930 matches
-
direct prin reacții de peroxidare și producție mitocondrială, și 2) indirect via căii hexozaminice (36). ROS sunt implicate în insulinorezistență prin afectarea expresiei unor gene și a semnalelor de transducție, prin intermediul unor modificări redox la nivelul unor molecule critice. Stresului oxidativ, indus de concentrațiile crescute de AGL, determină și activarea PKC, via activării unei serin/treonin kinaze (IKK-β), inhibând în acest mod fosforilarea resturilor tirozinice ale receptorului insulinic și IRS-1. Rezultatul este inactivarea IRS-1 cu blocarea semnalizării insulinice. Atât direct, prin
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
de AGL, în special în obezitatea viscerală, determină inițial o expresie hepatică crescută a receptorilor SREBP-1c (Sterol Regulatory Binding Protein-1c) cu stimularea secundară a enzimelor lipogenice și creșterea nivelului de malonil-CoA. În aceste condiții, la nivel hepatocitar este inhibată degradarea oxidativă a acizilor grași, via inhibiției CPT 1 malonil-CoA mediată, cu creșterea producției de trigliceride și a secreției hepatice de VLDL, ce accentuează hiperlipemia (39). Conținutul hepatocitar ridicat de acizi grași activează PKC (în special isoformele β și δ) conducând la
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
stimulată transcrierea unor gene șia supra sintezei de proteine pe calea activării PPAR ? și ? în fibrele musculare (78). Stimularea expresiei PPAR ? și ? în mușchi de către efortul fizic se asociază cu creșterea biogenezei mitocondriilor și promovarea fenotipului oxidativ ca bază a ameliorării sensibilității la insulină. Valoarea mare a efortului fizic în anularea sensibilității periferice la insulină a fost subliniată de numeroși autori (3, 9, 10, 22, 42, 60, 61, 93, 94). Este bine documentată ameliorarea sensibilității la insulină
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
mitocondriale a acizilor grași, ceea ce duce prin mecanismele enumerate anterior la o reducere a oxidării glucozei și, în plus, la o creștere a consumului de oxigen. În timpul reperfuziei ce urmează ischemiei, trebuie să aibă loc o restabilire rapidă a metabolismului oxidativ pentru a putea permite recuperarea funcției contractile. În acest moment, din nou oxidarea acizilor grași capătă ponderea principală, asigurând până la 80-90% din necesarul energetic, deci mai mult decât în condiții obișnuite. Reperfuzia este însoțită de o scădere a activității malonil-coenzimei
Tratat de diabet Paulescu by Ovidiu Brădescu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92264_a_92759]
-
simpatic, a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, a vasopresinei și endotelinei. Mai recent, s-a descris implicarea în patogeneza și progresia bolii a unor citokine proinflamatorii, dintre care cel mai bine a fost descris rolul TNF-alfa (34). Alte alterări metabolice celulare includ stresul oxidativ crescut, anomaliile reglatorii ale fluxului de calciu, precum și numeroase anomalii ale semnalelor tisulare, toate traduse prin alterări histopatologice caracteristice. Astfel, apar depuneri de material matricial extracelular, se activează o serie de metaloproteinaze care degradează colagenul, are loc o hipertrofie a
Tratat de diabet Paulescu by Ovidiu Brădescu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92264_a_92759]
-
AGE) [69]. Procesul de glicozilare se realizează in vivo în două etape, din care rezultă două categorii de produși: timpurii (early glycation end products, EGE), dintre care cel mai cunoscut este hemoglobina glicozilată, și avansați (AGE) care apar prin degradarea oxidativă lentă a celor dintâi, sunt stabili, se acumulează ca atare și au locusuri specifice de acțiune. AGE pot, în consecință, fi considerați și ca markeri ai intensității stressului oxidativ; din acest motiv mulți autori reunesc în prezent cele două procese
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cunoscut este hemoglobina glicozilată, și avansați (AGE) care apar prin degradarea oxidativă lentă a celor dintâi, sunt stabili, se acumulează ca atare și au locusuri specifice de acțiune. AGE pot, în consecință, fi considerați și ca markeri ai intensității stressului oxidativ; din acest motiv mulți autori reunesc în prezent cele două procese sub denumirea comună de glicoxidare. Acumularea tisulară a AGE a fost legată de apariția complicațiilor diabetului (retinopatia) și a BDR. În ultimii ani au fost identificate mai multe molecule
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
Pe de altă parte, nu au fost găsite diferențe semnificative între concentrația AGE la pacienții dializați, fie diabetici sau non-diabetici, ceea ce ar însemna că în IRC avansată acumularea AGE nu este dependentă de glicemie, ci mai degrabă de alterarea statusului oxidativ - componenta oxidativă a procesului de glicoxidare. Mai mult, s-a demonstrat că în IRC, CML provine din surse multiple (și nu doar din precursori glucidici), printre aceste surse numărându-se acidul ascorbic, pentosidina și acizii grași polinesaturați. Acest rol important
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
altă parte, nu au fost găsite diferențe semnificative între concentrația AGE la pacienții dializați, fie diabetici sau non-diabetici, ceea ce ar însemna că în IRC avansată acumularea AGE nu este dependentă de glicemie, ci mai degrabă de alterarea statusului oxidativ - componenta oxidativă a procesului de glicoxidare. Mai mult, s-a demonstrat că în IRC, CML provine din surse multiple (și nu doar din precursori glucidici), printre aceste surse numărându-se acidul ascorbic, pentosidina și acizii grași polinesaturați. Acest rol important al stressului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
a procesului de glicoxidare. Mai mult, s-a demonstrat că în IRC, CML provine din surse multiple (și nu doar din precursori glucidici), printre aceste surse numărându-se acidul ascorbic, pentosidina și acizii grași polinesaturați. Acest rol important al stressului oxidativ în acumularea de AGE în IRC este susținut și de corelațiile semnificative care au fost găsite între concentrația AGE și ale markerilor procesului oxidativ, cum sunt produșii avansați de oxidare a proteinelor sau markerii de peroxidare a lipidelor. Din aceste
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
aceste surse numărându-se acidul ascorbic, pentosidina și acizii grași polinesaturați. Acest rol important al stressului oxidativ în acumularea de AGE în IRC este susținut și de corelațiile semnificative care au fost găsite între concentrația AGE și ale markerilor procesului oxidativ, cum sunt produșii avansați de oxidare a proteinelor sau markerii de peroxidare a lipidelor. Din aceste motive, există autori care au propus identificarea AGE cu toxinele uremice (substanțele care se acumulează în organism în cursul progresiei IRC și produc simptomele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
fost demonstrată creșterea expresiei GFAT în parenchimul renal, această modificare având efecte de creștere a sintezei de matrix extracelular dar și proinflamatorii: sinteză de TGF-?, PAI-1 etc. [95]. 3.4.3. Rolul speciilor reactive de oxigen (ROS) și al stressului oxidativ Stressul oxidativ este definit ca acumularea radicalilor de oxigen înalt reactivi, cum sunt radicalii superoxid, hidroxi-, hidroxi-peroxid sau peroxinitrit, molecule care au fost denumite generic specii reactive de oxigen (reactive oxygen species, ROS). Trebuie clar subliniat faptul că prezența ROS
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
creșterea expresiei GFAT în parenchimul renal, această modificare având efecte de creștere a sintezei de matrix extracelular dar și proinflamatorii: sinteză de TGF-?, PAI-1 etc. [95]. 3.4.3. Rolul speciilor reactive de oxigen (ROS) și al stressului oxidativ Stressul oxidativ este definit ca acumularea radicalilor de oxigen înalt reactivi, cum sunt radicalii superoxid, hidroxi-, hidroxi-peroxid sau peroxinitrit, molecule care au fost denumite generic specii reactive de oxigen (reactive oxygen species, ROS). Trebuie clar subliniat faptul că prezența ROS nu este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
și rolul fiziologic de molecule de semnalizare intercelulară și mediere a acțiunii unor agoniști, cum este AGT II; a fost demonstrat că inactivarea ROS de către sistemele-scavenger previne creșterea TA și lezarea vaselor. Principalele reacții care induc generarea ROS sunt: lanțul oxidativ mitocondrial (responsabil de creșterea producției ROS sub efectul hiperglicemiei), xantinoxidaza, NADP(H) oxidaza (stimulată de AGT II), eNOS în stare de necuplare (de exemplu în cazul unui biodisponibil scăzut de biotină) și enzimele eliberate in PMN, în special mieloperoxidaza. De
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
experimental recent, efectuat pe culturi de celule endoteliale [159] a arătat că inhibarea specifică a producerii ROS interferează cu majoritatea mecanismelor patogenetice declanșate de hiperglicemie: procesul de glicozilare, activarea PKC și a mesagerilor intracelulari (NF-kB). Cu toate acestea, rolul statusului oxidativ în BDR rămâne o problemă controversată; astfel, deși s-a arătat că ROS sunt generate în cursul procesului de glicozilare, alte studii au demonstrat că interacțiunea AGE-RAGE produce la rândul său creșterea ROS (deci este o consecință a acestui proces
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
moleculară joasă (complexe tardive peptide-AGE). Aceste substanțe sunt la rândul lor, activatori ai macrofagelor, aspect dovedit prin creșterea semnificativă in vivo a nivelurilor unor citokine specifice, cum sunt IL-1, IL-6, precum și a receptorilor lor solubili. O componentă importantă a stressului oxidativ, cu intervenție precoce în procesele de glicoxidare, este și așa-numitul „stress carbonilic”. Acest proces este reprezentat de apariția unor molecule intermediare din procesul de glicoxidare, rezultate din autooxidarea non-enzimatică a hidraților de carbon, ascorbatului și a unor acizi grași
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
NEFA reduce suplimentar rata de captare tisulară a glucozei. Astfel, creșterea NEFA extracelulari se asociază cu scăderea inducției insulino-dependente a ratei de sinteză a glucozo-6 fosfatului, scăderea concentrației de glucoză în citoplasmă și rate scăzute de glicogenosinteză și de degradare oxidativă a glucozei [184]. Mecanismele prin care NEFA interferează cu metabolismul energetic al fibrelor musculare striate nu este complet cunoscut; s-a constatat că NEFA nu influențează rata de autofosforilare a receptorului insulinic, ceea ce înseamnă că nivelurile crescute ale NEFA alterează
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
este creșterea expresiei izoformei endoteliale a NO-sintetazei (eNOS) printr-o cale non-receptor și anume printr-o fosforilare dependentă de sistemul kinazic AKT. În continuare, NO difuzează subendotelial și produce relaxarea fibrelor musculare netede prin activarea guanilat-ciclazei membranare [145]. a. Stressul oxidativ și vasodilatația endotelio-dependentă Eliberarea de ROS în peretele vascular, în special în urma oxidării LDL și activării macrofagelor, inactivează rapid NO prin transformarea sa în peroxinitrit (ONOO-) care nu are proprietăți vasodilatatoare și vasoprotectoare [27]. De altfel, s-a demonstrat că
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
activării macrofagelor, inactivează rapid NO prin transformarea sa în peroxinitrit (ONOO-) care nu are proprietăți vasodilatatoare și vasoprotectoare [27]. De altfel, s-a demonstrat că, alături de hipercolesterolemie, majoritatea factorilor de risc cardiovascular „clasici” (hipertensiunea arterială, fumatul etc) produc creșterea stressului oxidativ la nivelul peretelui vascular; principalele surse de anioni superoxid sunt xantin-oxidaza și în special NADH/NADPH oxidaza, aceasta din urmă fiind intens activată la nivelul macrofagelor de către AGT II [166]. În cursul evoluției procesului de aterogeneză, în stadiile precoce ROS
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
semnificației procesului de glicozilare a proteinelor, atât ca mecanism fiziopatologic cât și ca țintă terapeutică [51]. În concluzie, se poate afirma că disfuncția endotelială este aterogenă prin dezechilibrarea balanței redox între NO și ROS, cu scăparea de sub control a proceselor oxidative; creșterea stressului oxidativ la nivelul peretelui vascular, la care se adaugă mecanismele complexe de scădere a biodisponibilității NO la nivelul microcirculației, au impact profund asupra expresiei genelor inflamatorii și ale apoptozei celulare, principalele mecanisme de inițiere a procesului de aterogeneză
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
glicozilare a proteinelor, atât ca mecanism fiziopatologic cât și ca țintă terapeutică [51]. În concluzie, se poate afirma că disfuncția endotelială este aterogenă prin dezechilibrarea balanței redox între NO și ROS, cu scăparea de sub control a proceselor oxidative; creșterea stressului oxidativ la nivelul peretelui vascular, la care se adaugă mecanismele complexe de scădere a biodisponibilității NO la nivelul microcirculației, au impact profund asupra expresiei genelor inflamatorii și ale apoptozei celulare, principalele mecanisme de inițiere a procesului de aterogeneză [136]. Un rol
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
de adeziune (VCAM-1, ICAM-1, E-selectina), factori chemotactici (MCP-1, M-CSF) și sistemul renină-angiotensină. Secvența de activare a endoteliului se declanșează în urma acțiunii mai multor factori, cum sunt citokinele (IL-1), AGE, SRA, LDL oxidate, homocisteina etc., având ca efect creșterea stressului oxidativ (ROS) și activarea unei cascade de transducție intracelulară a semnalului prin sistemul NF-kB; în final se produce expresia moleculelor de adeziune și sinteza de factori activi care stimulează sinteza hepatică de PCR [253]. Există în prezent argumente clinice și experimentale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
intracelulară a semnalului prin sistemul NF-kB; în final se produce expresia moleculelor de adeziune și sinteza de factori activi care stimulează sinteza hepatică de PCR [253]. Există în prezent argumente clinice și experimentale că, dintre factorii de creștere a stressului oxidativ, efectul cel mai potent îl exercită particulele de LDL oxidate (LDLox) și AGE, mecanismul de generare a ROS fiind mediat prin sistemul NADP/NADPH. „Trigger”-ul procesului inflamator poate fi constituit și de un factor infecțios, cum este infecția subclinică
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
a procesului de apoptoză și adezivitate plachetară. Acțiunile hiperglicemiei asupra celulelor endoteliale se exercită prin intermediul mai multor căi metabolice, rezultând în final o creștere a raportului NADH/NAD (pseudohipoxie hiperglicemică), care conduce la o sensibilitate crescută a celulelor la stressul oxidativ [256]. Un alt mecanism major prin care hiperglicemia alterează metabolismul celulelor endoteliale este producerea AGE și interacțiunea acestora cu receptorii specifici (RAGE), proces care induce secreția de citokine proinflamatorii. Ca efectori finali ai leziunii endoteliale au fost incriminați PCR și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
proteazelor responsabile de turn-overul constituenților MEC, în timp ce hiperglicemia crește expresia receptorilor celulari ai AGT II [259]. Rolul produșilor finali ai glicozilării avansate (AGE) constă în stimularea directă a sintezei mezangiale a TGF-?, prin receptorii specifici (RAGE). Rolul stressului mecanic și oxidativ. Creșterea fluxului plasmatic renal și a presiunii intraglomerulare exercită asupra mezangiului forțe de compresie și de tracțiune, care au ca efect creșterea sintezei MEC și stimularea producției de TGF-?. Stressul oxidativ, care este caracteristic mediului diabetic, stimulează de asemenea în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]