526 matches
-
catena λ numai atunci când au eșuat ambele rearanjamente κ,conducând la excluderea alelică (după Lewin, 2000). În această serie de evenimente apare un paradox. Aceleași secvențe consens și aceeași recombinază V(D)J sunt implicate în reacțiile de recombinare din loci H, κ și λ. Dar, acești trei loci genici desfășoară rearanjamentul într-un set ordonat. Cine asigură ca rearanjamentul genic pentru catena grea să preceadă pe acela al catenei ușoare, iar în acest din urmă caz, rearanjamentul pentru κ să
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
κ,conducând la excluderea alelică (după Lewin, 2000). În această serie de evenimente apare un paradox. Aceleași secvențe consens și aceeași recombinază V(D)J sunt implicate în reacțiile de recombinare din loci H, κ și λ. Dar, acești trei loci genici desfășoară rearanjamentul într-un set ordonat. Cine asigură ca rearanjamentul genic pentru catena grea să preceadă pe acela al catenei ușoare, iar în acest din urmă caz, rearanjamentul pentru κ să preceadă pe acela al catenei λ? Locii genici
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
trei loci genici desfășoară rearanjamentul într-un set ordonat. Cine asigură ca rearanjamentul genic pentru catena grea să preceadă pe acela al catenei ușoare, iar în acest din urmă caz, rearanjamentul pentru κ să preceadă pe acela al catenei λ? Locii genici pot deveni accesibili enzimei în momente diferite, posibil ca rezultat al transcripției genice. Transcripția apare chiar înainte de rearanjament, deși produșii săi nu au funcție codificatoare. Evenimentul transcripțional poate schimba structura cromatinei, făcând ca secvențele consens pentru recombinare să devină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
țări, în anul 1967, s-a reușit tiparea unor probe de sânge provenite de la diferite familii de italieni, stabilindu-se totodată relațiile fundamentale dintre diferitele antigene leucocitare. Aceste rezultate i-au permis lui Kissmeyer-Nielsen să emită ipoteza existenței a doi loci genici CMH desemnați HLA-A și HLA-B distincți, dar strâns lincați, adăpostind două serii complexe de alele, implicate în determinismul genetic al antigenelor leucocitare umane. Ulterior, au fost identificate și alte componente ale CMH, stabilindu-se definitiv relația biunivocă fizică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
locusul genic care deține informația ereditară pentru sinteza acestora se numește regiunea S, simbol derivat de la serum (ser). Proteinele complementului interacționează cu complexele antigenă-anticorp spre a facilita liza celulelor infectate. Aceasta este așa numita „cale clasică” a răspunsului imun umoral. Locii genici Qx și Tlα dețin informația ereditară pentru sinteza unor proteine aflate la suprafața celulelor hematopoietice murine, cunoscute și sub numele de antigene de diferențiere. Fiecare dintre asemenea antigene de diferențiere este identificată doar pe suprafața unui anumit subset de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Unele dintre aceste gene codifică pentru antigene de histocompatibilitate sau de transplant, pe când altele codifică pentru diferite alte componente care, la rândul lor, sunt esențiale în inducerea și reglarea răspunsului imun, având rol cheie în asigurarea homeostaziei organismului. Fiecare dintre locii genici pentru aceste gene este înalt polimorfic, fiind ocupat la nivel populațional de 10-50 variante alelice distincte. Polimorfismul genic CMH este printre cele mai înalte polimorfisme genetice întâlnite până în prezent. Pe acest polimorfism alelic se edifică enorma variabilitate serologică a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
multe constatări printre care și aceea că nici o persoană nu posedă mai mult de două antigene din fiecare dintre cele trei serii majore de alele. Existența unei recombinări între genele seriei alelice constituia argumentul genetic cel mai sigur că există loci genici distincți pentru proteinele CMH, aceștia neputând aparține unui aceluiași locus genic, oricât de complex ar fi el, recombinarea genetică interalelică neputând implica alelele aceluiași locus genic. Astfel, analiza recombinațională a evidențiat apariția a 40 de cross-overe la 4614 diviziuni
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
frecvență de recombinare de 40 / 4614 = 0,0087. Această valoare poate fi convertită în unități de cartare, ceea ce înseamnă 0,87 centimorganoni între HLA-A și HLA-B. Pe baza analizei frecvenței de crossing-over s-a dedus și ordinea celor trei loci genici strâns lincați HLA, aceasta fiind cea mai probabilă următoarea: HLA-B - HLA-C - HLA-A, cu distanța relativă mai mică între B și C și o distanță relativă mai mare între C și A. Când două antigene din aceeași serie sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
se analizează eșantioane populaționale mari, pentru fiecare dintre cele trei serii polialele HLA-A, HLA-B și HLA-C se constată aplicabilitatea legii echilibrului populațional Hardy-Weinberg. În anul 1975, Zinkernagel și Boderty au adus date privitoare la existența unui înalt polimorfism al locilor genici HLA, la om, evidențiind existența unui dezechilibru de linkage atât între locii genici HLA, cât și între aceștia și genele răspunsului imun desemnate Ir (acronim derivat de la Immune Response ). Dezechilibrul de linkage semnifică tendința de transmitere împreună de la părinte
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
-A, HLA-B și HLA-C se constată aplicabilitatea legii echilibrului populațional Hardy-Weinberg. În anul 1975, Zinkernagel și Boderty au adus date privitoare la existența unui înalt polimorfism al locilor genici HLA, la om, evidențiind existența unui dezechilibru de linkage atât între locii genici HLA, cât și între aceștia și genele răspunsului imun desemnate Ir (acronim derivat de la Immune Response ). Dezechilibrul de linkage semnifică tendința de transmitere împreună de la părinte la descendenți a unor loci genici sintenici și strâns lincați, ceea ce face ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
evidențiind existența unui dezechilibru de linkage atât între locii genici HLA, cât și între aceștia și genele răspunsului imun desemnate Ir (acronim derivat de la Immune Response ). Dezechilibrul de linkage semnifică tendința de transmitere împreună de la părinte la descendenți a unor loci genici sintenici și strâns lincați, ceea ce face ca frecvența crossing-over-ului dintre aceștia să fie cel mai adesea nulă. Totodată, s-a dovedit existența unui relevant dezechilibru de linkage dintre locii genici HLA și genele Ir, fapt care a condus la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
tendința de transmitere împreună de la părinte la descendenți a unor loci genici sintenici și strâns lincați, ceea ce face ca frecvența crossing-over-ului dintre aceștia să fie cel mai adesea nulă. Totodată, s-a dovedit existența unui relevant dezechilibru de linkage dintre locii genici HLA și genele Ir, fapt care a condus la concluzia că acestea din urmă sunt elemente ale complexului major de histocompatibilitate, răspunsul imun general al organismului fiind controlat nu numai de genele imunoglobulinice, ci și de genele CMH, aceste
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
o secvență semnal, următorii doi exoni codificând restul catenei polipeptidice (aminoacizii 3-95), pe când cel de al patrulea exon codifică ultimii patru aminoacizi ai polipeptidului, precum și pentru o remorcă (trailer) netradusă. Componentele principale ale CMH clasa I, reprezentate de cei trei loci genici HLA-A, HLA-B și HLA-C au fost inițial identificați prin analiza produșilor genici, potrivit abordării clasice „ de la fenotip la genotip”, în acest caz fiind vorba de un fenotip molecular. Utilizarea antiserurilor anti-CMH a permis identificarea de alele multiple pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
-A, HLA-B și HLA-C au fost inițial identificați prin analiza produșilor genici, potrivit abordării clasice „ de la fenotip la genotip”, în acest caz fiind vorba de un fenotip molecular. Utilizarea antiserurilor anti-CMH a permis identificarea de alele multiple pentru fiecare dintre locii genici principali. Există probabil mulți alți determinanți genici ce intervin în complexul fenomen al histocompatibilității, dar care joacă roluri secundare în acest proces, și care nu au fost încă descoperiți. Ei aparțin unor complexe minore de histocompatibilitate. Dintre aceștia este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
multe subregiuni dintre care principale sunt HLA-DP cu alelele A și B, HLA -DQ cu alelele A și B, HLA-DR cu alelele A și B și HLA-DN. Regiunea HLA-D are aproximativ 900 kb lungime și conține un număr mare de loci genici, fiecare cu multiple alele, la nivel populațional. De exemplu, HLA-DP are două gene α și două gene β care sunt desemnate convențional A1 și A2, respectiv B1 și B2. În ultimul timp, multe dintre aceste alele au primit noi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
necesitatea unei standardizări reactualizate de nomenclatură genică CMH. Fiecare subregiune CMH clasa II conține cel puțin câte o genă funcțională care codifică pentru o catenă α și cel puțin câte o genă funcțională care codifică pentru o catenă β. Produșii locilor genici α (A) și β (B) ai subregiunilor HLA-D, HLA-DQ și HLA-DP se asociază posttraducere, prin autoasamblare, formând molecule funcționale CMH clasa II. De exemplu, produsul DQB se asociază cu produsul DQA1 , formându-se un heterodimer αβ care reprezintă o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și simbolurile DZ/DO pentru desemnarea subregiunii DO din acest locus genic complex. Alte gene CMH clasa II, precum DN-A și DO-B, sunt transcrise, dar expresia lor tisulară în cazul în care este realizată, este limitată. Topologia detaliată a locilor genici din regiunea CMH la om este redată în figura 8.17. Ereditatea alelelor HLA se poate evidenția prin serotipaj dar numai un tipaj ADN permite o stabilire exactă a înrudirilor de tip frate/soră pe baza identificării alelelor DR
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
este asemănătoare la specia umană și la specia murină. Locusul genic de histocompatibilitate de la șoarece conține numeroase elemente codificatoare care inițial au fost definite din punct de vedere genetic. Fiecare dintre aceste subregiuni conține multe gene. La șoarece, există doi loci genici CMH clasa II, desemnați H-2A și H-2E. Regiunea „clasică” H2, de la șoarece, ocupă aproximativ 2000 kb ADN din cromozomul 17 și are 1,3 unități de cartare. Genele H2k se cartează la capătul din stânga, pe când, genele H2DIL sunt cartate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genică se află genele ce dețin informația genetică pentru antigene ale diferențierii. Se consideră că o asemenea topologie genică asigură funcționalitatea concertantă a diferențierii limfocitelor și macrofagelor. Între diferite linii de șoareci, apar variații în numărul de gene de la nivelul locilor genici Qα și Tlα. La șoarece, genele CMH clasa I sunt organizate în clusteri (vezi fig. 8.18), cu aceeași orientare în fiecare cluster, genele adiacente fiind mult mai înrudite comparativ cu acelea situate distal, ceea ce sugerează originea lor prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
sugerează originea lor prin duplicații ancestrale în tandem. Astfel, în locusul genic D/L sunt localizate genele pentru subunități ale factorului de necroză tumorală ( TNF), acesta fiind o proteină implicată în bolile inflamatorii. În vecinătatea locusului H2-D/L sunt localizați locii genici Qα și Tlα. Cele aproximativ 10 gene Qα sunt strâns înrudite cu secvențele „clasice” H2. La șoarece, funcțiile CMH clasa II sunt exprimate prin producerea a două tipuri de antigene desemnate I-A și I-E. În anul 1991
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
A) și DO (B) și care au fost desemnate RING6 și RING7. Asemenea secvențe au fost omologate ca gene și reprezintă noi membri ai superfamiliei imunoglobulinelor care au derivat prin duplicație genică, înainte ca un asemenea mecanism să fi generat locii genici principali ai CMH clasa II. Genele RING6 și RING7 par a codifica pentru catenele α și β ale unor proteine clasa II, neidentificate până la această descoperire. Proteina codificată de RING6 are 261 de aminoacizi, aceea codificată de gena RING7
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și β2-microglobulina pe o aceeași ramificație. RING7 este echidistant față de mai multe secvențe diferite ale suprafamiliei imunoglobulinelor, incluzând moleculele CMH clasa I și moleculele CMH clasa II, dar conține scurte motive caracteristice secvențelor catenei β din clasa II. La om, locii genici CMH clasa I și CMH clasa II conțin gene care codifică antigene CMH de histocompatibilitate propriu-zise. Genele CMH clasa III nu aparțin stricto sensu complexului major de histocompatibilitate; mai curând, ele reprezintă un grup heterogen de secvențe informaționale care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
deoarece sunt așezați în nemijlocită vecinătate. Astfel, haplotipul A-B apare în populația umană de cinci ori mai frecvent decât ne-am aștepta, pe când haplotipul B8-DW2 este de două ori mai frecvent decât probabilitatea calculată. Dacă două alele din doi loci genici lincați se află în echilibru de linkage, atunci frecvența combinației în cadrul aceluiași haplotip ar trebui să fie dată de produsul H p1⋅p2 al frecvențelor genice p1 și p 2. În cazul în care apare dezechilibru de linkage se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
sangvin Rh recombinările sunt evenimente rarisime (s-a raportat un singur caz de recombinare) datorită naturii polialelice a unicului locus genic Rh, pe când în cazul sistemului HLA, recombinările sunt frecvente, datorită complexității structural-funcționale a regiunii cromozomale în care sunt localizați locii genici complecși HLA și polimorfismul de secvență la nivel de ADN și de catene polipeptidice (fig. 8.21). Calculele efectuate în analiza sistemului HLA în populațiile europene au permis să se aprecieze că haplotipul HLA-A1, B8 este menținut de aproximativ
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
bine la antigen, desemnată Ir+ și alta care răspunde slab la antigen, desemnată Ir-. Analiza distribuției răspunsului imun la hibrizii F1 interlinii, precum și a retroîncrucișărilor, a permis să se ajungă la concluzia că răspunsul imun este controlat de aproximativ 8-10 loci diferiți, al căror efect cumulativ stă la baza variabilității la antigene pe care o manifestă indivizii speciei. Unul dintre acești loci este clar implicat în procesele de prelucrare a antigenului de către macrofage. Macrofagele liniei cu răspuns imun redus sunt mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]