41,505 matches
-
sens de promovare a anabolismului (prin creșterea secreției de insulină), fie de promovare a catabolismului (prin scăderea secreției de insulină). Pe lângă cunoscuta funcție secretorie (de proinsulină, de insulină, de peptid C și de amilină), celula β, prin intermediul acțiunii mitogene a insulinei, influențează transcripția multor gene în cele mai variate țesuturi ale organismului, fiind considerată cel mai puternic factor de creștere. Deși celulele A și B au fost menționate ca distincte încă din 1907, de Lane (120), numai în 1959, Lacy a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
gene în cele mai variate țesuturi ale organismului, fiind considerată cel mai puternic factor de creștere. Deși celulele A și B au fost menționate ca distincte încă din 1907, de Lane (120), numai în 1959, Lacy a demonstrat că prezența insulinei este specifică numai celulei B (117). 2. Morfologia celulei β pancreatice 2.1. Generalități Nu s-a explicat satisfăcător până în prezent semnificația particularităților anatomice ale celulelor β, care sunt distribuite destul de neregulat în interiorul unor insule Langerhans și destul de heterogene ca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
șoarece genele clonabile, care sunt ordonate în diferite categorii, în funcție de rolul lor în celula β pancreatică (tabel 1) (178). Numărul mare de proteine în celula β subliniază și complexitatea funcțională a acesteia, în special a mecanismelor legate de secreția de insulină și de caracteristicile ei de „celulă excitabilă”, în care stimulul (excitația) este reprezentat de creșterea glicemică, iar finalitatea excitației (răspunsul) este reprezentat de eliberarea de insulină. Henquin (82), unul din oamenii de știință ce au dedicat decenii de cercetare acestei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
subliniază și complexitatea funcțională a acesteia, în special a mecanismelor legate de secreția de insulină și de caracteristicile ei de „celulă excitabilă”, în care stimulul (excitația) este reprezentat de creșterea glicemică, iar finalitatea excitației (răspunsul) este reprezentat de eliberarea de insulină. Henquin (82), unul din oamenii de știință ce au dedicat decenii de cercetare acestei celule, a schițat și secvențele funcționale ale insulinosecreției: intrarea glucozei în celulă prin difuziune facilitată; activarea glucokinazei; fosforilarea glucozei și declanșarea glicolizei anaerobe și apoi aerobe
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de Ca+2; creșterea concentrației Ca+2 liber din citoplasmă; activarea mașinăriei exocitotice. Toate aceste etape vor fi descrise în detaliu ulterior. Aici menționăm numai principalele molecule implicate în exocitoză (tabel 2). Pe lângă acest mecanism „de bază” al secreției de insulină, există mai multe căi de amplificare a acesteia. Aceste căi „colaterale” au darul de a realiza o reglare fină a secreției de insulină în funcție de nevoile de moment ale organismului. După cum poate fi văzut în tabelul 1, un număr mare de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
menționăm numai principalele molecule implicate în exocitoză (tabel 2). Pe lângă acest mecanism „de bază” al secreției de insulină, există mai multe căi de amplificare a acesteia. Aceste căi „colaterale” au darul de a realiza o reglare fină a secreției de insulină în funcție de nevoile de moment ale organismului. După cum poate fi văzut în tabelul 1, un număr mare de proteine intra-β-celulare sunt implicate în mecanisme aparent independente de secreția de insulină, cum ar fi proteinele de apărare, proteinele ce reglează apoptoza, substanțele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
au darul de a realiza o reglare fină a secreției de insulină în funcție de nevoile de moment ale organismului. După cum poate fi văzut în tabelul 1, un număr mare de proteine intra-β-celulare sunt implicate în mecanisme aparent independente de secreția de insulină, cum ar fi proteinele de apărare, proteinele ce reglează apoptoza, substanțele antioxidante etc. Un defect în funcția acestor proteine va avea indirect o influență majoră și asupra insulinosecreției. Complexitatea mare a celulei β, datorită înaltei sale diferențieri, cu sofisticatele sale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în molecule proteice sau de altă natură, care vor fi selectate pentru nevoile metabolice ale celulei. Nu se cunoaște în întregime spectrul complet al receptorilor prezenți pe suprafața membranei celulare. El include receptori pentru toți hormonii implicați în secreția de insulină: glucagon, somatostatin, GLP1, IGF, hormon de creștere, leptină, adrenalină, noradrenalină și chiar receptori insulinici. De asemenea, sunt prezenți receptori pentru mediatorii chimici ai influxului nervos (acetilcolina) sau pentru molecule de tip citokine. Unii dintre hormoni inhibă secreția de insulină (somatostatinul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de insulină: glucagon, somatostatin, GLP1, IGF, hormon de creștere, leptină, adrenalină, noradrenalină și chiar receptori insulinici. De asemenea, sunt prezenți receptori pentru mediatorii chimici ai influxului nervos (acetilcolina) sau pentru molecule de tip citokine. Unii dintre hormoni inhibă secreția de insulină (somatostatinul sau leptina, de exemplu). Alții stimulează secreția de insulină sau secreția de amilină. O serie dintre hormonii intestinali (GLP1 - „Glucagon-Like Peptide”; GIP - „Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide”), la care trebuie adăugat și glucagonul, secretat de celulele A pancreatice (91), poartă numele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
adrenalină, noradrenalină și chiar receptori insulinici. De asemenea, sunt prezenți receptori pentru mediatorii chimici ai influxului nervos (acetilcolina) sau pentru molecule de tip citokine. Unii dintre hormoni inhibă secreția de insulină (somatostatinul sau leptina, de exemplu). Alții stimulează secreția de insulină sau secreția de amilină. O serie dintre hormonii intestinali (GLP1 - „Glucagon-Like Peptide”; GIP - „Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide”), la care trebuie adăugat și glucagonul, secretat de celulele A pancreatice (91), poartă numele de hormoni incretinici. Termenul desemnează capacitatea acestor peptide hormonale de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
O serie dintre hormonii intestinali (GLP1 - „Glucagon-Like Peptide”; GIP - „Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide”), la care trebuie adăugat și glucagonul, secretat de celulele A pancreatice (91), poartă numele de hormoni incretinici. Termenul desemnează capacitatea acestor peptide hormonale de a crește secreția de insulină mediată de glucoză. Ei au ca obiectiv armonizarea nivelului secreției de insulină la modificările induse (sau anticipate) de prezența substanțelor nutritive în intestin (108). Acești hormoni intervin în ciclul insulinosecretor dincolo de primele trei etape clasice inițiate de creșterea glucozei (transportul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
la care trebuie adăugat și glucagonul, secretat de celulele A pancreatice (91), poartă numele de hormoni incretinici. Termenul desemnează capacitatea acestor peptide hormonale de a crește secreția de insulină mediată de glucoză. Ei au ca obiectiv armonizarea nivelului secreției de insulină la modificările induse (sau anticipate) de prezența substanțelor nutritive în intestin (108). Acești hormoni intervin în ciclul insulinosecretor dincolo de primele trei etape clasice inițiate de creșterea glucozei (transportul i.c. al glucozei - GLUT2 -, glucokinaza și închiderea canalelor KATP). Stimularea receptorilor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
secretorii). Acești receptori reglează fluxul intercompartimental de calciu, realizând concentrațiile critice ale acestui cation în celula β, declanșând procesul exocitozei. La rândul său, sistemul de semnalizare al MAPK este un mecanism ubicuitar, inițiat de diferiți stimuli extracelulari precum IGF1 sau insulina, care conduce la proliferarea și diferențierea celulară. Descoperirea receptorilor insulinei pe celula β pancreatică a fost oarecum neașteptată. Stimularea acestor receptori este făcută paracrin de către insulina deja secretată în spațiul extracelular. Odată cu detectarea receptorilor insulinici β-celulari a fost pus în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
critice ale acestui cation în celula β, declanșând procesul exocitozei. La rândul său, sistemul de semnalizare al MAPK este un mecanism ubicuitar, inițiat de diferiți stimuli extracelulari precum IGF1 sau insulina, care conduce la proliferarea și diferențierea celulară. Descoperirea receptorilor insulinei pe celula β pancreatică a fost oarecum neașteptată. Stimularea acestor receptori este făcută paracrin de către insulina deja secretată în spațiul extracelular. Odată cu detectarea receptorilor insulinici β-celulari a fost pus în evidență întregul sistem de semnalizare i.c., care funcționează în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
al MAPK este un mecanism ubicuitar, inițiat de diferiți stimuli extracelulari precum IGF1 sau insulina, care conduce la proliferarea și diferențierea celulară. Descoperirea receptorilor insulinei pe celula β pancreatică a fost oarecum neașteptată. Stimularea acestor receptori este făcută paracrin de către insulina deja secretată în spațiul extracelular. Odată cu detectarea receptorilor insulinici β-celulari a fost pus în evidență întregul sistem de semnalizare i.c., care funcționează în cascadă pe calea IRS1 („Insulin Receptor Substrate 1”). S-a presupus inițial (124) că insulina poate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de către insulina deja secretată în spațiul extracelular. Odată cu detectarea receptorilor insulinici β-celulari a fost pus în evidență întregul sistem de semnalizare i.c., care funcționează în cascadă pe calea IRS1 („Insulin Receptor Substrate 1”). S-a presupus inițial (124) că insulina poate activa rapid transcripția propriei gene (grație acțiunii sale mitogene). Într-adevăr, Kulkarni și col. (115) au realizat un model interesant de șoarece denumit „BIRKO” („B-cell-specific Insulin Receptor Knockout”), în care, prin tehnica zisă de invalidare condițională, o genă anume
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulinorezistența), cât și în celulele β pancreatice (inducând defectul insulinosecretor). Ipoteza grupului condus de Kahn (115) este interesantă prin logica ei. Defectele de semnalizare insulinică în celulele β par a fi legate de afectarea căilor de transcripție genică, atât a insulinei propriu-zise, cât și a factorilor implicați în regenerarea celulei β. S-a demonstrat, de exemplu, că polimorfismul IRS1 („Insulin Receptor Substrate 1”) de tip Arg 972 afectează supraviețuirea celulelor β pancreatice printr-un defect al căii antiapoptotice susținut în mod
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și a factorilor implicați în regenerarea celulei β. S-a demonstrat, de exemplu, că polimorfismul IRS1 („Insulin Receptor Substrate 1”) de tip Arg 972 afectează supraviețuirea celulelor β pancreatice printr-un defect al căii antiapoptotice susținut în mod obișnuit de insulină (139). IRS1 este un substrat major pentru receptorul insulinic și este prezent în țesuturile implicate în producția de glucoză, clearance-ul glucozei și secreția de insulină. El acționează ca o proteină de ancorare cu multiple situsuri de legare a diferitelor proteine
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
supraviețuirea celulelor β pancreatice printr-un defect al căii antiapoptotice susținut în mod obișnuit de insulină (139). IRS1 este un substrat major pentru receptorul insulinic și este prezent în țesuturile implicate în producția de glucoză, clearance-ul glucozei și secreția de insulină. El acționează ca o proteină de ancorare cu multiple situsuri de legare a diferitelor proteine care fac joncțiunea între activitatea proteinkinazică a receptorului și funcțiile reglate de insulină (139). Promovarea sintezei de insulină (consumatoare de energie), precum și a proceselor de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în țesuturile implicate în producția de glucoză, clearance-ul glucozei și secreția de insulină. El acționează ca o proteină de ancorare cu multiple situsuri de legare a diferitelor proteine care fac joncțiunea între activitatea proteinkinazică a receptorului și funcțiile reglate de insulină (139). Promovarea sintezei de insulină (consumatoare de energie), precum și a proceselor de regenerare celulară, nu poate fi concepută fără o producție mitocondrială corespunzătoare de ATP. S-a constatat că această producție (având la bază glucoza ca și carburant și leucina
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de glucoză, clearance-ul glucozei și secreția de insulină. El acționează ca o proteină de ancorare cu multiple situsuri de legare a diferitelor proteine care fac joncțiunea între activitatea proteinkinazică a receptorului și funcțiile reglate de insulină (139). Promovarea sintezei de insulină (consumatoare de energie), precum și a proceselor de regenerare celulară, nu poate fi concepută fără o producție mitocondrială corespunzătoare de ATP. S-a constatat că această producție (având la bază glucoza ca și carburant și leucina ca secretagog) este esențială atât
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
S-a constatat că această producție (având la bază glucoza ca și carburant și leucina ca secretagog) este esențială atât pentru activarea canalelor ionice și mișcarea granulelor secretorii (inclusiv a exocitozei), cât și a expresiei genelor și a translației proteinelor (insulina pe de o parte - cantitativ cea mai importantă, iar pe de altă parte - „proteinele de întreținere”, adică de reglare ale celulei). Interesant, în acest proces leucina pare a juca un rol important prin acțiunea sa de „secretagog”, via metabolizarea sa
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în țesutul adipos. Semnificația receptorilor leptinici din celule β pancreatice, din celulele hepatice, din mușchi, hepatocite sau chiar adipocite, este mai puțin cunoscută. Cases și col. (31) au constatat că o creștere fiziologică acută a leptinei inhibă semnificativ secreția de insulină stimulată de glucoză. Acest efect poate fi datorat activării fosfodiesterazei 3 (PDE3). Întrucât, în T2DM însoțit de obezitate, hiperleptinemia se asociază cu scăderea secreției de insulină, leptina poate fi un actor important în medierea sau menținerea tulburărilor de glicoreglare la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
31) au constatat că o creștere fiziologică acută a leptinei inhibă semnificativ secreția de insulină stimulată de glucoză. Acest efect poate fi datorat activării fosfodiesterazei 3 (PDE3). Întrucât, în T2DM însoțit de obezitate, hiperleptinemia se asociază cu scăderea secreției de insulină, leptina poate fi un actor important în medierea sau menținerea tulburărilor de glicoreglare la obezi. Recent, Pierucci (162) evidențiază un sistem de supraviețuire a celulelor β pancreatice aflate în cultură, ancorat în membrana celulară. Acest sistem necesită integritatea complexului NGF
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
necesită integritatea complexului NGF/NGF-receptor (NGF - „Nerve Growth Factor”). Acest sistem antiapoptotic poate juca un rol important în viabilitatea celulelor β transplantabile. La fel de importantă este și integritatea sistemului de interacțiuni celulă β - matrice, sistem implicat și în reglarea secreției de insulină. Alterarea matricei e.c. în T2DM ar putea contribui la scăderea sensibilității celulelor β la insulină (care acționează în insulă paracrin), probabil prin deteriorarea sistemului integrinelor (22). Integrinele reprezintă o clasă mare de receptori celulari care funcționează ca molecule de adeziune
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]