901 matches
-
în cadrul acestei linii evolutive producându-se 1629 substituții de nucleotide (Goodman și colab., 1975). S-a constatat o corespondență remarcabilă între, „ceasul evolutiv al proteinelor” și „scenariul paleontologic”. Din asemenea analize comparative filogenetice a fost posibilă estimarea ratelor substituțiilor de nucleotide în genele pentru globine în diferitele perioade evolutive, de unde s-au dedus unele modele evolutive interesante precum este cel prezentat aici. Astfel, s-a dedus a fi existat o rată rapidă de substituții de nucleotide în etapa în care gena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
posibilă estimarea ratelor substituțiilor de nucleotide în genele pentru globine în diferitele perioade evolutive, de unde s-au dedus unele modele evolutive interesante precum este cel prezentat aici. Astfel, s-a dedus a fi existat o rată rapidă de substituții de nucleotide în etapa în care gena ancestrală a globinei al cărei produs proteinic funcționa ca monomer a evoluat în gene care dirijau sinteză de polipeptide care au funcționat prin asociere mai întâi în dimeri și apoi în tetrameri în hemoglobine mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
înlocuiri de monomeri în genele și în catenele globinice au fost tocmai aceia angajați în contactele hemului cu catenele globinice și în interacțiunea dintre catenele globinice distincte care facilitează legarea oxigenului molecular. O a doua perioadă de înlocuiri rapide de nucleotide este dedusă din genealogia hemoglobinelor, inițiată acum aproximativ 400 milioane de ani când a avut loc presupusa duplicație genică α −β pentru care se oferă o interpretare funcțională: tetramerul β4 este inferior din punct de vedere adaptativ tetramerului α2β2 și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pentru care se oferă o interpretare funcțională: tetramerul β4 este inferior din punct de vedere adaptativ tetramerului α2β2 și se admite că după realizarea duplicației genice, gena nou formată pentru catena α a acumulat un număr suficient de substituții de nucleotide spre a dirija sinteza unui tip nou de catenă α ce s-a putut asocia cu catena β (Goodenough, 1978). Perioadele de vârf în realizarea substituțiilor de nucleotide în genele pentru globine s-au putut corela cu perioadele în care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
formată pentru catena α a acumulat un număr suficient de substituții de nucleotide spre a dirija sinteza unui tip nou de catenă α ce s-a putut asocia cu catena β (Goodenough, 1978). Perioadele de vârf în realizarea substituțiilor de nucleotide în genele pentru globine s-au putut corela cu perioadele în care selecția naturală a acționat intens spre a avantaja versiunile optime de catene α și β. În următorii 300 de milioane de ani de la divergența genelor catenelor pentru α-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
putut corela cu perioadele în care selecția naturală a acționat intens spre a avantaja versiunile optime de catene α și β. În următorii 300 de milioane de ani de la divergența genelor catenelor pentru α- și β-globine, rata de substituție de nucleotide în cele două gene s-a redus de la 109 la o medie de 15 per 100 de codoni la 108 ani și se presupune că aceste înlocuiri mai „conservative” au condus la diferențierea genelor pentru catenele α- și β -globinice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
condus la diferențierea genelor pentru catenele α- și β -globinice, care au asigurat o mai bună adaptare la transportul și eliberarea oxigenului molecular. Evoluționiștii moleculariști susțin ipoteză că selecția naturală a ghidat puternic evoluția proteinelor. Mecanismul genetic al substituțiilor de nucleotide în secvența genică este oferit de capacitatea atomului de hidrogen din structura bazelor azotate de a-și schimba poziția în cadrul inelului purinic și pirimidinic („mișcare tautomeră”) și prin aceasta de a asigura trecerea bazelor azotate din acizii nucleici de la forma
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
trecerea bazelor azotate din acizii nucleici de la forma ceto- la forma enol sau de la forma amină la forma imină și prin aceasta de a modifica proprietățile de complementaritate și de împerechere de baze azotate. Prin aceasta se schimbă secvența de nucleotide din ADN. Cu alte cuvinte, sursa mutațiilor în evoluția genelor pentru catenele globinice a fost una endogenă. Din păcate, chimiștii nu ne pot oferi o explicație științifică pentru mișcarea „tautomeră” și astfel întreg mecanismul mutagen produs „din interiorul” macromoleculei ADN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
unor diferențe semnificative cu specificitate de specie ne arată că domeniul reglării activității genelor pentru globine este unul complex și încă puțin înțeles (Strachan și Read, 2004). 16.1.5. VARIANTE HEMOGLOBINICE ȘI HEMOGLOBINOPATII Evenimentele mutaționale care modifică secvența de nucleotide din genele pentru globine sunt cauzate de factori mutageni externi (fizici, chimici sau biologici) dar și de factori mutageni endogeni printre care replicația eronată a ADN, crossing-over inegal meiotic sau mitotic care conduce la duplicații și deleții, precum și mobilizarea elementelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
rămâne neschimbată. La diferiți indivizi umani pot fi utilizați codoni diferiți pentru specificarea unuia și aceluiași aminoacid (codoni sinonimi), dar se sintetizează același tip de hemoglobină și nu se manifestă efecte clinice evidente. În virtutea principiului colinearității (corespondența dintre secvența de nucleotide din acizii nucleici și secvența de aminoacizi din catenele polipeptidice), substituțiile de nucleotide din genele pentru globine au dat substituții de aminoacizi, la nivelul catenelor globinice. Unele dintre mutațiile de substituție în gena pentru catena α și în gena pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
unuia și aceluiași aminoacid (codoni sinonimi), dar se sintetizează același tip de hemoglobină și nu se manifestă efecte clinice evidente. În virtutea principiului colinearității (corespondența dintre secvența de nucleotide din acizii nucleici și secvența de aminoacizi din catenele polipeptidice), substituțiile de nucleotide din genele pentru globine au dat substituții de aminoacizi, la nivelul catenelor globinice. Unele dintre mutațiile de substituție în gena pentru catena α și în gena pentru catena β sunt prezentate în tabelul 16.2, și asemenea substituții generează diferite
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
din zonele cu malarie endemică ar fi dispărut, aceste zone rămânând eventual depopulate. 16.1.5.2. Alte hemoglobinopatii umane și mecanismele lor genetice Mutațiile genelor globinice reprezentate prin substituții de baze azotate, deleții sau alte rearanjări ale secvenței de nucleotide determină fie o producție scăzută de hemoglobină, fie absența uneia dintre catene. Consecința este fie modificarea capacității de fixare și de transport al oxigenului, fie instabilitatea hemoglobinei care precipită în eritrocite, fragilizându-le. Prin consecințele lor, cele mai importante se dovedesc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a realizat o situație opusă și anume transformarea unui codon nonsens (stop sau de terminare) într-un codon sens, codificator de aminoacid. Secvența identică de aminoacizi a hemoglobinelor rezultate în urma realizării mutației la nivelul codonului de terminare reflectă compoziția în nucleotide a porțiunii poststructurale a genei Hbα. În condițiile schimbării codonului de terminare se adaugă o secvență adițională de 30 de aminoacizi catenei α globinice, normale, rezultând o catenă Hbα alungită. Codonul terminator UAA al mesagerului normal pentru Hbα, prin mutație
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
care codifică pentru Lys, rezultând hemoglobina mutantă Icaria. Același codon terminator, prin mutație A → C, devine codonul GAA care codifică pentru Glu, condiționând apariția hemoglobinei mutante Seal Rock, iar când mutația A → G modifică a doua bază a tripletei de nucleotide, rezultă codonul UCA, codificator pentru Ser, condiționând formarea hemoglobinei mutante Koya Dora. Hemoglobina Hb Wayne este determinată de o deleție a celui de al treilea nucleotid din cel de al 139-lea codon din ADN, astfel că pentru reconstituirea unui
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Hbα determină grupul de hemoglobinopatii cunoscute sub denumirea de α-talasemii. Deleția atât a genelor Hbδ cât și a genelor Hbβ determină persistența ereditară a hemoglobinei fetale (HPFH) ce caracterizează hemoglobinopatiile cunoscute sub numele de Hbδβ - talasemii. Deleții de până la 15 nucleotide în acizii nucleici, corespunzând la deleția a 5 aminoacizi în catenele globinice, conduc la apariția unor hemoglobine anormale (tabelul 16.3). Deleții intracatenare multiple conduc la sinteza unor hemoglobine incompatibile cu viața. Cele mai multe deleții condiționează sinteza unor molecule hemoglobinice instabile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
devine un codon terminator UAG, deoarece codonul terminator din poziția 142 din cadrul de citire original devine codon sens. Rezultă astfel o catenă hemoglobinică de tip Wayne, mai lungă cu 5 aminoacizi decât catena α normală. Aminoacizii suplimentari sunt codificați de nucleotidele rearanjate în codoni noi, după evenimentul de deleție din poziția 139, nucleotide care aparțin secvenței genice poststructurale din UTR 3’. Această secvență este rearanjată în codoni funcționali, în urma anulării funcției codonului normal stop UAA, din poziția 142, deoarece evenimentul de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de citire original devine codon sens. Rezultă astfel o catenă hemoglobinică de tip Wayne, mai lungă cu 5 aminoacizi decât catena α normală. Aminoacizii suplimentari sunt codificați de nucleotidele rearanjate în codoni noi, după evenimentul de deleție din poziția 139, nucleotide care aparțin secvenței genice poststructurale din UTR 3’. Această secvență este rearanjată în codoni funcționali, în urma anulării funcției codonului normal stop UAA, din poziția 142, deoarece evenimentul de deleție din poziția 139 modifică cadrul de citire în aval de această
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
care are loc o traducere în fază, fiind modificat doar codonul terminator care devine codon sens, acestuia urmându-i ceilalți codoni care vor fi traduși, fără a fi avut loc rearanjarea lor în ordinea inițială. De regulă, orice deleție de nucleotide care conduce la modificarea cadrului de citire la alte poziții decât cele terminale ale globinei structurale determină sinteza unor globine neviabile, cu apariția talasemiilor, fără un produs genic identificabil. Delețiile apar în urma împerecherii greșite a secvențelor omoloage de nucleotide în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de nucleotide care conduce la modificarea cadrului de citire la alte poziții decât cele terminale ale globinei structurale determină sinteza unor globine neviabile, cu apariția talasemiilor, fără un produs genic identificabil. Delețiile apar în urma împerecherii greșite a secvențelor omoloage de nucleotide în cursul meiozei sau al mitozei celulelor germinale. Recombinarea prin evenimente de cross-over, realizată după evenimentul de împerechere greșită, conduce la deleții de dimensiuni variabile. Împerecherea greșită poate produce fuziuni de gene, ca urmare a unei împerecheri neomologe între gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
două gene globinice γ (Aγ și Gγ) într-un singur cromozom reprezintă consecința duplicațiilor evolutive recente. Se cunosc însă și duplicații intragenice ale genelor pentru globine. Astfel la Hb α Grady sunt duplicate pozițiile 116-118. Duplicația uneia sau a două nucleotide conduc la mutații frameshift. Asemenea mutații au fost evidențiate la terminalul catenei β. Hemoglobina Hb Tak este consecința duplicației dinucleotidului AC, ce urmează codonului 146. Hemoglobina Hb Cranston își are originea în duplicația dinucleotidului AG, după codonul 144 din gena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Hb Tak este consecința duplicației dinucleotidului AC, ce urmează codonului 146. Hemoglobina Hb Cranston își are originea în duplicația dinucleotidului AG, după codonul 144 din gena pentru catena β, care, în mod normal, are 146 de codoni. Inserția a două nucleotide în cazul Hb Cranston și Hb Tak, reconstituie un cadru de citire normal, după poziția 146, ambele hemoglobine fiind alungite cu aceeași secvență de aminoacizi la terminalul NH2, până ce un nou codon stop (UAA) asigură terminarea secvenței în poziția 158
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cadru de citire normal, după poziția 146, ambele hemoglobine fiind alungite cu aceeași secvență de aminoacizi la terminalul NH2, până ce un nou codon stop (UAA) asigură terminarea secvenței în poziția 158. Duplicații cu mai puțin sau mai mult de trei nucleotide defazează cadrul de citire și nu sunt generatoare de hemoglobine funcționale, dacă apar în interiorul și nu la terminalul secvenței codificatoare a catenei globinice. Produși de duplicație genică apar prin evenimente de cross-over, ca alternative pentru fuziuni genice. Produsul genic rezultat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
nici de recesivitate reciprocă. Analiza mutațiilor genelor globinice arată că evenimentele mutaționale au loc la nivelul genelor structurale sau în regiunile adiacente implicate în reglarea activității acestora. mutațiile sunt de o mare diversitate ca extindere, de la o singură pereche de nucleotide sau câteva perechi (mutație punctiformă), ajungând la sute și mii de perechi de nucleotide, incluzând deleția integrală a unor gene pentru globine, ca în cazul talasemiilor. 16.1.5.3. Hemoglobinele în talasemii Talasemiile se caracterizează biochimic prin absența sintezei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
la nivelul genelor structurale sau în regiunile adiacente implicate în reglarea activității acestora. mutațiile sunt de o mare diversitate ca extindere, de la o singură pereche de nucleotide sau câteva perechi (mutație punctiformă), ajungând la sute și mii de perechi de nucleotide, incluzând deleția integrală a unor gene pentru globine, ca în cazul talasemiilor. 16.1.5.3. Hemoglobinele în talasemii Talasemiile se caracterizează biochimic prin absența sintezei uneia dintre catenele hemoglobinice. Termenul derivă de la cuvântul grecesc Thalassa = mare, sinonim cu Marea Mediterană
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
tabelul 16.5 sunt redate mutațiile genice din locusul genic Hbβ și consecințele lor. În ADN prelevat de la persoanele afectate de anemie falciformă, analizat pe aceeași cale, se evidențiază doar un singur fragment de ADN, lung de 376 perechi de nucleotide, datorită faptului că în urma mutației s-a pierdut situsul de restricție Dde I. Indivizii heterozigoți (purtători) pentru mutația βS, cu formula genotipică βAβS pot fi detectați prin revelarea a trei benzi electroforetice, una corespunzătoare fragmentului lung de 376 p.n
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]