9,263 matches
-
și receptorii lor sunt incriminați în reglarea creșterii celulelor normale, inclusiv cea a celulelor epiteliale mamare. Acești factori sunt sintetizați și de alte tipuri celulare (elemente stromale) [455]. IGF-I și IGF-II sunt homologi insulinici ce au efecte biologice și receptori diferiți. IGF-I este un mediator al creșterii normale. IGF-IR mediază efectul mitogen al ambilor factori, dar nu mediază și efectul insulinic. O serie de tumori mamare exprimă receptori pentru IGF dar stimularea creșterii este mai bine ilustrată pentru IGF
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
-I și IGF-II sunt homologi insulinici ce au efecte biologice și receptori diferiți. IGF-I este un mediator al creșterii normale. IGF-IR mediază efectul mitogen al ambilor factori, dar nu mediază și efectul insulinic. O serie de tumori mamare exprimă receptori pentru IGF dar stimularea creșterii este mai bine ilustrată pentru IGF-I. Ambele categorii de receptori au fost evidențiate în cancerele mamare dar IGF-IR a fost amplificat doar sporadic în tumorile umane. Pacientele cu un număr crescut de astfel de
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
un mediator al creșterii normale. IGF-IR mediază efectul mitogen al ambilor factori, dar nu mediază și efectul insulinic. O serie de tumori mamare exprimă receptori pentru IGF dar stimularea creșterii este mai bine ilustrată pentru IGF-I. Ambele categorii de receptori au fost evidențiate în cancerele mamare dar IGF-IR a fost amplificat doar sporadic în tumorile umane. Pacientele cu un număr crescut de astfel de receptori au o rată de supraviețuire scăzută. ADEZIVITATE CELULARĂ, INVAZIE, METASTAZARE E-caderina E-caderina joacă un rol
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
pentru IGF dar stimularea creșterii este mai bine ilustrată pentru IGF-I. Ambele categorii de receptori au fost evidențiate în cancerele mamare dar IGF-IR a fost amplificat doar sporadic în tumorile umane. Pacientele cu un număr crescut de astfel de receptori au o rată de supraviețuire scăzută. ADEZIVITATE CELULARĂ, INVAZIE, METASTAZARE E-caderina E-caderina joacă un rol crucial în inițierea și menținerea contactelor intercelulare și este un membru al familiei de adeziune Ca-dependente [237,238]. A fost stabilită o relație între scăderea
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
2/neu, int2-bcl, 1/PRAD, 1/CYCD, 1-HST) și mutațiile sau pierderile heterozigoției, ce pot inactiva genele supresoare ale cancerului (p53) [37, 298, 464]. Genele implicate în cancerogeneza mamară nu sunt clar definite, cu excepția celor implicate în formele ereditare. Identificarea receptorului ERβ 1 , a cărui genă este localizată 14q22-24, a permis o nouă înțelegere a unor mecanisme ale cancerogenezei mamare [385]. Celulele tumorale mamare pot prezenta expresii ale altor gene, diferite de protooncogene și antioncogene: receptorii factorilor de creștere [177], proteine
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
diminuând transcripția lor. Mai frecvent sunt interesate protooncogenele dar și alte proteine cum ar fi componentele joncțiunilor celulare permeabile prin care se inhibă comunicațiile intercelulare [202,229,410,443]. Estrogenii stimulează proliferarea celulară fie direct, fie prin intermediul activării transcripției unor receptori (EGF și TGF). Efectul promotor este, în general, mai puternic pentru celulele inițiate decât pentru celulele normale, sugerând astfel intervenția și a altor mecanisme. Deși efectele steroizilor se realizează prin mecanisme epigenetice, fără alterări structurale ale genelor, există și posibilitatea
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
și se încheie cu stabilirea unor depozite proliferative în organe situate la distanță. În acest proces au loc o serie de interacțiuni de adezivitate între celulele tumorale și celulele normale sau cu matricea extracelulară, mediate de mai multe clase de receptori specifici [38]. Fenomenul inițial este de natură genetică și constă în modificarea expresiei receptorilor de pe suprafața celulei tumorale și transformarea morfologică a celulei epiteliale spre o celulă mai mobilă, de tip fibroblastic (transformare epitelial - mezenchimală: EMT - Epithelial Mesenchimal Transition), incapabilă
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
acest proces au loc o serie de interacțiuni de adezivitate între celulele tumorale și celulele normale sau cu matricea extracelulară, mediate de mai multe clase de receptori specifici [38]. Fenomenul inițial este de natură genetică și constă în modificarea expresiei receptorilor de pe suprafața celulei tumorale și transformarea morfologică a celulei epiteliale spre o celulă mai mobilă, de tip fibroblastic (transformare epitelial - mezenchimală: EMT - Epithelial Mesenchimal Transition), incapabilă să răspundă la stimulii din mediul înconjurător, necesari pentru o funcționare normală în continuare
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
50]. Celula metastatică își suprimă legăturile cu celulele învecinate, străbate membrana bazală, migrează prin matricea extracelulară și pătrunde într-un capilar; toate aceste procese sunt mediate în permanență de receptorii de adeziune celulară. În torentul circulator intră în acțiune alți receptori care mediază: adeziunea cu trombocitele sau leucocitele (favorizând transportul), desfășurarea proceselor imunologice de apărare și adeziune la celulele endoteliale [465,471]. După fixarea la endoteliul vascular apar o serie de fenomene, cum ar fi retracția celulelor endoteliale, cu expunerea membranei
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
serie de fenomene, cum ar fi retracția celulelor endoteliale, cu expunerea membranei bazale. Celulele metastatice se fixează pe membrana bazală și apoi o străbat, trecând în matricea extracelulară a organului țintă și încheind ciclul de formare a tumorilor secundare [159]. Receptorii care mediază acest proces al metastazării aparțin mai multor familii și au diferite roluri: structural (de menținere a structurii țesuturilor și de ancorare a lor de membrane bazale), în morfogeneză, coagulare, transmiterea diverselor semnale între celule, circulația limfocitelor (fenomenul de
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
cuplarea cu ligandul (numit în acest caz contrareceptor), ce poate fi o moleculă din matricea extracelulară sau de pe o celulă adiacentă; porțiunea transmembranară, care fixează întregul complex; domeniul intracitoplasmatic, ce interacționează cu elementele citoscheletului celulei proprii. Prin intermediul acestor tipuri de receptori (de adeziune) se formează o adevărată rețea cu celulele învecinate și cu matricea extracelulară de care se ancorează, conferind stabilitate și rezistență structurii tisulare. Această rețea servește ca suport structural dar are și rol de transmitere a informației din mediul
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
de inițiere a acestui proces nu se cunosc încă. Rezultatul îl constituie dereglarea transmiterii semnalelor din exteriorul spre interiorul celulei, cu repercusiuni asupra fiziologiei, morfologiei și diferențierii celulare [143]. Procesul este mediat de glicoproteine specifice (laminina și fibronectina) și de receptorii membranari specifici ai celulelor tumorale (familia integrinelor) [62]. Integrinele sau grupa receptorilor RGD (care recunosc o secvență caracteristică fibronectinei: Arg-Gli-Asp) sunt proteine ale suprafeței celulare care leagă cu mică afinitate o serie de proteine de adeziune: fibronectina, factorul von Willebrand
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
colagenului de tip I), colagenazele de tip IV (gelatinaze) și stromelizin. Creșterea activității colagenazelor de tip IV este asociată mai puternic cu fenotipul metastatic și poate fi inhibată de acidul retinoic [437]. Enzimele eliberate în mediul extracelular se leagă cu receptori prezenți pe suprafața celulelor tumorale și această cuplare declanșează reacția de liză, atât direct (enzime cu substrat specific, colagenazele), dar și indirect, prin activarea altor enzime de la nivelul punctului de contact. Evaluarea calitativă sau cantitativă a unor determinanți moleculari ai
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
supresor asupra metastazării [222,24,126,381]. 3. Locomoția celulelor tumorale prin regiunea matricei, modificată în urma proteolizei, se realizează prin aderări și detașări succesive față de celulele învecinate sau față de matrice, rezultând tracțiuni sau propulsări. În procesul de migrare intervin ca receptori integrinele, moleculele de adeziune celulară (CAM) și CD44. Factorii de motilitate ai celulelor tumorale sunt diverse molecule componente ale colagenului, formilpeptide, FNF, TNF sau un factor autocrin de mobilitate (AMF - Autocrine Mobility factor). AMF activează un sistem de transducție care
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
ordine inversă, etapele invaziei primare. Adeziunea celulelor în organul metastazat este facilitată de încetinirea fluxului sanguin, care permite fixarea de endoteliul capilar. Astfel, endoteliul și membrana bazală devin accesibile celulei tumorale, aderența realizându-se printr-un mecanism heterofilic prin care receptori specifici ai celulelor tumorale (integrine și CD44) se cuplează cu contrareceptorii corespunzători (laminina, fibronectina, vitronectina) ai matricei extracelulare sau ai celuleor endoteliale, care pot fi specifici (LU-CAM, N-CAM, etc.) sau nespecifici ]215,224,349,350]. Pentru a prolifera în
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
matricei extracelulare sau ai celuleor endoteliale, care pot fi specifici (LU-CAM, N-CAM, etc.) sau nespecifici ]215,224,349,350]. Pentru a prolifera în organul țintă, celulele metastazate necesită o serie de condiții favorizante (numite de unii ecosistem metastatic): vascularizație, receptori specifici de adeziune, factori de creștere sintetizați in situ, fie de celulele tumorale, fie de celulele endoteliale, de macrofage (IL-1) sau de fibroblaști (IL-6) sau chiar de celulele organului invadat, sub acțiunea celuleor tumorale (factorul transferrine-like) [358]. Au fost identificați
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
factorilor de competență cât și a factorilor de progresie. În G1 tardiv și în momentul inițierii sintezei ADN și a tranziției G1/S este suficientă numai prezența factorilor de progresie [208]. Pentru factorii de creștere menționați corespund diferite categorii de receptori (pentru cei neclasificați folosindu-se termenul de „ orfani ” [163]: receptorii pentru factorii de creștere hematopoietinici fac parte din superfamilia receptorilor hematopoietinici, cu excepția receptorului pentru CSF-1, care este o protein kinază. Acești receptori sunt glicoproteine transmembranare care leagă specific interleukinele și
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
este suficientă numai prezența factorilor de progresie [208]. Pentru factorii de creștere menționați corespund diferite categorii de receptori (pentru cei neclasificați folosindu-se termenul de „ orfani ” [163]: receptorii pentru factorii de creștere hematopoietinici fac parte din superfamilia receptorilor hematopoietinici, cu excepția receptorului pentru CSF-1, care este o protein kinază. Acești receptori sunt glicoproteine transmembranare care leagă specific interleukinele și eritropoietina. Deși nu posedă activitate protein kinazică proprie, semnalul este transmis tot prin intermediul unor proteine tirozin-fosforilate; receptorii de tip tirozin protein kinaze transmembranare
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
factorii de creștere menționați corespund diferite categorii de receptori (pentru cei neclasificați folosindu-se termenul de „ orfani ” [163]: receptorii pentru factorii de creștere hematopoietinici fac parte din superfamilia receptorilor hematopoietinici, cu excepția receptorului pentru CSF-1, care este o protein kinază. Acești receptori sunt glicoproteine transmembranare care leagă specific interleukinele și eritropoietina. Deși nu posedă activitate protein kinazică proprie, semnalul este transmis tot prin intermediul unor proteine tirozin-fosforilate; receptorii de tip tirozin protein kinaze transmembranare formează un grup mare de receptori, cu numeroase subgrupe
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
protein kinază. Acești receptori sunt glicoproteine transmembranare care leagă specific interleukinele și eritropoietina. Deși nu posedă activitate protein kinazică proprie, semnalul este transmis tot prin intermediul unor proteine tirozin-fosforilate; receptorii de tip tirozin protein kinaze transmembranare formează un grup mare de receptori, cu numeroase subgrupe și care reprezintă grupul de receptori implicați cel mai frecvent în cancerogeneză. Subgrupul 1 este cel mai important și conține 3 gene: erbB1 sau EGFR, erbB2 sau HER 2/neu și erbB3 sau HER-3. Fiecare din aceste
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
specific interleukinele și eritropoietina. Deși nu posedă activitate protein kinazică proprie, semnalul este transmis tot prin intermediul unor proteine tirozin-fosforilate; receptorii de tip tirozin protein kinaze transmembranare formează un grup mare de receptori, cu numeroase subgrupe și care reprezintă grupul de receptori implicați cel mai frecvent în cancerogeneză. Subgrupul 1 este cel mai important și conține 3 gene: erbB1 sau EGFR, erbB2 sau HER 2/neu și erbB3 sau HER-3. Fiecare din aceste gene codifică o proteină cu funcție tirozin kinazică. În
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
nivelul mARN sau ADN. receptorii pentru hormonii steroizi sunt complexe moleculare în alcătuirea cărora intră și alte proteine intracelulare cum ar fi proteinele de șoc termic, localizate în citoplasmă și în nucleu [69,70,88, 233, 433 ]. Ligandul pentru acești receptori este lipofilic și astfel poate traversa membrana celulară, pentru a forma complexul ligand - receptor, de fapt un factor de transcripție care se leagă de secvențele de ADN specifice, care reglează expresia genelor steroid - dependente [11,134]. Activarea unui anumit substrat
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
transducție nu este continuă. Timpul de înjumătățire al unui receptor activat este de circa 4 ore, după care acesta va fi internalizat. Pentru a permite trecerea în fazele active ale ciclului celular, care duc la diviziune, stimularea activității tirozin-kinazice a receptorului trebuie menținută 5-6 ore. Menținerea unui semnal activ pentru mai mult de câteva ore face necesară activarea secvențială a mai multor receptori [294]. Legarea factorului de creștere cu receptorul declanșează fenomenul de transducție a semnalului, adică de transmitere a informației
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
Pentru a permite trecerea în fazele active ale ciclului celular, care duc la diviziune, stimularea activității tirozin-kinazice a receptorului trebuie menținută 5-6 ore. Menținerea unui semnal activ pentru mai mult de câteva ore face necesară activarea secvențială a mai multor receptori [294]. Legarea factorului de creștere cu receptorul declanșează fenomenul de transducție a semnalului, adică de transmitere a informației din mediul extracelular către moleculele intracelulare, care reprezintă de fapt mesagerul de ordinul 2. Mecanismele care intervin în procesul de transducție sunt
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
2. Mecanismele care intervin în procesul de transducție sunt multiple. La nivelul substratului lipidic al membranei au loc o serie de fenomene: deplasarea laterală a receptorilor, dimerizarea acestora, interacțiunea porțiunii citoplasmatice a receptorilor adiacenți cu fosforilarea lor încrucișată, interacțiunea dintre receptori și diverse proteine localizate pe suprafața internă a membranei plasmatice [252]. Imediat după activarea receptorului sunt recrutate numeroase proteine care participă la formarea complexului de transducție a semnalului (particula de transfer) situat pe suprafața internă a membranei celulare. De aici
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]