2,156 matches
-
să revină raportului dintre limfocitele Th și Ts. Nu există dovada că antigenele oncofetale sunt inductoare importante sau ținte ale imunității antitumorale, deoarece, în timpul vieții embrionare, fiind în cantitate mare, ei au indus starea de toleranță imunitară. Tumorile nu stimulează limfocitele Tc, deoarece majoritatea celulelor tumorale nu exprimă molecule costimulatoare sau molecule CMH II. Costimulatorii sunt necesari pentru inițierea răspunsului celulelor T, iar moleculele CMH II sunt necesare pentru activarea celulelor Th, care stimulează limfocitele Tc. Diferite produse tumorale, altele decât
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de toleranță imunitară. Tumorile nu stimulează limfocitele Tc, deoarece majoritatea celulelor tumorale nu exprimă molecule costimulatoare sau molecule CMH II. Costimulatorii sunt necesari pentru inițierea răspunsului celulelor T, iar moleculele CMH II sunt necesare pentru activarea celulelor Th, care stimulează limfocitele Tc. Diferite produse tumorale, altele decât antigenele, pot să interfere cu funcția imunitară și să favorizeze instalarea toleranței imunitare. De exemplu, prostaglandinele diminuează nivelul exprimării moleculelor CMH II pe suprafața celulelor prezentatoare de antigenă și pot, de asemenea, să suprime
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
instalarea toleranței imunitare. De exemplu, prostaglandinele diminuează nivelul exprimării moleculelor CMH II pe suprafața celulelor prezentatoare de antigenă și pot, de asemenea, să suprime activitatea celulelor NK. Factorii genetici, neidentificați încă, influențează evoluția tumorii. Unele neoplazii sunt asociate cu incapacitatea limfocitelor T de a activa răspunsul imun, probabil datorită incapacității lor de a recunoaște antigena. În concluzie, micile acumulări de celule tumorale, stimulează răspunsul imun. Dar, chiar tumorile imunogene continuă să crească în gazdele imunocompetente, datorită eficienței scăzute a răspunsului imun
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
preexistente, pentru stimularea efectelor terapeutice. Stimularea unui răspuns imun intens necesită totodată semnale costimulatoare specifice, suplimentare față de interacțiunile inițiale TCR/CMH. În mod normal, semnalul stimulator este eliberat prin interacțiuni ale moleculelor costimulatoare ale suprafeței celor două celule: CPA și limfocit. Interacțiunea CD28 de pe celula T, cu B7, de pe CPA, pare a fi esențială pentru activarea și poliferarea celulelor T. Deoarece majoritatea tumorilor derivă din celule parenchimale sau mezenchimale care nu exprimă molecula costimulatoare B7, s-a emis ipoteza că aceasta
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
scăzută a CMH I, pentru care celulele tumorale sunt slab imunogenice (Roth și colab.; 1994). Introducerea genei pentru B7 în tumori a amplificat răspunsul antitumoral. Prezența lui B7 a permis eliberarea semnalelor costimulatoare pentru producerea IL-2 și proliferarea consecutivă a limfocitelor T citotoxice (CTL) CD8+, cu specificitate tumorală (Schwartz, 1992). Efectele anti-tumorale potențiale ale multor molecule imunomodulatoare, incluzând IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IFN-γ, factorul de necroză tumorală (TNF), factorul β de creștere tumorală (TGF-β), factorul granulocitar stimulator al
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
până acum, în special la cei aflați în stadii avansate sau la cei rezistenți la terapia tradițională. Cercetările lui S.A. Rosenberg (1985-1996) au fost deschizătoare de drum în terapia genică. Testele clinice timpurii au demonstrat că incubarea ex vivo a limfocitelor pacientului neoplazic cu IL-2, activează o populație de limfocite care poate distruge celulele tumorale rezistente la celulele natural killer (NK), dar nu și celulele normale (Mule și colab., 1984). Asemenea celule au fost denumite celule LAK sau limfocite granulare mari
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
parțială sau chiar completă a tumorilor, în funcție de tipul neoplaziei (Rosenberg, 1991). Bolnavii cu carcinom celular renal, cu limfoame non Hodgkin, melanoame și carcinoame colorectale au avut cele mai bune rezultate. Încercările clinice au fost urmate de expansiunea ex vivo a limfocitelor T, izolate direct din tumorile pacientului (TIL) și reinfuzate aceluiași pacient. Circa 38% dintre pacienții cu melanoame au prezentat un răspuns cel puțin parțial pozitiv (Rosenberg, 1991). Teste clinice recente au implicat infecția ex vivo a celulelor tumorale ale pacientului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
S este un cadru mare de citire (ORF), cu trei codoni start ATG, fiind împărțită în trei regiuni denumite domeniile pre S1, pre S2 și S (în direcția 5’→ 3’). Fiecare domeniu codifică pentru proteinele învelișului viral proteinic, stimulatori ai limfocitelor B, cunoscuți colectiv ca antigena de suprafață HBV. Polipeptidele sunt de mărimi diferite: proteina mică (S), mijlocie (M = pre-S2+S) și proteina mare (L = pre S1+ pre S2 + S). Fiecare dintre aceste proteine poate să fie glicozilată sau neglicozilată, rezultând
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la boala canceroasă, 12% la eredopatii monogenice, 6% la boli infecțioase și 8% la boli vasculare (Strachan și Read, 2004). Un asemenea protocol reușit este elaborat pentru condiția SCID. Enzima adenozinădeaminază (ADA) joacă un rol crucial în diferențierea și maturarea limfocitelor T. Mutația în gena ADA stă la baza apariției condiției SCID (imunodeficiență severă combinată). Copii afectați de o asemenea imunodeficiență severă sunt sensibili la agenți patogeni de toate categoriile, din care cauză ei nu supraviețuiesc decât dacă, încă de la naștere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
condiții de izolare totală de contactul cu agenți patogeni, adică de asepsie totală, fiind cunoscuți sub denumirea de „copii crescuți în balon de sticlă !”. În anul 1990 s-a realizat prima tentativă de tratare a unui copil afectat de SCID. Limfocitele T prelevate de la un asemenea pacient au fost transfectate ex vivo cu un construct molecular pe bază de genom retroviral, în care fusese inserționată o genă ADA normală. Limfocitele T transfectate în cultură s-au înmulțit și au fost reintroduse
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
realizat prima tentativă de tratare a unui copil afectat de SCID. Limfocitele T prelevate de la un asemenea pacient au fost transfectate ex vivo cu un construct molecular pe bază de genom retroviral, în care fusese inserționată o genă ADA normală. Limfocitele T transfectate în cultură s-au înmulțit și au fost reintroduse în corpul pacientului. După 10-12 asemenea tratamente s-a consemnat o îmbunătățire remarcabilă a capacității organismului pacientului de a da un răspuns imun eficient. Dar, în același timp, s-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tratamentului „clasic” sau terapiei genice. Prima reușită neambiguă a terapiei genice a fost raportată de Cavazzano-Calvo și colaboratorii săi, în anul 2000, în cazul unei imunoeredopatologii înrudite - SCID X-lincat. Și în acest caz, s-a realizat transfecția ex vivo a limfocitelor T cu un vector retroviral în care a fost inserționată gena pentru catena γc a receptorului citokinei IL 2R. Celulele măduvei osoase care exprimau CD34marker al celulelor stem hematopoietice - au fost incubate timp de trei zile cu constructul retroviral manipulat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
SCID. Din nefericire, doi dintre cei vindecați au făcut leucemie, probabil datorită activării oncogenei LMO2 prin inserția vectorului retroviral în vecinătatea acesteia (Check, 2002, 2003). În urma unui astfel de eșec, chiar dacă parțial, toate testele clinice bazate pe transducția retrovirală a limfocitelor T au fost interzise până la înțelegerea deplină a cauzelor care au condus la asemenea rezultate. 32.6. TERAPIA GENICĂ ÎN CANCER După estimările lui Strachan și Read (2004) peste 60% dintre protocoalele de terapie genică aprobate până acum, au fost
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
limfocite infiltrate intratumoral; TNF - factor de necroză tumorală; IL - interleukină; GM-CSF - factor stimulator de granulocit - macrofag; IFN - interferon. Există și o terapie genică ex vivo (fig. 32.10) a tumorilor solide, în cadrul căreia se urmărește modificarea genetică în cultură a limfocitelor infiltrante în tumori primare, metodă proiectată spre a fi aplicată în cazul melanomului metastatic. Limfocitele T infiltrate în tumori (TIL) sunt recoltate în urma extirpării chirurgicale a acestora și TIL-urile sunt apoi trecute în cultură și manipulate spre a deveni
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
macrofag; IFN - interferon. Există și o terapie genică ex vivo (fig. 32.10) a tumorilor solide, în cadrul căreia se urmărește modificarea genetică în cultură a limfocitelor infiltrante în tumori primare, metodă proiectată spre a fi aplicată în cazul melanomului metastatic. Limfocitele T infiltrate în tumori (TIL) sunt recoltate în urma extirpării chirurgicale a acestora și TIL-urile sunt apoi trecute în cultură și manipulate spre a deveni vectori celulari cu ajutorul cărora se poate transporta retrovirusul recombinant în melanoamele metastazate (fig. 32.10
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
vector în care este inserționată o genă al cărei produs proteinic ar avea rolul de a inhiba replicarea HIV-1, după care celulele astfel transfectate sunt reintroduse în organismul pacientului. Cum patologia majoră a sindromului imunodeficienței dobândite implică infectarea și distrugerea limfocitelor T, se încearcă tocmai manipularea acestor celule spre a fi prevenită infecția HIV și instalarea SIDA. Virionul HIV-1 (fig. 32.11) are un genom diploid reprezentat de două molecule monocatenare de ARN viral, identice, asociate unui miez proteinic viral conținut
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
replicația HIV-1 intervin și proteinele reglatoare Tat și Rev care se leagă la secvențele din ARN viral desemnate TAR și RRE. Aceste gene și aceste secvențe au fost considerate ținte pentru terapia genică anti- HIV-1 în încercarea de a conferi limfocitelor rezistență la infecția cu HIV-1. Strategiile terapeutice au fost orientate în mai multe direcții: 1) utilizarea unui ARN antisens față de TAR și față de ARNm suprapus tat și rev, precum și față de pol și env; 2) utilizarea unor ARN-uri decoy: un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
utilizarea de intra anticorpi. S-au construit vectori retrovirali cu gene pentru anticorpi intracelulari spre a inactiva proteinele reglatoare Tat sau Rev sau față de glicoproteina de înveliș gp160. În stadiile timpurii ale infecției HIV se înregistrează un turnover rapid al limfocitelor, în strădania sistemului imunitar de a distruge celulele infectate. Dar celulele T-killer nu sunt suficient de eficiente în distrugerea acestor celule, astfel că HIV-1 reușește să fie multiplicat. De aceea, o cale de abordare în strategia terapeutică este și realizarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transcris în ARNm viral și tradus în proteine virale. Câte două molecule de ARNm viral monocatenar la care se asociază câte o moleculă de reverstranscriptază sunt încapsulate în procesul de asamblare a virionilor progeni. Aceștia sunt eliberați prin evaginare din limfocitele T infectate. Spre deosebire de retrovirusurile simple, HIV-1 codifică încă două proteine reglatoare Tat și Rev, care se leagă la secvențele TAR și RRE din genomul viral, secvențe care sunt esențiale în replicarea acestuia. De aceea, aceste secvențe au devenit ținta protocoalelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
supraîncărcat, ducând la creșterea activității căii sorbitol cu un consum de NADPH (11). S-a observat și o diminuare a chemoatracției și a fagocitozei la pacienții cu diabet zaharat, care s-a îmbunătățit odată cu reducerea glicemiei la niveluri normale. Activitatea limfocitelor supresoare, adică CD8+, este crescută, fapt constatat la gemeni, dintre care unul cu diabet. De asemenea, răspunsul șobolanilor BB diabetici la antigene este redus față de șobolanii BB fără diabet (43, 45, 5). S-a arătat că la pacienții cu diabet
Tratat de diabet Paulescu by Lawrence Chukwudi Nwabudike, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92265_a_92760]
-
grupele HLA A, B și C iar în clasa II grupele DP, DR și DQ. Produșii codificați de genele HLA clasa I se exprimă pe suprafața tuturor celulelor nucleate iar cei codificați de HLA clasa II pe suprafața monocitelor, macrofagelor, limfocitelor T activate, etc. Rolul lor este de a prezenta antigenele (self sau străine) către limfocitele T citotoxice - CD8 (HLA clasa I) sau helper - CD4 (HLA clasa II), având astfel un rol central în răspunsul imun. Primele alele HLA identificate ca
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
Produșii codificați de genele HLA clasa I se exprimă pe suprafața tuturor celulelor nucleate iar cei codificați de HLA clasa II pe suprafața monocitelor, macrofagelor, limfocitelor T activate, etc. Rolul lor este de a prezenta antigenele (self sau străine) către limfocitele T citotoxice - CD8 (HLA clasa I) sau helper - CD4 (HLA clasa II), având astfel un rol central în răspunsul imun. Primele alele HLA identificate ca fiind asociate cu susceptibilitatea pentru T1DM au fost HLA de clasa I A1, B8, B18
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
se leagă de moleculele HLA-DR3. Mai mult chiar, cele două proteine, după legarea de molecula HLA, par să ocupe aceeaiași poziție în punga de legare a antigenului [82] ceea ce este o condiție importantă pentru posibilitatea declanșării unei reactivități încrucișate a limfocitelor T. Aceste date susțin ipoteza mimetismului molecular ca un mecanism implicat în apariția autoimunității anti GAD și implicit anti beta celulare pancreatice. Dintre toate celelalte virusuri enumerate în Tabelul 3, argumente mai puternice privind asocierea cu T1DM avem doar despre
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
important de scavanger al radicalilor liberi, implicați și în procesul de insulită - și un efect direct al zincului asupra sistemului imun. 4. Autoantigene țintă și autoanticorpi anti beta celulari Determinarea antigenelor ? celulare pancreatice responsabile de atacul autoimun mediat de limfocitele T și care duce în final la apariția T1DM a constituit unul din subiectele majore de cercetare în domeniul etiopatogeniei T1DM în ultimele decenii. ICA (Islet Cell Antibodies) au fost primii autoanticorpi descriși ca fiind asociați T1DM. Se știe că
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
evaluarea expresiei citokinelor la nivelul zonelor de insulită și corelația acestora cu apariția T1DM clinic manifest. În urma acestor studii, s-a cristalizat ipoteza că leziunile de insulită distructivă apar când citokinele de tip 1 (IL-2, IL-12, IFN?, TNF?) produse de către limfocitele din infiltratul inflamator insular domină asupra citokinelor de tip 2 (IL-4, IL6 și IL-10). Alte citokine a căror expresie este crescută la nivelul leziunilor de insulită distructivă sunt citokinele proinflamatorii produse de către macrofage: IL-1?, IL-1? și TNF? [15]. Prin contrast
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]