ale acestor ducte și obstrucții ale
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
este un citokină secretată de către celulele CCA ca răspuns la stimuli inflamatori care promovează colangiocarcinogeneza prin multiple mecanisme. IL6 activează căile de supraviețuire celulară și promovează creșterea tumorală prin mecanisme autocrine și paracrine [8, 9]. În colangiocitele normale IL-6 prin activarea căii de semnalizare JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activator of transcription) induce o creștere a transcripției SOCS3 (suppressor of cytokine signalling 3) care mediază prin feedback negativ secreția de IL-6. In colangiocitele tisulare maligne și în liniile celulare de CCA
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
metilarea insulelor CpG din regiunea promotoare) determinând o creștere a secreției de IL-6 [10]. IL6 induce expresia DNMT1 (DNA methyltransferase-1) în liniile celulare de CCA și prin intermediul acesteia determină modificări epigenetice în câteva oncogene [11]. IL-6 determină prin fosforilarea STAT3 activarea transcripției Mcl-1 (myeloid cell leukemia sequence 1), un membru anti-apoptotic al familiei Bcl-2, care produce o desensibilizare a celulelor tumorale la apoptoza mediată TRAIL. Efectul poate fi anulat prin întreruperea semnalizării autonome a IL-6 ca urmare a reactivării SOCS3 [10
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
care se corelează ca și în alte tipuri de tumori, cu o tumorigenicitate crescută prin stimularea proliferării celulelor tumorale și a invazivității, iar în unele cazuri cu un prognostic nefavorabil [13]. Pe lângă efectele pro-proliferativ și antiapoptotic induse în CCA, prin activarea căilor JAK/STAT și PI3K, supraexpresia IL-6 produce și dereglări ale controlului ciclului celular prin activarea p38 MAPK care determină o scădere a expresiei p21, un inhibitor al Cdk ce determină arestul ciclului celular în faza G1 [14]. IL-6 determină
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
proliferării celulelor tumorale și a invazivității, iar în unele cazuri cu un prognostic nefavorabil [13]. Pe lângă efectele pro-proliferativ și antiapoptotic induse în CCA, prin activarea căilor JAK/STAT și PI3K, supraexpresia IL-6 produce și dereglări ale controlului ciclului celular prin activarea p38 MAPK care determină o scădere a expresiei p21, un inhibitor al Cdk ce determină arestul ciclului celular în faza G1 [14]. IL-6 determină creșterea activității telomerazei favorizând supraviețuirea colangiocitelor maligne [15]. COX2 COX2 este o izoenzimă a cărei expresie
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
și lipopolizaharide) și controlează conversia acidului arahidonic în prostaglandine. COX2 intervine în carcinogeneză prin creșterea proliferării tumorale, inhibarea apoptozei, stimularea angiogenezei și modularea capacității de invazie și metastazare a celulelor tumorale. Colestaza și acizii biliari contribuie la dezvoltarea CCA prin activarea factorilor de creștere care mediază proliferarea. Acizii biliari activează EGFR (epidermal growth factor receptor) și determină creșterea expresiei COX2 prin intermediul cascadei MAPK [16]. O serie de studii au arătat că supraexpresia ERBB2, un membru al familiei EGFR, contribuie la apariția
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
genice, utilitatea acestora pentru diagnostic și potențialul impact asupra prognosticcului. În afară de numărul limitat de gene analizate nu a fost realizată nici o evaluare separată a probelor pe diferite subtipuri tumorale. Oncogenele și căile de semnalizare celulară Clasa proliferativă se caracterizează prin activarea unor căi de semnalizare oncogenică în care sunt implicate genele RAS, MAPK și MET. În aceste studii mutațiile activatoare ale genei K-RAS (22%) mai frecvente în codonul 12 (tranziția G/A), identificate în CCAi și CCAe, au fost considerate un
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
genei RAF, cea mai frecventă mutație este localizată în exonul 15 (tranziția T/A)[28]. Membrii familiei kinazelor receptoare EGFR sunt mediatori potenți ai colangiocarcinogenezei. Dintre aceștia EGFR (ErbB1) prin legarea liganzilor solubili precum TGF-α, amfiregulina și EGF este indusă activarea p42/44 MAPK care are ca efect promovarea proliferării tumorale [29]. Mutațiile în domeniul kinazic al EGFR au fost identificate în 15% dintre cazurile de CCA, fiind corelate cu creșterea fosforilării MAPK și Akt [30]. În cazul ErbB2 (HER2/neu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
Mcl-1, o proteină antiapoptotică din familia Bcl-2 și consecutiv rezistența celulelor CCA la apoptoză. În cazul miR-370 oncogena țintă este MAP3K8 (mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8). Un nivel crescut al expresiei IL-6 din CCA reduce expresia miR-370 și determină activarea oncogenei MAP3K8, definind un mecanism prin care o citokină asociată procesului inflamator poate modula epigenetic expresia genelor și astfel contribuie direct la tumorigeneză [64]. ANGIOGENEZA Implicarea VEGF (vascular endothelial growth factor) în neoangiogeneza asociată CCA a fost demonstrată în câteva
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
cu creșterea invazivității tumorale in vitro, cu metastazarea și prognosticul nefavorabil in vivo [68-70]. TEM în CCA este indusă de doi factori de creștere EGF (epidermal growth factor) și TGF-β (transforming growth factor β). Aceștia prin legare de receptori și activarea acestora determină fosforilarea SMAD2 și SMAD3 și heterodimerizarea cu SMAD4, formarea complexelor care translocate în nucleu inițiază activarea transcripției genelor țintă și creșterea expresiei proteinelor Snail, Slug și Twist care promovează TEM [71]. Rol în TEM prezintă și receptorul tirozin
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
indusă de doi factori de creștere EGF (epidermal growth factor) și TGF-β (transforming growth factor β). Aceștia prin legare de receptori și activarea acestora determină fosforilarea SMAD2 și SMAD3 și heterodimerizarea cu SMAD4, formarea complexelor care translocate în nucleu inițiază activarea transcripției genelor țintă și creșterea expresiei proteinelor Snail, Slug și Twist care promovează TEM [71]. Rol în TEM prezintă și receptorul tirozin kinazic MET și ligandul său HGF (hepatocite growth factor), în cazul ambelor proteine fiind evidențiată o expresie crescută
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]