41,505 matches
-
rol important în viabilitatea celulelor β transplantabile. La fel de importantă este și integritatea sistemului de interacțiuni celulă β - matrice, sistem implicat și în reglarea secreției de insulină. Alterarea matricei e.c. în T2DM ar putea contribui la scăderea sensibilității celulelor β la insulină (care acționează în insulă paracrin), probabil prin deteriorarea sistemului integrinelor (22). Integrinele reprezintă o clasă mare de receptori celulari care funcționează ca molecule de adeziune. Tipic, integrinele sunt heterodimeri alcătuiți din subunități ? și β, care fac parte integrantă din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
DNA și RNA este componenta bazică a acidului nucleic: DNA-ul conține timină, în timp ce RNA-ul conține uracil. 2.2.3. Reticulul endoplasmic Reticulul endoplasmic este puternic dezvoltat în celula β, fapt explicat de travaliul secretor marcat (în special de insulină și amilină). Sistemul de membrane paralele realizează diferite straturi de tip canalicular sau sacular (cisterne), unde sunt eliberate proteinele secretate, în drumul lor dinspre reticul către veziculele (granulele) secretorii nascente. Sinuozitățile mari ale reticulului endoplasmic realizează o suprafață mare, apreciată
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
se atașează de RNAm, formând un strand dublu, împiedicând astfel transcripția genei copiate ca mesaj în RNA-ul mesager respectiv. La nivelul ribozomilor are loc nu numai asamblarea aminoacizilor în lanțurile peptidice codificate în RNAm, ci și sortarea moleculelor de insulină sintetizată, o parte fiind păstrată pentru depozitare (fracțiune denumită și „reglată”) și alta pentru a fi secretată continuu (fracțiune denumită și „nereglată”, sau „cale constitutivă”). Reticulul endoplasmic (prin intermediul ribozomilor) reprezintă nu numai sediul sintezei hormonale (insulină, amilină), dar și a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și sortarea moleculelor de insulină sintetizată, o parte fiind păstrată pentru depozitare (fracțiune denumită și „reglată”) și alta pentru a fi secretată continuu (fracțiune denumită și „nereglată”, sau „cale constitutivă”). Reticulul endoplasmic (prin intermediul ribozomilor) reprezintă nu numai sediul sintezei hormonale (insulină, amilină), dar și a proteinelor structurale de refacere celulară, precum și a proteinelor de tip chaperon (proteine de protejare sau de însoțire). Lumenul reticulului endoplasmic asigură un mediu propice pentru înfășurarea și împachetarea proteinelor secretate. Cele care scapă acestui proces constituie
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
greu de abordat. Spre deosebire de canalele CaVOLT din membrane, aceste canale ionice din membrana veziculelor secretorii și a reticulului endoplasmic sunt acționate de variații în concentrația de calciu (95). De menționat că una dintre căile posibile de stimulare a secreției de insulină în celula β este însăși stimularea receptorilor insulinici β-celulari de către insulină. S-a constatat că reticulul endoplasmic conține IRS1, care se poate lega direct de una din izoformele SERCA („pompa” de Ca+2 din reticulul endoplasmic), mediind eliberarea în citozol
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
din membrana veziculelor secretorii și a reticulului endoplasmic sunt acționate de variații în concentrația de calciu (95). De menționat că una dintre căile posibile de stimulare a secreției de insulină în celula β este însăși stimularea receptorilor insulinici β-celulari de către insulină. S-a constatat că reticulul endoplasmic conține IRS1, care se poate lega direct de una din izoformele SERCA („pompa” de Ca+2 din reticulul endoplasmic), mediind eliberarea în citozol a calciului stocat în reticulul endoplasmic (21). Amplificarea optimă a sistemului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
secretorii, care ulterior se desprind completând stocurile insulinice de rezervă, care se refac pe măsura exocitării lor. Funcția principală a aparatului Golgi, deci, este legată de transportul și prelucrarea moleculelor de proinsulină, care, înainte de a fi exocitate sub formă de insulină, suferă un intens proces de transformări prin reacții de glicozilare, fosforilare, acetilare și sulfatare. Rețeaua finală trans-Golgi joacă un rol important în direcționarea granulelor secretorii către destinația lor finală (o regiune precisă de pe fața internă a membranei celulare unde granulele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
internă a membranei celulare unde granulele secretorii vor fuziona cu membrana pentru exocitoză) (33). 2.2.5. Granulele secretorii Fiecare celulă β pancreatică conține un impresionant număr de granule secretorii (între 10 000 și 13 000), constituind o rezervă de insulină disponibilă pentru exocitare (175). Se apreciază că zilnic sunt exocitate din toate celulele β ~ 1012 granule secretorii, însumând circa 45 UI insulină. La un ciclu insulinosecretor postprandial, în faza „precoce” se eliberează 2-3% din rezervele insulinice, iar în faza „tardivă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
pancreatică conține un impresionant număr de granule secretorii (între 10 000 și 13 000), constituind o rezervă de insulină disponibilă pentru exocitare (175). Se apreciază că zilnic sunt exocitate din toate celulele β ~ 1012 granule secretorii, însumând circa 45 UI insulină. La un ciclu insulinosecretor postprandial, în faza „precoce” se eliberează 2-3% din rezervele insulinice, iar în faza „tardivă”, ~ 20%. Restul de ~ 80% reprezintă „stocul insulinic de rezervă”. El este refăcut rapid în următoarele ore după ingestia alimentară. Granulele secretorii prezintă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulinice, iar în faza „tardivă”, ~ 20%. Restul de ~ 80% reprezintă „stocul insulinic de rezervă”. El este refăcut rapid în următoarele ore după ingestia alimentară. Granulele secretorii prezintă incluzii cristaline caracteristice. Formarea lor este rezultatul final al procesului de sinteză a insulinei (în fapt, a proinsulinei), care se desfășoară după mecanismul care va fi detaliat într-un subcapitol special. Această sinteză are loc continuu, după cum și procesul de exocitoză a veziculelor secretorii este, la o anumită intensitate, continuu. În condiții „bazale” (în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
secretorii este, la o anumită intensitate, continuu. În condiții „bazale” (în intervalele de timp interprandiale, după ce glicemia a revenit la normal), ritmul exocitozei este mic, iar dacă glucoza sanguină scade sub 80 mg/dl, foarte mic. Postprandial însă, nevoia de insulină pentru țesuturile insulinodependente (mușchi, țesut adipos, ficat) este mare, depășind capacitatea de sinteză a insulinei în ribozomi. În această situație se face apel la rezervele de insulină din granulele secretorii. Secreția (în fapt, exocitoza) insulinei este un exemplu unic de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
după ce glicemia a revenit la normal), ritmul exocitozei este mic, iar dacă glucoza sanguină scade sub 80 mg/dl, foarte mic. Postprandial însă, nevoia de insulină pentru țesuturile insulinodependente (mușchi, țesut adipos, ficat) este mare, depășind capacitatea de sinteză a insulinei în ribozomi. În această situație se face apel la rezervele de insulină din granulele secretorii. Secreția (în fapt, exocitoza) insulinei este un exemplu unic de proces controlat de căi metabolice (glucoză, aminoacizi, acizi grași), de canalele ionice (KATP, CaVOLT) și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
glucoza sanguină scade sub 80 mg/dl, foarte mic. Postprandial însă, nevoia de insulină pentru țesuturile insulinodependente (mușchi, țesut adipos, ficat) este mare, depășind capacitatea de sinteză a insulinei în ribozomi. În această situație se face apel la rezervele de insulină din granulele secretorii. Secreția (în fapt, exocitoza) insulinei este un exemplu unic de proces controlat de căi metabolice (glucoză, aminoacizi, acizi grași), de canalele ionice (KATP, CaVOLT) și de căi hormonale (glucagon, GLP1, somatostatin, leptină, pancreastatin, polipeptidul insulinotrop glucozo-dependent etc.
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mic. Postprandial însă, nevoia de insulină pentru țesuturile insulinodependente (mușchi, țesut adipos, ficat) este mare, depășind capacitatea de sinteză a insulinei în ribozomi. În această situație se face apel la rezervele de insulină din granulele secretorii. Secreția (în fapt, exocitoza) insulinei este un exemplu unic de proces controlat de căi metabolice (glucoză, aminoacizi, acizi grași), de canalele ionice (KATP, CaVOLT) și de căi hormonale (glucagon, GLP1, somatostatin, leptină, pancreastatin, polipeptidul insulinotrop glucozo-dependent etc.). Evident, creșterea glicemică rămâne stimulul cel mai important
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
valori normale. Granulele secretorii, care au un diametru de 250-300 nm, reprezintă structuri complexe având o membrană proprie (prevăzută cu canale ionice) și o compoziție interioară complexă. Granulele mature (caracterizate printr-un miez dens, reprezentat de aglomerate de cristale de insulină) au și un halou periferic conținând alte proteine, cantități importante de Ca+2, de zinc și diferite enzime. Un rol important în organizarea funcțională a granulelor îl joacă proteinele de tip chaperoni (Hsp 60: „Heat Shock Chaperonin Protein”). Acestea dirijează
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
lanțuri ușoare (~ 30 kDa) denumite LCa și LCb („Light Chain” a și b). Iau naștere formațiuni cu 3 brațe, care prin înlănțuire realizează scheletul unei plase cu ochiuri mari (ca un coșuleț), prin care se vede în interior „picătura” conținând insulina și proinsulina, ancorate de cușca ce o înconjoară. Învelișul clatrinic este prevăzut cu o altă proteină de asamblare (AP - „Assembly Protein”), care posedă situsuri implicate în transportul granulelor secretorii. Ele participă și în ancorarea și fuziunea veziculei de membrana celulară
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în ancorarea și fuziunea veziculei de membrana celulară, prin interacțiunile dintre proteinele v-SNARE (prezente pe veziculele secretorii) și t-SNARE (prezente pe membrana celulară), care se recunosc unele pe altele și se asamblează. Granulele secretorii conțin numeroase molecule: proinsulină, insulină și peptidul C; enzimele de conversie a proinsulinei (PC2 și PC3); cromograninul A (proteină prezentă în multe celule secretorii); polipeptidul amiloidic (IAPP - „Islet Amyloid Polypeptide”), denumit și amilină; pancreastatin și β-graninin. Granulele secretorii mature rămân depozitate în celulele β până la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
nu este utilizată pentru exocitoză, ea este supusă procesului de crinofagie. Procesul crinofagiei include fuziunea granulelor secretorii de lizozomii ce conțin aparatul enzimatic necesar acestui proces. Relația dintre ritmul biosintezei, al exocitozei și al crinofagiei, determină o concentrație optimă de insulină, atât în celula β cât și în circulația sistemică. Unul dintre procesele cele mai complexe care au loc în celula β pancreatică este exocitoza granulelor secretorii. Despre ea vom vorbi pe larg într-un subcapitol ulterior. Menționăm aici numai faptul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
intramitocondriale este proporțional mai mare decât creșterea în utilizarea glucozei. Acest lucru subliniază marea eficiență a mitocondriei β-celulare în producerea moleculelor de ATP, care intervine atât în declanșarea exocitozei (prin închiderea canalelor de KATP), cât și în susținerea sintezei de insulină sau a transportului insulinei din reticulul endoplasmic în granulele secretorii și de aici în spațiul extracelular prin procesul exocitozei. Pompele de Ca+2 din membrana plasmatică sau din reticulul endoplasmic sunt procese consumatoare de energie. Un rol important al mitocondriei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mare decât creșterea în utilizarea glucozei. Acest lucru subliniază marea eficiență a mitocondriei β-celulare în producerea moleculelor de ATP, care intervine atât în declanșarea exocitozei (prin închiderea canalelor de KATP), cât și în susținerea sintezei de insulină sau a transportului insulinei din reticulul endoplasmic în granulele secretorii și de aici în spațiul extracelular prin procesul exocitozei. Pompele de Ca+2 din membrana plasmatică sau din reticulul endoplasmic sunt procese consumatoare de energie. Un rol important al mitocondriei este și acela al
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
lanțul transportului de electroni. Rolul ATP (a raportului ATP/ADP) în închiderea canalelor de KATP este discutat pe larg în capitolul „Tratamentul oral”. Metabolismul mitocondrial al glucozei, prin moleculele de ATP și radicalii oxizi, generează semnale importante pentru secreția de insulină. Piruvatul (produs al glicolizei anaerobe) poate lua calea Acetil-CoA (mediată de piruvat dehidrogenază) pentru a ajunge apoi la citrat, intrând în morișca ciclului Krebs. O cale alternativă este cea a decarboxilării piruvatului pentru a se transforma în oxaloacetat. Reacția este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
β, asigurând nu numai sintezele proteice specifice, dar și eliberarea lor în circulație în funcție de nevoi. 2.2.8. Lizozomii și peroxizomii Lizozomii sunt mici organite intracelulare foarte bogate în enzime „de digestie”. Aici are loc desfacerea moleculelor de proinsulină sau insulină care prezintă anomalii structurale, sau a moleculelor de insulină produse în exces. Ei funcționează în corelație strânsă anatomică și funcțională cu reticulul endoplasmic rugos și aparatul Golgi. Peroxizomii sunt organite implicate în mod indirect în procesele de respirație celulară. Aparatul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
eliberarea lor în circulație în funcție de nevoi. 2.2.8. Lizozomii și peroxizomii Lizozomii sunt mici organite intracelulare foarte bogate în enzime „de digestie”. Aici are loc desfacerea moleculelor de proinsulină sau insulină care prezintă anomalii structurale, sau a moleculelor de insulină produse în exces. Ei funcționează în corelație strânsă anatomică și funcțională cu reticulul endoplasmic rugos și aparatul Golgi. Peroxizomii sunt organite implicate în mod indirect în procesele de respirație celulară. Aparatul său enzimatic este implicat în prelucrarea unor metaboliți (acizii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
tip neuronal (160, 199). Prezența Cx36 ca structuri de legătură între celulele β și capacitatea acestor canale de a realiza sincronizarea electrică între celule β, atât în repaus cât și în stare stimulată, sugerează rolul Cx36 în reglarea secreției de insulină, cel puțin la nivelul de integrare a răspunsurilor simultane a celulelor β. 3. Fiziologia celulei β 3.1. Particularitățile metabolice ale celulei β pancreatice Celula β exprimă GLUT2, molecule care asigură captarea rapidă a glucozei indiferent de concentrația ei extracelulară
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cu afinitate mică pentru glucoză. Aceasta explică de ce la concentrații mici ale glucozei e.c. (<2,5 mmol/l) puțină glucoză este fosforilată în celulele β, conducând la o sinteză mică de ATP și în consecință la o diminuare a exocitozei insulinei (81, 181). În contrast, în țesuturile periferice, izoformele hexokinazice de mare afinitate (tipurile I-III) sunt bine exprimate, permițând o fosforilare relativ constantă a glucozei. Aceasta garantează producerea de ATP necesară menținerii funcției celulare, chiar atunci când glucoza extracelulară scade sub
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]