918 matches
-
în condiții de hiperglicemie cronică și formarea de metilglioxal (un produs final de glicozilare avansată) care generează radicali liberi. O serie de studii efectuate pe animale cărora li s-au administrat inhibitori SDH (SDI), urmărindu-se diverși parametri de leziune oxidativă la nivelul retinei, cristalinului și a nervilor periferici, infirmă ipoteza sus menționată. Mai mult, se constată o exacerbare a stresului oxidativ în aceste țesuturi sub tratament cu SDI, chiar în condițiile unei ameliorări nete a homeostaziei NAD. Acest lucru ar
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de studii efectuate pe animale cărora li s-au administrat inhibitori SDH (SDI), urmărindu-se diverși parametri de leziune oxidativă la nivelul retinei, cristalinului și a nervilor periferici, infirmă ipoteza sus menționată. Mai mult, se constată o exacerbare a stresului oxidativ în aceste țesuturi sub tratament cu SDI, chiar în condițiile unei ameliorări nete a homeostaziei NAD. Acest lucru ar pleda pentru o predominanță a efectelor adverse (stres osmotic) față de cele benefice (ameliorarea statusului redox) induse de tratamentul cu SDI. Fructoza
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
bine studiat a fost cel localizat endotelial. Acțiunea sa se exercită prin generare de specii reactive de oxigen, activarea unui factor nuclear de transcripție specific (NFkβ) și activarea sistemului de semnalizare intracelulară p21ras/MAPK. Efectele stimulării constau în amplificarea stresului oxidativ, acțiune proinflamatoare (eliberare de IL 1alfa, IL 6 și TNF alfa), procoagulantă (eliberare de trombomodulină) și vasoconstrictoare (eliberare de endotelină) precum și eliberare de molecule de adeziune (VCAM 1). Recent a fost implicat la subiecți diabetici în patogenia nefropatiei și în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
mai studiat medicament este aminoguanidina (studii pe animale și in vitro). Mecanismul de acțiune este multiplu, incluzănd: fixează intermediarii dicarbonilici împiedicând conversia lor în AGE, previne formarea legăturilor încrucișate, inhibă formarea radicalilor liberi, peroxidarea lipidică și apoptoza indusă de stresul oxidativ. Efectele terapeutice constau în: reducerea incidenței complicațiilor cronice ale DZ prin reducerea formării microanevrismelor, a albuminuriei și prevenirea tulburărilor de conducere nervoasă; efect antioxidant, fixând radicalii hidroxil și clivând legăturile încrucișate ale AGE; ameliorează profilul lipidic seric (scade colesterolemia, trigliceridemia
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
însă depleția de vitamină B6. Se recomandă administrarea dozelor mici (150-300 mg/zi, în două prize). Alte modalități de abordare terapeutică ar fi: inhibarea receptorilor AGEs cu anticorpi neutralizanți și supresia semnalelor postreceptor prin administrare de antioxidanți. 1.3. Stresul oxidativ Noțiunea de stres oxidativ definește dezechilibrul între producția de antioxidanți și radicali liberi rezultat fie prin scăderea antioxidanților (de exemplu mutații interesând enzime implicate în apărarea antioxidantă, cum sunt superoxid dismutaza sau glutation peroxidaza, sau scăderea aportului de antioxidanți din
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
B6. Se recomandă administrarea dozelor mici (150-300 mg/zi, în două prize). Alte modalități de abordare terapeutică ar fi: inhibarea receptorilor AGEs cu anticorpi neutralizanți și supresia semnalelor postreceptor prin administrare de antioxidanți. 1.3. Stresul oxidativ Noțiunea de stres oxidativ definește dezechilibrul între producția de antioxidanți și radicali liberi rezultat fie prin scăderea antioxidanților (de exemplu mutații interesând enzime implicate în apărarea antioxidantă, cum sunt superoxid dismutaza sau glutation peroxidaza, sau scăderea aportului de antioxidanți din dietă) fie prin creșterea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
unor procese fiziologice care conduc la formarea de radicali liberi, cum ar fi activarea fagocitelor în cadrul unor boli inflamatorii cronice) fie prin ambele mecanisme, având drept consecință potențială apariția de leziuni specifice celulare, tisulare sau de organ denumite generic leziuni oxidative (11). Distrucția tisulară generalizată este, probabil, determinată de peroxidarea lipidelor, adică de alterarea oxidativă a acizilor grași, mediată de radicalii liberi (11, 14). Radical liber este orice moleculă sau atom care conține (cel puțin) un electron impar iar antioxidant este
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
fagocitelor în cadrul unor boli inflamatorii cronice) fie prin ambele mecanisme, având drept consecință potențială apariția de leziuni specifice celulare, tisulare sau de organ denumite generic leziuni oxidative (11). Distrucția tisulară generalizată este, probabil, determinată de peroxidarea lipidelor, adică de alterarea oxidativă a acizilor grași, mediată de radicalii liberi (11, 14). Radical liber este orice moleculă sau atom care conține (cel puțin) un electron impar iar antioxidant este orice substanță care, atunci când este prezentă, în concentrație mai mică în comparație cu substratul acțiunii sale
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
conține (cel puțin) un electron impar iar antioxidant este orice substanță care, atunci când este prezentă, în concentrație mai mică în comparație cu substratul acțiunii sale, întârzie semnificativ sau previne oxidarea acelui substrat (11). Radicalii liberi care sunt în principal responsabili de stres oxidativ sunt de două tipuri (11, 14): speciile reactive ale oxigenului (anion superoxid, radical hidroxil și peroxidul de hidrogen-apa oxigenată) și speciile reactive ale azotului (în special oxidul nitric). Potențialul citotoxic al diferitelor specii reactive de oxigen rezultă din reactivitatea lor
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
și de diferiți produși finali toxici. Există studii pe animale care arată că speciile reactive de oxigen pot stimula expresia diverselor protooncogene, creșterea celulelor musculare netede din peretele vascular și că există chiar o cale comună de mediere a stresului oxidativ, inducția genelor implicate în inflamație și formarea plăcii de aterom. Cercetări relativ recente studiază implicarea speciilor reactive de sulf în producerea stresului oxidativ (9). De asemenea, există dovezi noi (14) ale implicării într-o anumită măsură a metabolismului arahidonatului și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
celulelor musculare netede din peretele vascular și că există chiar o cale comună de mediere a stresului oxidativ, inducția genelor implicate în inflamație și formarea plăcii de aterom. Cercetări relativ recente studiază implicarea speciilor reactive de sulf în producerea stresului oxidativ (9). De asemenea, există dovezi noi (14) ale implicării într-o anumită măsură a metabolismului arahidonatului și acidului linoleic în formarea radicalilor liberi și ai peroxizilor lipidici la nivel renal și vascular. S-a sugerat faptul că anumite lipooxigenaze care
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
induc leziuni renale și vasculare incluzând proteinkinaza C, anumite protooncogene, hipertrofia celulelor musculare netede vasculare și creșterea și proliferarea matriceală și chiar ai protein kinazelor activate de mitogeni (MAPK) în celula musculară netedă vasculară și fibroblaști. Lipooxigenazele pot induce stres oxidativ prin generarea radicalului superoxid secundară oxidării nucleotidelor piridinice (14). Relevante pentru patogenia complicațiilor cronice ale diabetului zaharat sunt datele care atestă creșteri ale activității și expresiei lipooxigenazei 12 în celula musculară netedă vasculară induse de hiperglicemie (14) precum și că efectele
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
nivelul celulelor musculare netede vasculare, găsindu-se în concentrații crescute la pacienții diabetici. De asemenea, studii de ultimă oră (1) au dovedit că izoprostanii cresc dramatic în cursul agresiunii ischemice și pot fi folosiți ca markeri de măsurare a stresului oxidativ în diverse țesuturi supuse agresiunii ischemice. S-a pornit de la faptul că izoprostanii se formează la om prin peroxidarea acidului arahidonic și independent de ciclooxigenază, în prezența radicalilor liberi. Ei pot fi dozați atât în diferite fluide ale organismului (de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
semnificație) nu pot fi încă izolați. Ca metode de determinare se folosesc gaz cromatografia sau spectometria de masă. Cercetări ulterioare vor trebui să depășească însă câteva limite: surprinderea momentului când izoprostanii încep să crească dramatic și declanșează propria lor agresiune oxidativă; costul mare al metodei; semnificația farmacologică a problemei. Producția de NO pare să fie scăzută în diabetul zaharat, lucru dovedit de studii in vitro pe animale. S-a demonstrat că glucoza reduce activitatea NO sintetazei în celulele endoteliale (14). S-
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
7, 17). S-a demonstrat pe studii in vitro că AGEs diminuă în general acțiunea NO, probabil prin creșterea cantitativă a radicalilor liberi indusă de glucoză, și blochează efectul antiproliferativ al NO (14). Mecanismele prin care hiperglicemia cronică amplifică stresul oxidativ sunt redate în Tab.4. Referitor la acestea, menționăm aici doar că autooxidarea glucozei este cea mai importantă sursă de radicali liberi în condițiile DZ și că acest lucru se realizează prin două mecanisme: reducerea raportului NADH/NAD celular și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
Astfel, autooxidarea formei enediol a glucozei conduce la apariția radicalului anion enediol, ce trece în cetoaldehide, din care se naște anionul superoxid, apoi peroxidul de hidrogen și, în final, radicalul hidroxil. Există o serie de studii care atestă prezența stresului oxidativ în DZ (14). Producția de anion superoxid este mai mare la pacienții cu T1DM decât la subiecții normali și se corelează cu controlul glicemic. Nivele serice ale acidului tiobarbituric și malon dialdehidei, care sunt un indicativ indirect de peroxidare lipidică
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
T1DM. Deși nu toate studiile demonstrează creșterea radicalilor liberi în condiții de diabet, totuși se admite că nivelul acestora este exagerat mai ales în condiții de control glicemic deficitar. Cercetări ulterioare sunt necesare pentru a demonstra fără dubii dacă stresul oxidativ la pacienții diabetici este condiționat de prezența complicațiilor și dacă constituie un mecanism patogenic de sine stătător sau doar o verigă de legătură între hiperglicemie și diversele consecințe patogenice ale acesteia. 1.4. Sistemul proteinkinazelor. Proteinkinaza C Fosforilarea și defosforilarea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
ani arată o creștere a GLUT 1 endotelial. (2) acumularea progresivă a AGEs în primele 2-8 luni de la inducerea DZ experimental. Nu este însă clar dacă aceasta se produce la nivelul celulei endoteliale, pericitului sau membranei bazale. (3) amplificarea stresului oxidativ, dovedită de creșterea concentrațiilor hemoxigenazei 1, peroxizilor lipidici și activarea NFkβ și glutationperoxidazei. Efectul antioxidanților este discutabil. Este cert că pericitele sunt mai sensibile la stres oxidativ decât celulele endoteliale, lucru dovedit și de faptul că activarea specifică a NFkβ
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
se produce la nivelul celulei endoteliale, pericitului sau membranei bazale. (3) amplificarea stresului oxidativ, dovedită de creșterea concentrațiilor hemoxigenazei 1, peroxizilor lipidici și activarea NFkβ și glutationperoxidazei. Efectul antioxidanților este discutabil. Este cert că pericitele sunt mai sensibile la stres oxidativ decât celulele endoteliale, lucru dovedit și de faptul că activarea specifică a NFkβ se realizează numai în pericite. Există însă studii pe șobolani în care nu se evidențiază leziuni histopatologice specifice retiniene nici după 6 luni de la inducerea diabetului, ceea ce
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
lucru dovedit și de faptul că activarea specifică a NFkβ se realizează numai în pericite. Există însă studii pe șobolani în care nu se evidențiază leziuni histopatologice specifice retiniene nici după 6 luni de la inducerea diabetului, ceea ce sugerează că stresul oxidativ nu este elementul patogenic esențial în microangiopatia diabetică. Se pare că un rol mult mai important îl deține acumularea AGEs (stresul carbonilic) deoarece intermediarii carbonilici izolați din focarele lezionale provin atât din calea oxidativă cât și din cea neoxidativă iar
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
inducerea diabetului, ceea ce sugerează că stresul oxidativ nu este elementul patogenic esențial în microangiopatia diabetică. Se pare că un rol mult mai important îl deține acumularea AGEs (stresul carbonilic) deoarece intermediarii carbonilici izolați din focarele lezionale provin atât din calea oxidativă cât și din cea neoxidativă iar terapia antioxidantă are rezultate controversate. Alterarea proprietății de barieră a endoteliului ar putea fi explicată de următoarele modificări precoce endoteliale întâlnite în retinopatia diabetică (15): (1) intensificarea endocitozei endoteliale, observată încă din primele 6
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
explicații ale disfuncției endoteliale. (3) intensificarea procesului de apoptoză, în special la nivel pericitar. Mecanismele intime nu sunt elucidate. În cazul pericitelor, ca posibile explicații se citează exprimarea în exces a unor izoforme proteice pro-apoptotice specifice (Bax) și exacerbarea stresului oxidativ local, ambele modificări având ca substrat comun hiperglicemia. 2.1.2. Nefropatia diabetică În evoluția naturală a nefropatiei diabetice se diferențiază câteva etape distincte dar interconectate. Etapa de hiperfiltrare glomerulară se caracterizează în special prin creșterea fluxului plasmatic renal (RPF
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
care atestă disfuncția endotelială în diabet (22). Privită din acest punct de vedere, microalbuminuria poate fi expresia unei leziuni endoteliale difuze. Mecanismele prin care diabetul ar putea induce disfuncția endotelială includ: glucotoxicitatea, activarea căii poliol, activarea sistemului proteinkinazelor, exacerbarea stresului oxidativ în special prin amplificarea producției de specii reactive de oxigen și formarea AGEs. S-a sugerat chiar că nefropatia este o manifestare specifică a unei disfuncții endoteliale generalizate în diabet (22) și că glomeruloscleroza este de fapt expresia interacțiunii deficitare
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
întreținerea și amplificarea modificărilor metabolice care stau la baza modificărilor morfofuncționale întâlnite în neuropatia diabetică (14, 22). Activarea căii poliol, secundară hiperglicemiei cronice, pare a fi veriga patogenică centrală determinând o serie de evenimente celulare (stres osmotic, stres carbonilic, stres oxidativ, depleție de mioinozitol și taurină, scăderea activității Na-K ATP azei, modificări ale sistemului proteinkinazei C și ale citokinelor proinflamatorii, alterări ale sistemului redox celular, disfuncție endotelială) care alterează profund homeostazia neuronală, inducând edem, disjuncții axo-gliale sau degenerescență nervoasă. În producerea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
diabetice este neclar dar se pare că inhibă apoptoza hepatocitară și cresc vulnerabilitatea celulelor hepatice încărcate gras la diverși stimuli; - contribuie suplimentar la supraîncărcarea grasă a ficatului. Nivelele crescute de acizi grași intrahepatocitari sunt și o sursă importantă de stres oxidativ, care reprezintă factorul principal de progresie a steatozei către hepatită steatozică, fibroză și ciroză. Astfel, acizii grași constituie substrate și inductori ai activității citocromului P 450. Ca urmare, crește producția hepatocitară de radicali liberi de oxigen, care promovează progresia steatozei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]