41,505 matches
-
Glicozilarea proteinelor structurale și funcționale β-celulare poate fi importantă. În fine, mecanismul antioxidant β-celular, și așa slab reprezentat, este profund afectat. 3.2. Heterogenitatea funcțională a celulelor β Celulele β pancreatice izolate diferă în sensibilitate la glucoză. Insulinosecreția, biosinteza de insulină și metabolismul glucozei s-au demonstrat a fi heterogene referitor la răspunsul față de creșterea glicemică. Pragul de stimulare pentru glucoză este variabil, astfel încât numărul celulelor ce răspund la o concentrație de glucoză crește proporțional cu aceasta din urmă. Când secreția
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
metabolismul glucozei s-au demonstrat a fi heterogene referitor la răspunsul față de creșterea glicemică. Pragul de stimulare pentru glucoză este variabil, astfel încât numărul celulelor ce răspund la o concentrație de glucoză crește proporțional cu aceasta din urmă. Când secreția de insulină este apreciată în insule Langerhans, unde câteva mii de celule β sunt prezente și cuplate între ele anatomic și funcțional, răspunsul la glucoză este mai uniform, între diferitele celule β existând un fel de „compensare” (egalizare) a insulinosecreției. Totuși, chiar
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și cuplate între ele anatomic și funcțional, răspunsul la glucoză este mai uniform, între diferitele celule β existând un fel de „compensare” (egalizare) a insulinosecreției. Totuși, chiar și în aceste condiții studii asupra mărimii nucleului, a activității promotoare a genei insulinei, a dimensiunilor reticulului endoplasmic rugos, a mărimii mitocondriilor, sugerează un semnificativ grad de heterogenitate in situ între celulele β studiate în paralel. Interesant de notat că celulele β prezintă un prag de activare electrică prin creșterea glucozei de la valori de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
5 la 11 mmol/l. Heterogenitatea funcțională a celulelor β face ca procesul insulinosecretor să se desfășoare continuu, chiar la glicemii situate în zona valorilor subnormale (< 50 mg/dl). În aceste condiții, evident, majoritatea celulelor β încetează să mai secrete insulină. Rămâne în schimb un număr mic de celule β care continuă să secrete insulină, absența totală a acesteia pentru perioade de timp mai mari fiind incompatibilă cu viața. Persistența insulinosecreției în unele celule β pancreatice se datorează pragului lor scăzut
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
să se desfășoare continuu, chiar la glicemii situate în zona valorilor subnormale (< 50 mg/dl). În aceste condiții, evident, majoritatea celulelor β încetează să mai secrete insulină. Rămâne în schimb un număr mic de celule β care continuă să secrete insulină, absența totală a acesteia pentru perioade de timp mai mari fiind incompatibilă cu viața. Persistența insulinosecreției în unele celule β pancreatice se datorează pragului lor scăzut de activare. Aceste celule β continuă să secrete insulină chiar atunci când valorile glicemice joase
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
β care continuă să secrete insulină, absența totală a acesteia pentru perioade de timp mai mari fiind incompatibilă cu viața. Persistența insulinosecreției în unele celule β pancreatice se datorează pragului lor scăzut de activare. Aceste celule β continuă să secrete insulină chiar atunci când valorile glicemice joase amenință viabilitatea celulelor cerebrale, care la glicemii persistente sub 20-30 mg/dl nu-și mai pot acoperi nevoile energetice. 3.3. Proteinkinazele β-celulare Aceste enzime cu rol major în reglarea metabolismului sunt implicate în fosforilările
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cele complet intracelulare (care fac parte din evenimentele biochimice post-receptor); c) Proteinele fosfatazice - catalizează desfacerea fosforului din enzima activă, pe care o inactivează (o readuce în forma inactivă). d) Proteinkinazele de activarea mitogenică (MAPK) - participă în inducerea acțiunii mitogene a insulinei. e) Kinaza 1 β-celulară. Metoda microarray (prin care au fost identificate în organism până în prezent ~ 34 000 gene) a pus în evidență în celula β activarea unei gene denumite BCK-1 (Beta Cell Kinase 1), având clasicul domeniu kinazic serină/treonină
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
hipotalamus, sistem limbic, scoarță cerebrală), digestia și absorbția alimentelor de tractul digestiv și glandele exocrine conexe (glandele salivare, glandele secretorii intestinale, țesutul exocrin pancreatic și secreția hepato-biliară), prelucrarea substanțelor nutritive de către hepatocit și adipocit (sub influențe hormonale multiple, în care insulina joacă un rol central) și, în fine, de utilizarea în scop energetic a principiilor calorigene (țesutul muscular dar și glandele exocrine și endocrine care sintetizează și eliberează cantități importante de hormoni și enzime - procese consumatoare de energie), care și ele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
energetic a principiilor calorigene (țesutul muscular dar și glandele exocrine și endocrine care sintetizează și eliberează cantități importante de hormoni și enzime - procese consumatoare de energie), care și ele se află sub control metabolic (mecanisme de tip feed-back) sau hormonal (insulina având și aici un rol central). În subcapitolele următoare se va face referire deseori la o serie de molecule „cheie” implicate în homeostazia energetică, prezente în țesuturi sau organe aparent diferite. Transportorii de glucoză GLUT2, de exemplu, considerați ca elemente
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
celule cerebrale și-au însușit caracteristicile biochimice ale celulei β în vederea cooperării mai eficiente în reglarea metabolismului energetic. Invers, celula β și-a dezvoltat o serie de mecanisme specific „neuronale”, și în primul rând mecanismul stimul-răspuns care caracterizează secreția de insulină. Așa se explică expresia în celula β a unor proteine („de tip neuronal”), specializate în transmiterea sinaptică, precum și răspunsul insulinosecretor la unii neurotransmițători (24, 160). Se știe că în SNC, glutamatul și GABA (acidul -aminobutiric) sunt principalii neurotransmițători, primul de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de-al doilea de tip inhibator. Acești neurotransmițători sunt prezenți și în insulele Langerhans, contribuind la modularea secreției hormonale. Un sistem bine articulat de influențe paracrine între celule β și ? poate fi mediat de GABA (compus biochimic co-secretat cu insulina) și de glutamat (compus co-secretat cu glucagonul și eliberat de către unele terminații nervoase vegetative intrapancreatice). În insulele Langerhans, GABA este eliberat de către celula β, inhibând prin acțiune paracrină secreția de glucagon în celulele A (?). Pancreasul endocrin exprimă receptori GABA
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
nervoase vegetative intrapancreatice). În insulele Langerhans, GABA este eliberat de către celula β, inhibând prin acțiune paracrină secreția de glucagon în celulele A (?). Pancreasul endocrin exprimă receptori GABA și receptori metabotropici de tip glutamat (mGlutR). Efectul lor asupra secreției de insulină este glucozodependent. Acești receptori par a fi identici cu cei întâlniți în SNC. Din cele 8 izoforme de receptori mGlut-R (notate 1-8), tipurile mGlut 3 și 5 se găsesc prezente în toate celulele insulare, inclusiv în celulele β (24). Interrelațiile
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mediate de glutamat și GABA între celulele β și ? sunt redate în figura 2. Glutamatul (care poate fi eliberat de celulele ?, dar și de fibrele nervoase vegetative sau să provină din acidul glutamic alimentar), poate afecta secreția de insulină prin amplificarea mobilizării calciului din depozite, pe calea fosfolipazei C (PLC). În ceea ce privește GABA, co-secretată cu insulina, ea acționează paracrin asupra celulei ? (hiperpolarizează aceste celule prin intermediul receptorilor specifici - GABAAR), inhibând în acest fel eliberarea de glucagon în prezența unor valori
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
care poate fi eliberat de celulele ?, dar și de fibrele nervoase vegetative sau să provină din acidul glutamic alimentar), poate afecta secreția de insulină prin amplificarea mobilizării calciului din depozite, pe calea fosfolipazei C (PLC). În ceea ce privește GABA, co-secretată cu insulina, ea acționează paracrin asupra celulei ? (hiperpolarizează aceste celule prin intermediul receptorilor specifici - GABAAR), inhibând în acest fel eliberarea de glucagon în prezența unor valori glicemice crescute. În mod paradoxal însă, GABA deja eliberată de către celulele β poate acționa paracrin asupra
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
hiperpolarizează aceste celule prin intermediul receptorilor specifici - GABAAR), inhibând în acest fel eliberarea de glucagon în prezența unor valori glicemice crescute. În mod paradoxal însă, GABA deja eliberată de către celulele β poate acționa paracrin asupra propriilor celule β, inhibând eliberarea de insulină prin stimularea receptorilor specifici (GABABR). Semnificația acestui mecanism ar fi aceea de feedback protector împotriva unor creșteri excesive ale calciului intra-β-celular, cunoscut a crea efecte citotoxice (apoptotice). Un alt compus comun SNC și celulei β este sulfatidul (un important glicosfingolipid
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
simpatică și parasimpatică). Nu s-a exclus complet nici originea ectodermică a țesutului insular pancreatic, sugerată de multe dintre proprietățile lui funcționale (6, 44). Datele menționate, la care se adaugă însuși caracterul insulinosecreției de tip „stimul-răspuns” (creșterea glicemiei - secreție de insulină) justifică includerea celulei β printre celulele excitabile. Este cunoscut, de exemplu, faptul că exocitoza granulelor secretorii din celula β este declanșată de variația calciului citozolic, mecanism asemănător celui operant în terminațiile nervoase, unde medierea semnalului este făcută de Ca+2
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
excitabil al celulei β se referă la declanșarea mecanismului exocitotic (răspuns) de către creșterea glicemică (stimul). Latența mică (sub 1 minut) între creșterea glicemică și răspunsul insulinosecretor (exocitotic) susține ideea caracterului „excitabil” al celulei β. În celula β pancreatică, secreția de insulină stimulată de glucoză este legată de generarea unei activități electrice care constă în oscilații ale potențialului de membrană (197). Depolarizările oscilatorii sunt strâns cuplate cu oscilațiile i.c. ale Ca+2 și sunt reglate prin intervenția multor tipuri de canale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
fi aceea că excitația este reprezentată de un stimul biochimic și anume de creșterea glucozei sanguine, cel mai important sau mai reprezentativ intermediar biochimic pentru homeostazia energetică a organismului. Nivelul glucozei sanguine este controlat strâns de către reglarea precisă a eliberării insulinei din celulele β pancreatice (46). Această funcție homeostatică depinde de captarea glucozei în celulele β și de căile „de sensibilizare” intracelulară care influențează ritmul exocitozei. Teoretic toate etapele importante (pe care le vom expune oarecum didactic în 7 segmente) pot
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
factori metabolici (alții decât glucoza, precum aminoacizi - leucina, arginina - , AGL - în special cei nesaturați - sau corpii cetonici) (fig.3). Înainte de a expune etapele exocitozei (care este considerată, de regulă, sinonimă cu insulinosecreția), trebuie făcută distincția între exocitoză și sinteza de insulină. Exocitoza este un proces strâns corelat în primul rând cu variația glucozei sanguine și a factorilor hormonali sau nervoși ritmați cu actul alimentării. Exocitoza se face exclusiv din stocurile de insulină, prezente în numeroasele granule secretorii aflate în compartimentul „de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulinosecreția), trebuie făcută distincția între exocitoză și sinteza de insulină. Exocitoza este un proces strâns corelat în primul rând cu variația glucozei sanguine și a factorilor hormonali sau nervoși ritmați cu actul alimentării. Exocitoza se face exclusiv din stocurile de insulină, prezente în numeroasele granule secretorii aflate în compartimentul „de depozitare”. Sinteza de insulină are loc continuu, intensitatea ei însă fiind mai mare sau mai mică în funcție de starea depozitelor din granulele secretorii și, evident, de nevoile „predictibile” de insulină. Transcripția genei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
proces strâns corelat în primul rând cu variația glucozei sanguine și a factorilor hormonali sau nervoși ritmați cu actul alimentării. Exocitoza se face exclusiv din stocurile de insulină, prezente în numeroasele granule secretorii aflate în compartimentul „de depozitare”. Sinteza de insulină are loc continuu, intensitatea ei însă fiind mai mare sau mai mică în funcție de starea depozitelor din granulele secretorii și, evident, de nevoile „predictibile” de insulină. Transcripția genei insulinei, translația și apoi sinteza de insulină sunt influențate de alți factori decât
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
stocurile de insulină, prezente în numeroasele granule secretorii aflate în compartimentul „de depozitare”. Sinteza de insulină are loc continuu, intensitatea ei însă fiind mai mare sau mai mică în funcție de starea depozitelor din granulele secretorii și, evident, de nevoile „predictibile” de insulină. Transcripția genei insulinei, translația și apoi sinteza de insulină sunt influențate de alți factori decât cei care controlează exocitoza. 3.5. Sinteza insulinei 3.5.1. Gena insulinei Gena insulinei se află pe brațul scurt al cromozomului 11, în regiunea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
prezente în numeroasele granule secretorii aflate în compartimentul „de depozitare”. Sinteza de insulină are loc continuu, intensitatea ei însă fiind mai mare sau mai mică în funcție de starea depozitelor din granulele secretorii și, evident, de nevoile „predictibile” de insulină. Transcripția genei insulinei, translația și apoi sinteza de insulină sunt influențate de alți factori decât cei care controlează exocitoza. 3.5. Sinteza insulinei 3.5.1. Gena insulinei Gena insulinei se află pe brațul scurt al cromozomului 11, în regiunea p13, adiacentă genelor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în compartimentul „de depozitare”. Sinteza de insulină are loc continuu, intensitatea ei însă fiind mai mare sau mai mică în funcție de starea depozitelor din granulele secretorii și, evident, de nevoile „predictibile” de insulină. Transcripția genei insulinei, translația și apoi sinteza de insulină sunt influențate de alți factori decât cei care controlează exocitoza. 3.5. Sinteza insulinei 3.5.1. Gena insulinei Gena insulinei se află pe brațul scurt al cromozomului 11, în regiunea p13, adiacentă genelor IGF II și a tirozin-hidroxilazei. Implicațiile
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mai mare sau mai mică în funcție de starea depozitelor din granulele secretorii și, evident, de nevoile „predictibile” de insulină. Transcripția genei insulinei, translația și apoi sinteza de insulină sunt influențate de alți factori decât cei care controlează exocitoza. 3.5. Sinteza insulinei 3.5.1. Gena insulinei Gena insulinei se află pe brațul scurt al cromozomului 11, în regiunea p13, adiacentă genelor IGF II și a tirozin-hidroxilazei. Implicațiile genei insulinei în diabetogeneză vor fi discutate în alt capitol. Gena insulinei exprimă de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]