965 matches
-
fiind de departe cele mai frecvente mutații din această categorie și demonstrând, indirect, un rol esențial deținut de PROP1 în diferențierea celulelor adenohipofizare . c) Mutații ale Pit1 Pit1 e un factor peptidic alcătuit din 291 de aminoacizi, implicat specific în transcripția genelor care codifică GH, prolactina, TSH și receptorul pentru GHRH. Mai mult, Pit1 activează transcripția genelor implicate în diferențierea, proliferarea și durata de viață a celulelor somatotrope, lactotrope și tireotrope (planșa 29). Gena umană care codifică Pit1 e situată pe
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
esențial deținut de PROP1 în diferențierea celulelor adenohipofizare . c) Mutații ale Pit1 Pit1 e un factor peptidic alcătuit din 291 de aminoacizi, implicat specific în transcripția genelor care codifică GH, prolactina, TSH și receptorul pentru GHRH. Mai mult, Pit1 activează transcripția genelor implicate în diferențierea, proliferarea și durata de viață a celulelor somatotrope, lactotrope și tireotrope (planșa 29). Gena umană care codifică Pit1 e situată pe cromozomul 3p11, fiind cunoscută sub denumirea gena POU1F1. Așadar, este de înțeles de ce diverse mutații
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
Pit1 pot avea expresie imagistică, adenohipofiza suferind diverse grade de hipoplazie. Aceeași mutație poate determina expresii fenotipice diferite la diverși membri ai familiei . Cele mai frecvente mutații determină o legare prelungită a Pit1 în regiunea promotor a genelor a căror transcripție este modulată, cauzând un efect paradoxal, de represie a transcripției lor . 2. Mutații ale genei care codifică GHRH Până în prezent nu s-a descoperit nici o familie de nanici care să prezinte o mutație inactivatoare a genei pentru GHRH, chiar dacă lipsa
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
hipoplazie. Aceeași mutație poate determina expresii fenotipice diferite la diverși membri ai familiei . Cele mai frecvente mutații determină o legare prelungită a Pit1 în regiunea promotor a genelor a căror transcripție este modulată, cauzând un efect paradoxal, de represie a transcripției lor . 2. Mutații ale genei care codifică GHRH Până în prezent nu s-a descoperit nici o familie de nanici care să prezinte o mutație inactivatoare a genei pentru GHRH, chiar dacă lipsa expresiei acestei gene la șoareci va determina apariția unui retard
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
rolului intrauterin al IGF-I de stimulare a maturării sistemului nervos central . La alți doi pacienți s-a dovedit existența unei mutații inactivatoare a genei care codifică STAT 5b, un mediator esențial al efectelor intracelulare ale GH implicat în activarea transcripției genei care codifică IGF-I. Pacienții aveau și imunodeficiență, cu infecții supraadăugate, dovedind că STAT 5b este un mediator intracelular comun al activității unor citokine secretate de celule ale sistemului imunitar, care influențează activitatea limfocitelor T . Așa cum am menționat în
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
doi receptori (1). Creșterea afinității GHR pentru JAK2 (Janus kinase 2) determină fixarea sa de GHR și fosforilarea sa (2). JAK2 dobândește capacitatea de a cataliza fosforilarea STAT, care va dimeriza (3). Complexul dimeric STAT dobândește capacitatea de factor de transcripție. El va pătrunde intranuclear și se va conecta de regiunea-promotor a degenelor reglate de hGH (4), activând procesul de transcripție prin intermediul ARN polimerazei tip 2 (5). Planșa 4. Efectele hGH (indicate prin săgeți). Efectele asupra creșterii scheletului și țesuturilor moi
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
JAK2 dobândește capacitatea de a cataliza fosforilarea STAT, care va dimeriza (3). Complexul dimeric STAT dobândește capacitatea de factor de transcripție. El va pătrunde intranuclear și se va conecta de regiunea-promotor a degenelor reglate de hGH (4), activând procesul de transcripție prin intermediul ARN polimerazei tip 2 (5). Planșa 4. Efectele hGH (indicate prin săgeți). Efectele asupra creșterii scheletului și țesuturilor moi sunt mai ales indirecte, prin stimularea secreției de IGF-I în diverse țesuturi. IGF-I mediază așadar efectele hGH de
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
permite autofosforilarea subunităților beta (transmembranare) (2), care, la rândul ei, declanșează o cascadă de fosforilări succesive ce activează Ras (proteină G membranară) (3) și, consecutiv, MAPK (mitogen activated protein kinase) (4). Aceasta din urmă va determina activarea unor factori de transcripție implicați în procesele de creștere și diferențiere celulară. Planșa 6. Atât hGH, cât și IGFs circulă sub o formă liberă (biodisponibilă free GH sau fGH, respectiv free IGF-I sau fIGF-I) și legată (bound GH sau bGH, respectiv bound
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
de GHBP, care are origine cromozomială comună cu fragmentul extracelular al GHR, va fi și ea compromisă. Mutațiile pot afecta și fragmentul transmembranar sau intracelular al GHR. IIIA2: mutațiile inactivatoare ale regiunii-promotor a genei pentru IGF-I determină imposibilitatea declanșării transcripției la un nivel postreceptor. IV: mutații inactivatoare ale genelor implicate în sinteza factorilor insulin-like. De menționat că pigmeii au un nivel constituțional scăzut de IGF-I și IGF-II. V: deficit de transport al IGF-I. Pentru a-și crește afinitatea
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
contracararea infecțiilor cu bacterii Gram-pozitive și fungi, pe câtă vreme calea Imd activează sinteza AMP în răspunsul la infecțiile cu bacterii Gram-negative. Ambele căi de semnalizare, precum și TLR de la om, declanșează expresia genelor implicate în sistemul imunitar prin activarea unui factor de transcripție din familia NF-kB (Ferrandon și colaboratorii, 2007). Imediat după infecție, calea Toll este activată în hemolimfă de către o cascadă protein-serinică nedescifrată încă, care implică serpina Necrotic și conduce la procesarea lui Späetzle, presupusul ligand a lui Toll. Printr-o asemenea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Späetzle, presupusul ligand a lui Toll. Printr-o asemenea legare Späetzle-Toll se activează o cascadă de semnalizare intracelulară care implică proteinele adaptor dMyD88, Tube și kinaza Pelle, ceea ce conduce la degradarea lui Cactus și la translocarea nucleară a factorilor de transcripție NF-kB-like, Dif și Dorsal. O proteină de recunoaștere a peptidoglicanilor, (PGRP)-SA, care este un factor extracelular de recunoaștere și aparține unei mari familii de proteine, ce se leagă la peptidoglicani, este implicată în activarea căii Toll din răspunsul imun
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
încapsularea ciupercilor invazive sau a paraziților. Activarea lui Toll conduce la realizarea unui răspuns imun coordonat în care sunt angajați deopotrivă factori celulari și umorali. La mamifere, căile protein kinazei activate de mitogen (MAPK) și semnalul transductor și activator al transcripției JAK-STAT joacă rol important în activarea răspunsurilor imune. La Drosophila s-au descris mai multe cascade MAPK, care sunt implicate în reglarea expresiei genelor antimicrobiene. Calea JAK-STAT, de la mutanta hoptuml produce un fenotip de tip tumoral malign cu un număr
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
musculițele de fructe și răspunsul imun înnăscut de la mamifere. Cu toate acestea, cele două căi de semnalizare de la drosofila, se pare că nu au în comun componente intermediare. Ele mediază expresia diferențială a genelor codificatoare de AMP prin factori de transcripție distincți asemănători celor de tip NF-kB (Hoffmann și Rechhart, 2002). Cel mai puțin înțeles aspect al imunității insectelor este însă acela al modalității prin care aceasta detectează infecția cu microbi. Injectarea bacteriilor Gram-negative și Gram-pozitive în cavitatea corpului insectei induce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
al mesajului genetic pentru regiunile VK și CK ale catenei ușoare LK, a imunoglobulinei. ARNm a fost extras atât din limfocite embrionare, cât și din celule mielomice (limfocite transformate malign). Marcarea acestui cADN se realizează în însuși procesul de revers transcripție, prin utilizarea deoxiribonucleotidtri-fosfaților marcați cu 32P sau cu timidina tritiată (3H-ti-midina). În revers transcripție s-a folosit ca matriță ARNm integral sau doar un fragment de ARNm (jumătatea 3’ a ARNm) ce poartă mesajul genetic parțial și anume acela pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
ARNm a fost extras atât din limfocite embrionare, cât și din celule mielomice (limfocite transformate malign). Marcarea acestui cADN se realizează în însuși procesul de revers transcripție, prin utilizarea deoxiribonucleotidtri-fosfaților marcați cu 32P sau cu timidina tritiată (3H-ti-midina). În revers transcripție s-a folosit ca matriță ARNm integral sau doar un fragment de ARNm (jumătatea 3’ a ARNm) ce poartă mesajul genetic parțial și anume acela pentru regiunea carboxil a catenei Ig. În cazul analizei ADN embrionar, marcajul radioactiv asociat prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
regiune este codificat de segmentul genic JK. Gena funcțională VK-JK-CK conține un promotor, trei exoni și doi introni. Un intron este interpus între exonii LeK1 și VK1-JK, pe când, cel de al doilea intron este interpus între VK1 - JK și CK. Transcripția genei asamblate LeK1 - VK1 - JK - CK generează un pre-ARNm, căruia i se adaugă post-transcripțional, la capătul 3’-OH o prelungire poli(A), cu rol în stabilizarea sa. Acest pre -ARNm astfel stabilizat este supus prelucrării posttranscripționale prin splicing , în cadrul căruia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
tendință pentru unele mutații de a fi multiplu recurente. Acestea pot reprezenta „ pete fierbinți mutaționale” și se explică printr-o anumită preferință intrinsecă a sistemului pentru mutație somatică. Mutația somatică este condiționată de existența și funcționarea unui enhancer care activează transcripția la nivelul fiecărui locus Ig. Există o anumită corelație între desfășurarea transcripției și inducerea mutațiilor, dar baza moleculară pentru mutația somatică nu este cunoscută. Mutația somatică are loc în cursul proliferării clonale aparent la o rată de aproximativ 10-3 per
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pete fierbinți mutaționale” și se explică printr-o anumită preferință intrinsecă a sistemului pentru mutație somatică. Mutația somatică este condiționată de existența și funcționarea unui enhancer care activează transcripția la nivelul fiecărui locus Ig. Există o anumită corelație între desfășurarea transcripției și inducerea mutațiilor, dar baza moleculară pentru mutația somatică nu este cunoscută. Mutația somatică are loc în cursul proliferării clonale aparent la o rată de aproximativ 10-3 per pereche de nucleotide, per generație celulară. Aproximativ jumătate dintre celulele rezultate dobândesc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
clonală ulterioară și formarea celulelor cu memorie. Astfel, când antigenul este din nou întâlnit, răspunsul secundar este mai rapid și mai viguros decât răspunsul primar, iar anticorpii sunt mai eficienți în legarea antigenului (Kimball, 1994). Capitolul 4 ELEMENTE REGLATOARE ALE TRANSCRIPȚIEI GENELOR IMUNOGLOBULINICE ȘI A GENELOR RECEPTORILOR LIMFOCITELOR T (TCR): PROMOTORI ȘI ENHANCERI Genele pentru imunoglobuline (Ig) și genele pentru receptorii de antigen din celulele T, desemnați TCR, prezintă elemente reglatoare cis activatoare, larg separate în genomul liniei germinale, asemenea elemente
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de celulă în care apar rearanjamentele de segmente genice imunoglobulinice, această etapă reprezentând o precerință esențială pentru activitatea transcripțională. Cel de al doilea mecanism depinde de interacțiunea dintre elementele de secvență supuse rearanjamentului de segmente genice imunoglobulinice și factorii de transcripție a căror activitate și disponibilitate sunt reglate diferențiat în cursul maturării celulelor B și T. De regulă, promotorul unei gene eucariote este localizat la capătul 5’ al secvenței sale de nucleotide. Cum în cadrul unei gene funcționale imunoglobulinice, capătul său 5
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
leagă un singur factor de transcriere, care are specificitate pentru limfocitele B. Promotorii segmentelor genice V care nu au fost aduse în sfera de influență a enhancer-ului rămân nefuncționali (fig. 4.2). În linia germinală în care nu are loc transcripția genică, segmentele genice deținătoare de informație ereditară pentru sinteza imunoglobulinelor sunt dispuse în ordinea 3’- V-D-J-Sµ -Cµ -Sγ-Cγ-5’ (fig. 4.2). La nivelul acestei secvențe între segmentele genice J și Sµ se află un enhancer. Fiecare dintre segmentele genice V
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genice V are un promotor, aflat inițial la mare distanță de enhancer. În urma rearanjării segmentelor genice imunoglobulinice într-o genă funcțională, promotorul segmentului genic inclus în suprasegmentul genic V-D-J vine mult mai aproape de enhancer, cade sub influența acestuia și astfel transcripția genei imunoglobulinice asamblate este realizată cu o rată mai mare. Dacă enhancer-ul este deletat în cadrul rearanjamentului de segmente genice imunoglobulinice în limfocitele mature, transcripția genei imunoglobulinice este dramatic diminuată. Mai multe motive de secvență distinctive definesc promotorul bazal al unei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
inclus în suprasegmentul genic V-D-J vine mult mai aproape de enhancer, cade sub influența acestuia și astfel transcripția genei imunoglobulinice asamblate este realizată cu o rată mai mare. Dacă enhancer-ul este deletat în cadrul rearanjamentului de segmente genice imunoglobulinice în limfocitele mature, transcripția genei imunoglobulinice este dramatic diminuată. Mai multe motive de secvență distinctive definesc promotorul bazal al unei gene imuno-globulinice și anume o secvență asemănătoare TATA, situată în sectorul de 20-30 perechi de nucleotide față de situsul start al transcripției. Această secvență este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în limfocitele mature, transcripția genei imunoglobulinice este dramatic diminuată. Mai multe motive de secvență distinctive definesc promotorul bazal al unei gene imuno-globulinice și anume o secvență asemănătoare TATA, situată în sectorul de 20-30 perechi de nucleotide față de situsul start al transcripției. Această secvență este un octamer conservat (octa) 5’-ATGCAAAT-3’, localizat la aproximativ 30-60 perechi de baze depărtare, în amonte față de situsul de start al transcripției, și o secvență heptamerică consens (hepta) 5’-ATGCAAT-3’ situată la aproximativ 25 perechi de baze
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
secvență asemănătoare TATA, situată în sectorul de 20-30 perechi de nucleotide față de situsul start al transcripției. Această secvență este un octamer conservat (octa) 5’-ATGCAAAT-3’, localizat la aproximativ 30-60 perechi de baze depărtare, în amonte față de situsul de start al transcripției, și o secvență heptamerică consens (hepta) 5’-ATGCAAT-3’ situată la aproximativ 25 perechi de baze în amonte de octamer (fig. 4.3). Pentru transcripție și pentru specificitatea celulară, cel mai important motiv al promotorului bazal este secvența octamerică. Excizia acestui
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]