2,387 matches
-
cu geneza unei oncogene v-src normale, eficiente în inducerea stării de transformare malignă. Realizarea recombinării intragenice implică existența unei reale omologii de secvență a nucleotidelor între protooncogenă și oncogena virală. Deși la om se cunosc peste 100 tipuri diferite de neoplazii ce afectează diferite organe și țesuturi, până în prezent au fost identificate doar 60 de protooncogene ce pot fi convertite în oncogene active, pe diferitele căi analizate anterior. Protooncogena c-fms a fost cartată în cromozomul 5. În stare de oncogenă celulară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulare sub acțiunea oncornavirusurilor netransductoare este revelată de caracterul monoclonal al tumorilor induse. Tumorile induse de oncornavirusurile transductoare(virusul sarcomului Rous) au caracter policlonal, deoarece se dezvoltă dintr-un număr mare de celule care au suferit evenimente independente de transformare. Neoplaziile induse de virusurile netransductoare (ALV), cele induse chimic și neoplasmele umane se dezvoltă prin expansiunea clonală a unei singure celule transformate. Inițial, caracterul mono-, respectiv policlonal al neoplaziilor a fost determinat prin analiza situsurilor de integrare a provirusului în limfoamele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
un număr mare de celule care au suferit evenimente independente de transformare. Neoplaziile induse de virusurile netransductoare (ALV), cele induse chimic și neoplasmele umane se dezvoltă prin expansiunea clonală a unei singure celule transformate. Inițial, caracterul mono-, respectiv policlonal al neoplaziilor a fost determinat prin analiza situsurilor de integrare a provirusului în limfoamele induse de ALV. Analiza ADN din celulele leucemice arată că provirusul ALV are situs unic de integrare în ADN al fiecărei neoplazii. Situsul unic de integrare a ADN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Inițial, caracterul mono-, respectiv policlonal al neoplaziilor a fost determinat prin analiza situsurilor de integrare a provirusului în limfoamele induse de ALV. Analiza ADN din celulele leucemice arată că provirusul ALV are situs unic de integrare în ADN al fiecărei neoplazii. Situsul unic de integrare a ADN proviral în celulele leucemice și ale limfoamelor arată că toate celulele transformate au apărut din celule singulare infectate, adică au origine monoclonală, ceea ce indică frecvența foarte scăzută a evenimentelor de transformare. Specificitatea situsului de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ADN proviral în celulele leucemice și ale limfoamelor arată că toate celulele transformate au apărut din celule singulare infectate, adică au origine monoclonală, ceea ce indică frecvența foarte scăzută a evenimentelor de transformare. Specificitatea situsului de integrare a generat ipoteza că neoplazia a fost indusă de integrarea ADN proviral la un locus țintă particular, în cromozomul gazdă. Toate aceste rezultate au permis elaborarea modelului tumorigenezei cu retrovirusuri netransductoare, cunoscut sub numele de MODELUL MUTAGENEZEI PRIN INSERȚIE. Potrivit acestui model, integrarea ADN proviral
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gazdă. Toate aceste rezultate au permis elaborarea modelului tumorigenezei cu retrovirusuri netransductoare, cunoscut sub numele de MODELUL MUTAGENEZEI PRIN INSERȚIE. Potrivit acestui model, integrarea ADN proviral într-o genă țintă specifică a celulei gazdă este un eveniment mutagenic care inițiază neoplazia. Inserția ADN proviral în gena celulară determină inactivarea acesteia, dacă este funcțională, sau dimpotrivă, activarea, dacă ea se află în stare de represie completă (inactivă). Inserția provirală poate să întrerupă secvențele reglatoare normale și să pună gena gazdă țintă sub
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dacă este funcțională, sau dimpotrivă, activarea, dacă ea se află în stare de represie completă (inactivă). Inserția provirală poate să întrerupă secvențele reglatoare normale și să pună gena gazdă țintă sub controlul promotorului viral. Astfel, în ambele situații, virusul induce neoplazia în mod indirect, ca urmare a mutațiilor în genele celulei gazdă și nu ca expresie în sine a genelor virale. Bill Hayward și Susan Astrin (1981) au dovedit experimental procesul de activare a unei gene celulare, ca urmare a inserției
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unei gene celulare, ca urmare a inserției adiacente a unui provirus. Inserția provirusului a dus la amplificarea expresiei genei țintă prin transcrierea inițiată la nivelul promotorului proviral. Autorii au dovedit că protooncogena c-myc a fost activată în peste 80% dintre neoplaziile aviare. LTR (acronim de la Long Terminal Repeats = lungi repetiții terminale) funcționale ale ADN proviral au fost integrate în amonte de genele c-myc. Gena c-myc a fost exprimată la nivel înalt, sub forma unor copii fuzionate ale ale transcriptului. Activarea c-myc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rare. Se cunosc mutații ale unor protooncogene (de exemplu, kit), care produc decolorarea tegumentului - condiția patologică numită vitiligo (indicativ OMS MIM 172 800). Mutațiile celulelor liniei germinale se moștenesc (transmitere ereditară de la părinți la copii), dar nu stau la originea neoplaziilor. Tot astfel, mutația de pierdere a funcției protooncogenei ret produce maladia Hirschsprung. Ambele condiții patologice se moștenesc în manieră mendeliană dominantă. Gena ret este un exemplu de protooncogenă cu un comportament atipic. Ea este inactivată prin mutații punctiforme. Gena ret
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de protooncogenă cu un comportament atipic. Ea este inactivată prin mutații punctiforme. Gena ret codifică pentru o tirozinkinază membranară, respectiv pentru un ligand neidentificat încă. Mutațiile constau în substituții de aminoacizi la nivelul unor resturi de cisteină și apar în neoplaziile endocrine multiple de tip 2 și în neoplazia medulo-tiroidiană; gena ret este un exemplu de genă în care mutații diferite determină fenotipuri patologice diferite. Gena ret activată este moștenită și determină neoplazie familială. Această genă are un comportament atipic pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inactivată prin mutații punctiforme. Gena ret codifică pentru o tirozinkinază membranară, respectiv pentru un ligand neidentificat încă. Mutațiile constau în substituții de aminoacizi la nivelul unor resturi de cisteină și apar în neoplaziile endocrine multiple de tip 2 și în neoplazia medulo-tiroidiană; gena ret este un exemplu de genă în care mutații diferite determină fenotipuri patologice diferite. Gena ret activată este moștenită și determină neoplazie familială. Această genă are un comportament atipic pentru o protooncogenă devenită oncogenă prin mutație, din care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nivelul unor resturi de cisteină și apar în neoplaziile endocrine multiple de tip 2 și în neoplazia medulo-tiroidiană; gena ret este un exemplu de genă în care mutații diferite determină fenotipuri patologice diferite. Gena ret activată este moștenită și determină neoplazie familială. Această genă are un comportament atipic pentru o protooncogenă devenită oncogenă prin mutație, din care cauză sunt exprimate îndoieli cu privire la încadrarea sa în categoria protooncogenelor. 19.3. IMPLICAREA GENEI her-2 ÎN CANCER Gena her-2 sau v-erb-b2, (simbol derivat de la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care sunt implicate în controlul proliferării celulelor animale, iar pierderea sau inactivarea lor este asociată cu malignitatea. Genele supresoare ale creșterii tumorale au următoarele caracteristici: - acționează prin inhibiția creșterii celulare; - sunt recesive în stare normală, dar atunci când se asociază cu neoplazie familială ele se manifestă ca dominante; - mutația ambelor alele ale unei gene GST este asociată cu dezvoltarea neoplaziei. Natura supresoare a acestor gene s-a descoperit prin experiențe de transgeneză. Punerea la punct a tehnicii fuziunii celulelor somatice în culturile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
supresoare ale creșterii tumorale au următoarele caracteristici: - acționează prin inhibiția creșterii celulare; - sunt recesive în stare normală, dar atunci când se asociază cu neoplazie familială ele se manifestă ca dominante; - mutația ambelor alele ale unei gene GST este asociată cu dezvoltarea neoplaziei. Natura supresoare a acestor gene s-a descoperit prin experiențe de transgeneză. Punerea la punct a tehnicii fuziunii celulelor somatice în culturile de laborator, de către H. Harris și colaboratorii (1969), a permis obținerea hibrizilor intra- și interspecifici de celule somatice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că GST sunt recesive. Pierderea unuia dintre cromozomii perechii 11 este însoțită de redobândirea competenței tumorigenice a celulelor HeLa deoarece prezumptiva genă supresoare de tumori fiind recesivă și rămânând într-un singur exemplar, nu se poate exprima fenotipic. În alte neoplazii umane, pe calea analizei hibrizilor celulari somatici dintre celule normale și celulele tumorale, au fost identificate și alte gene supresoare de tumori, localizate în diferiți cromozomi. Experiențele efectuate la șoareci au substanțiat paradigma existenței genelor supresoare de tumori. Astfel, funcția
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ale creșterii tumorale au fost izolate, clonate și analizate, dezvăluindu-se astfel unul dintre cele mai mari mistere ale procesului de transformare malignă. Genele care țin sub control oncogenele, inhibându-le expresia, au primit diferite denumiri: gene ale susceptibilității la neoplazii, platogene, antioncogene, emerogene, gene recesive ale neoplaziilor, oncogene recesive, gene de supresie a creșterii tumorale (GSCT) sau gene supresoare de tumori (GST), aceasta din urmă fiind cea mai utilizată dintre denumiri. Denumirea de antioncogene este considerată ilogică de către Strachan și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și analizate, dezvăluindu-se astfel unul dintre cele mai mari mistere ale procesului de transformare malignă. Genele care țin sub control oncogenele, inhibându-le expresia, au primit diferite denumiri: gene ale susceptibilității la neoplazii, platogene, antioncogene, emerogene, gene recesive ale neoplaziilor, oncogene recesive, gene de supresie a creșterii tumorale (GSCT) sau gene supresoare de tumori (GST), aceasta din urmă fiind cea mai utilizată dintre denumiri. Denumirea de antioncogene este considerată ilogică de către Strachan și Read (1997), deoarece ea ar avea conotația
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
controlul progresiei ciclului celular, inactivarea simultană a ambelor gene fiind frecvent observată în celulele tumorale, funcțiile lor suprapunându-se parțial. Existența celor două clase distincte de gene - protooncogenele și genele supresoare de tumori (GST) - prin a căror modificare sunt generate neoplaziile umane, a fost descoperită prin studiul virusurilor tumorale, în primul caz și prin studiul neoplaziilor ereditare (în speță a retinoblastomului), în cel de al doilea caz. Existența ambelor clase de gene implicate în transformarea malignă a fost anticipată de Theodore
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
funcțiile lor suprapunându-se parțial. Existența celor două clase distincte de gene - protooncogenele și genele supresoare de tumori (GST) - prin a căror modificare sunt generate neoplaziile umane, a fost descoperită prin studiul virusurilor tumorale, în primul caz și prin studiul neoplaziilor ereditare (în speță a retinoblastomului), în cel de al doilea caz. Existența ambelor clase de gene implicate în transformarea malignă a fost anticipată de Theodore Boveri care, încă din anul 1914, fără nici o cunoștință despre existența genelor sau a mutațiilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
anomaliile cromozomale reprezintă schimbările celulare cheie care conduc la tranziția de la o celulă normală la una malignă. În anul 1902, Th. Boveri, independent de A. Sutton, emisese ipoteza implicării cromozomilor în ereditate, ulterior el a înțeles exact natura ereditară a neoplaziilor, afirmând următoarele: „...în oricare celulă normală există un aranjament specific de inhibare care permite ca procesul de diviziune să înceapă numai atunci când inhibiția a fost anulată de un stimul special. Există anumiți cromozomi care inhibă diviziunea. Celulele tumorale, cu creștere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
asemenea demers și care au condus la încadrarea eronată a genei p53 în categoria protooncogenelor, respectiv a oncogenelor celulare. Prin transferul unor vectori de exprimare care conțin gena p53 normală s-a constatat reversia culturilor celulare de osteosarcoame și de neoplazii de colon la un fenotip normal. Mutageneza direcționată, clonarea și transferul genei p53 mutante au evidențiat că animalele transgenice care posedă o alelă mutantă p53 sau sunt deficiente pentru ambele alele normale p53, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogenelor, fiind inclusă în familia genelor supresoare de tumori (GST). Tehnicile moderne de biologie moleculară au stabilit localizarea acestei gene în 17p13, într-una dintre cele mai comune regiuni de pierdere a heterozigozității (LOH), implicată într-un spectru larg de neoplazii umane. În anul 1969, Li și Fraumeni au identificat familii ai căror membri erau afectați de o gamă largă de cancere precum sarcoame ale țesuturilor moi, cancer mamar cu debut timpuriu, cancere ale creierului, osteosarcoame, leucemii, precum și cancere de plămâni
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
producătoare de caspaze - enzime cu acțiune hidrolitică concertantă, care asigură autoliza unei asemenea celule. Recent, a fost descoperită și o genă care dirijează sinteza unei proteine denumită survivin, reprezentând un inhibitor al apoptozei (IAP) și care este supraexprimată în diferite neoplazii. Potențialul noilor tehnici și metode de analiză genomică a fost decisiv pentru descifrarea proprietăților genei p53. Astfel, cu ajutorul acestora, s-a identificat mecanismul molecular din sindromul Li-Fraumeni și s-a evidențiat rolul genei p53 în oncogeneza umană. Gena normală p53
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inhibând intrarea celulei în faza S și orientând-o spre apoptoză. În anul 1994, S. Friend, de la Massachusetts Central Hospital din Boston (SUA) a descoperit mutații ale genei p53 la cinci familii afectate de sindromul Li-Fraumeni, sindrom care predispune la neoplazii mamare, de suprarenale, de oase, de creier și la leucemii. Descoperirea a reprezentat prima consemnare a transmiterii ereditare a unei gene implicată în inducerea altor tipuri de neoplazii, printr-un screening populațional al susceptibilității la neoplazii. Purtătorii (indivizii heterozigoți) mutațiilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
p53 la cinci familii afectate de sindromul Li-Fraumeni, sindrom care predispune la neoplazii mamare, de suprarenale, de oase, de creier și la leucemii. Descoperirea a reprezentat prima consemnare a transmiterii ereditare a unei gene implicată în inducerea altor tipuri de neoplazii, printr-un screening populațional al susceptibilității la neoplazii. Purtătorii (indivizii heterozigoți) mutațiilor genei p53 prezintă predispoziție pentru dezvoltarea diferitelor tipuri de neoplazie caracteristice sindromului Li-Fraumeni (fig. 20.3). Gena p53 se transmite autozomal dominant, așa cum rezultă din pedigree-ul prezentat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]