41,505 matches
-
peptid aparținând familiei factorilor de creștere epidermici, capabil să inducă, la animalele aloxanizate, o regenerare a celulelor β prin neogeneză, din liniile celulare ductale pancreatice. De asemenea, activina A, un membru al familiei FGFβ, induce diferențierea unor celule secretante de insulină din țesutul pancreatic fetal. În fine, neogeneza β-celulară poate fi indusă de extendina 4 și GLP1. Concentrația plasmatică a IGF-urilor totale nu prezintă variații circadiene (așa cum se observă la alți hormoni de creștere), dar variază cu vârsta. IGF I
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
crește rapid de la valorile joase prenatale (~ 100 μg/l), la circa 600 μg/l la vârsta de 1 an, rămânând la acest nivel indiferent de vârstă. Factorii care influențează nivelul plasmatic al IGF sunt: hormonul de creștere, starea nutrițională și insulina. În diabetul zaharat, pacienții normoponderali sunt expuși la concentrații crescute de hormon de creștere. Producția diurnă de GH la diabeticii mediu controlați este estimată la ~ 1 mg vs. 0,5 mg la persoanele nediabetice. Cât privește concentrația de IGF I
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
capitolele respective. Menționăm aici numai că IGF I pare implicat direct în reglarea creșterii celulelor musculare netede. Implicarea hormonului de creștere și a IGF I în apariția retinopatiei diabetice sau a nefropatiei diabetice rămâne deocamdată incertă. 10. Receptorul insulinic Acțiunea insulinei se realizează la nivelul membranei celulare prin intermediul receptorilor insulinici specifici. Receptorul insulinic poate fi întâlnit la aproape toate organismele vertebrate, variind de la 40 receptori pe eritrocitele circulante, până la 200 000 în celulele adipoase (23). Receptorul insulinic este un tetramer de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
Ambele subunități provin dintr-un singur polipeptid - proreceptorul - care este clivat printr-un proces de proteoliză. Fiecare din cele două subunități ? sunt polipeptide compuse din 723 aminoacizi (135 kD). Ele sunt poziționate extracelular și conțin situsurile de legare pentru insulină (11, 18). Aminoacizii subunității ? asociați direct cu legarea insulinei sunt incomplet cunoscuți. Ei se găsesc în regiunea primilor 500 aminoacizi ai subunității ?. Fiecare din cele două subunități β sunt polipeptide alcătuite din 620 aminoacizi (95 kD). Sunt unități
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
clivat printr-un proces de proteoliză. Fiecare din cele două subunități ? sunt polipeptide compuse din 723 aminoacizi (135 kD). Ele sunt poziționate extracelular și conțin situsurile de legare pentru insulină (11, 18). Aminoacizii subunității ? asociați direct cu legarea insulinei sunt incomplet cunoscuți. Ei se găsesc în regiunea primilor 500 aminoacizi ai subunității ?. Fiecare din cele două subunități β sunt polipeptide alcătuite din 620 aminoacizi (95 kD). Sunt unități transmembranare și conțin, printre altele, regiuni regulatorii tirozinkinazice (25). În
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
transmembranare și conțin, printre altele, regiuni regulatorii tirozinkinazice (25). În ansamblu, deci, receptorul insulinic este alcătuit din 2686 aminoacizi (723x2 pentru subunitatea ? și 620x2 pentru subunitatea β), fiind o moleculă de ~ 50 de ori mai mică decât molecula de insulină. Fiecare subunitate ? este legată de subunitatea β corespondentă prin câte o punte disulfhidrică (11). Gena receptorului insulinic se află pe brațul scurt al cromozomului 19, lângă gena receptorului pentru LDL, are o lungime de ~ 150 kb și conține 22
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
și conține 22 exoni. Porțiunea care codifică receptorul are o lungime de 4,2 kb (25). Dimensiunile mari ale genei ar putea determina o susceptibilitate crescută la mutații. Receptorul insulinic există în două izoforme: varianta A, cu afinitate mare pentru insulină (cu număr mai mic de aminoacizi), și varianta B, cu afinitate mică pentru insulină (având 12 aminoacizi suplimentari). Stoichiometric, la nivelul unui receptor au acces la situsuri de legare una sau două molecule de insulină. Cu toate acestea, numai o
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
kb (25). Dimensiunile mari ale genei ar putea determina o susceptibilitate crescută la mutații. Receptorul insulinic există în două izoforme: varianta A, cu afinitate mare pentru insulină (cu număr mai mic de aminoacizi), și varianta B, cu afinitate mică pentru insulină (având 12 aminoacizi suplimentari). Stoichiometric, la nivelul unui receptor au acces la situsuri de legare una sau două molecule de insulină. Cu toate acestea, numai o moleculă de insulină se leagă cu afinitate înaltă. Legarea insulină - receptor este specifică. Această
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
A, cu afinitate mare pentru insulină (cu număr mai mic de aminoacizi), și varianta B, cu afinitate mică pentru insulină (având 12 aminoacizi suplimentari). Stoichiometric, la nivelul unui receptor au acces la situsuri de legare una sau două molecule de insulină. Cu toate acestea, numai o moleculă de insulină se leagă cu afinitate înaltă. Legarea insulină - receptor este specifică. Această specificitate decurge din proprietatea receptorilor, și anume: existența locusurilor specifice de legare; număr limitat și saturabilitatea acestora, legare rapidă și reversibilă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
mai mic de aminoacizi), și varianta B, cu afinitate mică pentru insulină (având 12 aminoacizi suplimentari). Stoichiometric, la nivelul unui receptor au acces la situsuri de legare una sau două molecule de insulină. Cu toate acestea, numai o moleculă de insulină se leagă cu afinitate înaltă. Legarea insulină - receptor este specifică. Această specificitate decurge din proprietatea receptorilor, și anume: existența locusurilor specifice de legare; număr limitat și saturabilitatea acestora, legare rapidă și reversibilă a insulinei; declanșarea efectelor fiziologice după legarea insulinei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
cu afinitate mică pentru insulină (având 12 aminoacizi suplimentari). Stoichiometric, la nivelul unui receptor au acces la situsuri de legare una sau două molecule de insulină. Cu toate acestea, numai o moleculă de insulină se leagă cu afinitate înaltă. Legarea insulină - receptor este specifică. Această specificitate decurge din proprietatea receptorilor, și anume: existența locusurilor specifice de legare; număr limitat și saturabilitatea acestora, legare rapidă și reversibilă a insulinei; declanșarea efectelor fiziologice după legarea insulinei de receptor. Un rol important în specificitatea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
toate acestea, numai o moleculă de insulină se leagă cu afinitate înaltă. Legarea insulină - receptor este specifică. Această specificitate decurge din proprietatea receptorilor, și anume: existența locusurilor specifice de legare; număr limitat și saturabilitatea acestora, legare rapidă și reversibilă a insulinei; declanșarea efectelor fiziologice după legarea insulinei de receptor. Un rol important în specificitatea de interacțiune receptor - insulină îl are fenilanina din poziția 39 a receptorului insulinic. Activitatea insulinică maximală se înregistrează la o ocupare de circa 10-20% din toți receptorii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
insulină se leagă cu afinitate înaltă. Legarea insulină - receptor este specifică. Această specificitate decurge din proprietatea receptorilor, și anume: existența locusurilor specifice de legare; număr limitat și saturabilitatea acestora, legare rapidă și reversibilă a insulinei; declanșarea efectelor fiziologice după legarea insulinei de receptor. Un rol important în specificitatea de interacțiune receptor - insulină îl are fenilanina din poziția 39 a receptorului insulinic. Activitatea insulinică maximală se înregistrează la o ocupare de circa 10-20% din toți receptorii. Receptorii rămași liberi își diminuează automat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
Această specificitate decurge din proprietatea receptorilor, și anume: existența locusurilor specifice de legare; număr limitat și saturabilitatea acestora, legare rapidă și reversibilă a insulinei; declanșarea efectelor fiziologice după legarea insulinei de receptor. Un rol important în specificitatea de interacțiune receptor - insulină îl are fenilanina din poziția 39 a receptorului insulinic. Activitatea insulinică maximală se înregistrează la o ocupare de circa 10-20% din toți receptorii. Receptorii rămași liberi își diminuează automat afinitatea față de insulină printr-un proces de „cooperare negativă” determinat de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
Un rol important în specificitatea de interacțiune receptor - insulină îl are fenilanina din poziția 39 a receptorului insulinic. Activitatea insulinică maximală se înregistrează la o ocupare de circa 10-20% din toți receptorii. Receptorii rămași liberi își diminuează automat afinitatea față de insulină printr-un proces de „cooperare negativă” determinat de modificări conformaționale la nivelul lanțului ?. În condiții de creștere importantă a insulinemiei, ca mecanism protector, se produce diminuarea numărului receptorilor insulinici, proces denumit „down regulation”. După legarea insulinei de receptor semnalele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
automat afinitatea față de insulină printr-un proces de „cooperare negativă” determinat de modificări conformaționale la nivelul lanțului ?. În condiții de creștere importantă a insulinemiei, ca mecanism protector, se produce diminuarea numărului receptorilor insulinici, proces denumit „down regulation”. După legarea insulinei de receptor semnalele se transmit intracelular prin intermediul a 4 zone importante funcțional: zona juxtomembranoasă, domeniul de legare ATP, regiunea reglatoare și extremitatea C terminală. În domeniul de legare ATP există 3 situsuri de autofosforilare având ca suport tirozina: Tir 1146
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
receptorului. Activitatea tirozinkinazei de la nivelul receptorului este esențială pentru transmisia semnalului insulinic la căile metabolice cum ar fi transportul glucozei, sinteza proteică, metabolismul lipidic dar și de favorizare a creșterii și de internalizare a receptorului (23). După activarea receptorului de către insulină, complexul insulină-receptor se invaginează („endocitoză” sau internalizarea receptorului); urmează degradarea concomitentă a insulinei și receptorului cu reciclarea unor componente pentru resinteza receptorului (23). Anomalii ale structurii receptorilor insulinici pot determina unele forme de diabet cum ar fi acanthosis nigricans, leprechaunism
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
căile metabolice cum ar fi transportul glucozei, sinteza proteică, metabolismul lipidic dar și de favorizare a creșterii și de internalizare a receptorului (23). După activarea receptorului de către insulină, complexul insulină-receptor se invaginează („endocitoză” sau internalizarea receptorului); urmează degradarea concomitentă a insulinei și receptorului cu reciclarea unor componente pentru resinteza receptorului (23). Anomalii ale structurii receptorilor insulinici pot determina unele forme de diabet cum ar fi acanthosis nigricans, leprechaunism și diabet lipoatrofic - forme frecvent întâlnite în țările africane. Insulinorezistența din diabetul de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
de „post receptor”. Receptorii insulinici pot suferi modificări fiziologice sub influența a numeroși factori: vârsta, alimentația, efortul fizic, postul prelungit, pubertatea, sarcina, ciclul menstrual, tratamentul cu contraceptive (10). Numărul de receptori insulinici scade odată cu vârsta, de unde și scăderea sensibilității la insulină. Dietele hiperglucidice determină hiperinsulinism. Acesta se instalează în 5-7 zile iar în 2 săptămâni se constată scăderea afinității și numărului receptorilor pentru insulină. Dietele hiperlipidice determină de asemenea insulinorezistență. Postul prelungit duce la scăderea insulinemiei și creșterea sensibilității receptorilor insulinici
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
menstrual, tratamentul cu contraceptive (10). Numărul de receptori insulinici scade odată cu vârsta, de unde și scăderea sensibilității la insulină. Dietele hiperglucidice determină hiperinsulinism. Acesta se instalează în 5-7 zile iar în 2 săptămâni se constată scăderea afinității și numărului receptorilor pentru insulină. Dietele hiperlipidice determină de asemenea insulinorezistență. Postul prelungit duce la scăderea insulinemiei și creșterea sensibilității receptorilor insulinici. Efortul fizic crește afinitatea receptorilor pentru insulină. Persoanele antrenate fizic pot metaboliza glucoza chiar și atunci când insulinemia plasmatică este mai mică cu 50-70
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
instalează în 5-7 zile iar în 2 săptămâni se constată scăderea afinității și numărului receptorilor pentru insulină. Dietele hiperlipidice determină de asemenea insulinorezistență. Postul prelungit duce la scăderea insulinemiei și creșterea sensibilității receptorilor insulinici. Efortul fizic crește afinitatea receptorilor pentru insulină. Persoanele antrenate fizic pot metaboliza glucoza chiar și atunci când insulinemia plasmatică este mai mică cu 50-70% față de normal.
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
mg/dl). Căile metabolice prin care se realizează acest deziderat în fazele precoce (primele 6-8 ore) sunt reprezentate de: glicogenoliză și gluconeogeneză în special hepatică și oxidarea acizilor grași (figura 3). În primele 4-5 ore interprandiale, sub influența scăderii raportului insulină/ glucagon în vena portă ca stimul esențial, sunt mobilizate rezervele de glicogen hepatice (și mai puțin renale) prin activarea glicogen-fosforilazei și implicit a glicogenolizei. Astfel, din cele aproximativ 100 g de glicogen hepatic (la un adult de 70 Kg) sunt
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
încât să permită conversia hepatică a acizilor grași rezultați din lipoliză în corpi cetonici. În perioadele interprandiale prelungite (până la 24-48 ore) se produce o amplificare a proceselor de gluconeogeneză, proteoliză și lipoliză. În vena portă scade și mai mult concentrația insulinei și crește semnificativ nivelul glucagonului. Amplificarea gluconeogenezei este mediată nu numai de creșterea precursorilor aminoacidici glucoformatori secundară fie amplificării proteolizei (musculare și viscerale) fie augmentării ratei de conversie a aminoacizilor în glucoză la nivel hepatic. Este posibilă și implicarea altor
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
glucodependente și o limitare a gluconeogenezei și proteolizei. Mecanismul acestor acțiuni ale acizilor grași este studiat atât in vitro cât și in vivo. Studiile in vitro pe izolate cardiomiocitare au arătat că acizi grași scad preluarea de glucoză mediată de insulină prin inhibarea activității piruvat dehidrogenazei și a hexokinazei. Studii in vivo pe subiecți umani au demonstrat că acizii grași produc insulinorezistență musculară prin interferarea directă a mecanismului de activare a transportului de glucoză mediat de insulină (activarea semnalelor mediate de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
de glucoză mediată de insulină prin inhibarea activității piruvat dehidrogenazei și a hexokinazei. Studii in vivo pe subiecți umani au demonstrat că acizii grași produc insulinorezistență musculară prin interferarea directă a mecanismului de activare a transportului de glucoză mediat de insulină (activarea semnalelor mediate de serin/ treonin kinaze, cu fosforilarea reziduurilor serinice și scăderea fosforilării reziduurilor tirozinice ale IRS1/IRS2 și inactivarea fosfatidil-inozitol-3-kinazei). În același timp, crește și utilizarea periferică a acizilor grași prin amplificarea beta-oxidării mitocondriale. Astfel, oxidarea acizilor grași
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]