5,404 matches
-
exprimate doar pe limfocitele B, limfocitele T activate, celulele dendritice și macrofage. Atât moleculele HLA de clasa I cât și HLA de clasa a II-a au rolul de a prezenta antigenele către limfocitele T. Limfocitele T citotoxice (CD8+) recunosc antigenele prezentate legat de moleculele HLA I iar limfocitele T helper (CD4+) recunosc antigenele prezentate legat de moleculele HLA clasa a II-a. Genele care codifică lanțul ? al HLA clasa I sunt reprezentate de HLA-A, B și C în timp ce
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
moleculele HLA de clasa I cât și HLA de clasa a II-a au rolul de a prezenta antigenele către limfocitele T. Limfocitele T citotoxice (CD8+) recunosc antigenele prezentate legat de moleculele HLA I iar limfocitele T helper (CD4+) recunosc antigenele prezentate legat de moleculele HLA clasa a II-a. Genele care codifică lanțul ? al HLA clasa I sunt reprezentate de HLA-A, B și C în timp ce lanțurile ? și ? ale HLA Clasa II sunt codificate de genele HLA
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
clasa I sunt reprezentate de HLA-A, B și C în timp ce lanțurile ? și ? ale HLA Clasa II sunt codificate de genele HLA DR, DQ și DP. Regiunea HLA de pe cromozomul 6p21 mai cuprinde genele TAP (Transporters associated with Antigen Processing) și LMP (Low Molecular-weight Proteins), amândouă implicate în prelucrarea antigenelor. În cadrul complexului MHC mai există un grup de gene (denumite și de clasa a III-a) care codifică proteine implicate în răspunsul imun (fracțiunile de complement C2, C4A, C4B
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
lanțurile ? și ? ale HLA Clasa II sunt codificate de genele HLA DR, DQ și DP. Regiunea HLA de pe cromozomul 6p21 mai cuprinde genele TAP (Transporters associated with Antigen Processing) și LMP (Low Molecular-weight Proteins), amândouă implicate în prelucrarea antigenelor. În cadrul complexului MHC mai există un grup de gene (denumite și de clasa a III-a) care codifică proteine implicate în răspunsul imun (fracțiunile de complement C2, C4A, C4B și factorul B; TNF? și TNF?, etc) [ Fig.1]. Mai multe
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și de clasa a III-a) care codifică proteine implicate în răspunsul imun (fracțiunile de complement C2, C4A, C4B și factorul B; TNF? și TNF?, etc) [ Fig.1]. Mai multe afecțiuni cu patogenie autoimună (inclusiv T1DM) sunt asociate cu diferite antigene din grupul HLA. Diferențele dintre frecvența anumitor markeri din regiunea HLA la pacienții diabetici și respectiv la martori nediabetici în cadrul unor studii de tip cazuri/control au sugerat că regiunea HLA din cadrul MHC este implicată în mecanismul de apariție al
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
raportată la începutul anilor 70 [17,65,83]. Prima dată a fost raportată asocierea unor alele HLA de Clasa I - HLA B8, B15 și B18 care erau întâlnite cu frecvență crescută la pacienții diabetici în comparație cu populația generală. Chiar de la început antigenele de clasa I nu au fost considerate drept factorii primari de susceptibilitate ci mai degrabă markeri care se află în “asociere disequilibrium” cu adevăratele alele predispozante din regiunea HLA. Fenomenul de asociere disequilibrium descrie existența împreună a două sau mai
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
mai puternică. Astfel la începutul anilor 80 studiile au arătat că peste 70% dintre pacienții cu diabet tip 1 prezintă alele HLA predispozante care aparțin clasei a II-a [100,101]. În particular, peste 95% dintre pacienții diabetici caucazieni prezintă antigenele HLA DR3 sau DR4 (codificate de locusurile DRB1și DRA) în comparație cu doar 50% din martorii neafectați iar subiecții heterozigoți DR3/DR4 prezintă riscul maxim de progresie către diabet. Prin contrast, prezența antigenului DR2 era considerată ca fiind protectoare [87]. Cu toate
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
În particular, peste 95% dintre pacienții diabetici caucazieni prezintă antigenele HLA DR3 sau DR4 (codificate de locusurile DRB1și DRA) în comparație cu doar 50% din martorii neafectați iar subiecții heterozigoți DR3/DR4 prezintă riscul maxim de progresie către diabet. Prin contrast, prezența antigenului DR2 era considerată ca fiind protectoare [87]. Cu toate acestea s-a arătat că alelele care codifică antigenele DR3 și DR4 sunt mult prea frecvente în populația generală pentru a fi ele însele factori de susceptibilitate determinanți și s-a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
DRA) în comparație cu doar 50% din martorii neafectați iar subiecții heterozigoți DR3/DR4 prezintă riscul maxim de progresie către diabet. Prin contrast, prezența antigenului DR2 era considerată ca fiind protectoare [87]. Cu toate acestea s-a arătat că alelele care codifică antigenele DR3 și DR4 sunt mult prea frecvente în populația generală pentru a fi ele însele factori de susceptibilitate determinanți și s-a sugerat că alte locusuri din regiunea Clasei a II-a ar fi determinante [89]. Cum fenomenul de asociere
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
0603 (foarte asemănătoare cu DQB1*0602 de care diferă prin doar doi aminoacizi) este asociată cu HL-DRw13 și de asemenea conferă protecție. Lanțurile ? codificate de DQB1*0602 se combină cu lanțuri ? codificate de DQA1*0102 pentru a forma antigenul DQ6 în timp ce lanțurile ? codificate de DQB1*0603 se leagă de lanțurile ? codificate de DQA1*0103 pentru a forma antigenul DQ18. Probabil atât DQ6 cât și DQ18 au un efect direct de protecție împotriva apariției diabetului de tip 1
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
protecție. Lanțurile ? codificate de DQB1*0602 se combină cu lanțuri ? codificate de DQA1*0102 pentru a forma antigenul DQ6 în timp ce lanțurile ? codificate de DQB1*0603 se leagă de lanțurile ? codificate de DQA1*0103 pentru a forma antigenul DQ18. Probabil atât DQ6 cât și DQ18 au un efect direct de protecție împotriva apariției diabetului de tip 1. Prezentăm în final în tabelul următor efectele anumitor combinații de alele DR și DQ asupra susceptibilității față de T1DM la mai multe
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
DQ18 au un efect direct de protecție împotriva apariției diabetului de tip 1. Prezentăm în final în tabelul următor efectele anumitor combinații de alele DR și DQ asupra susceptibilității față de T1DM la mai multe grupuri etnice. Mecanismul exact prin care antigenele HLA de clasa I și II influențează susceptibilitatea/protecția față de diabetul de tip 1 este încă subiectul unor mari controverse. Una din cele mai atrăgătoare ipoteze este aceea că legarea efectivă a antigenelor de către moleculele HLA-DQ depinde de conformația spațială
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
multe grupuri etnice. Mecanismul exact prin care antigenele HLA de clasa I și II influențează susceptibilitatea/protecția față de diabetul de tip 1 este încă subiectul unor mari controverse. Una din cele mai atrăgătoare ipoteze este aceea că legarea efectivă a antigenelor de către moleculele HLA-DQ depinde de conformația spațială a pungii de legare a antigenului de pe dimerul ?/? DQ. Cei doi aminoacizi descriși ca implicați în apariția susceptibilității față de T1DM, Arg-52 DQ? și non-Asp-57 DQ? sunt localizați la extremitățile opuse ale
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
II influențează susceptibilitatea/protecția față de diabetul de tip 1 este încă subiectul unor mari controverse. Una din cele mai atrăgătoare ipoteze este aceea că legarea efectivă a antigenelor de către moleculele HLA-DQ depinde de conformația spațială a pungii de legare a antigenului de pe dimerul ?/? DQ. Cei doi aminoacizi descriși ca implicați în apariția susceptibilității față de T1DM, Arg-52 DQ? și non-Asp-57 DQ? sunt localizați la extremitățile opuse ale lanțurilor respective [Fig. 3] care formează punga de legare a antigenului. S-a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
legare a antigenului de pe dimerul ?/? DQ. Cei doi aminoacizi descriși ca implicați în apariția susceptibilității față de T1DM, Arg-52 DQ? și non-Asp-57 DQ? sunt localizați la extremitățile opuse ale lanțurilor respective [Fig. 3] care formează punga de legare a antigenului. S-a postulat că susbstituția unui aminoacid în aceste poziții „cheie” ale moleculei HLA-DQ determină modificări conformaționale ale pungii de legare a antigenului și, în acest fel, influențează afinitatea moleulei DQ față de „peptidele diabetogene” [95]. Observația că Asp-57 DQ? intervine
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
DQ? sunt localizați la extremitățile opuse ale lanțurilor respective [Fig. 3] care formează punga de legare a antigenului. S-a postulat că susbstituția unui aminoacid în aceste poziții „cheie” ale moleculei HLA-DQ determină modificări conformaționale ale pungii de legare a antigenului și, în acest fel, influențează afinitatea moleulei DQ față de „peptidele diabetogene” [95]. Observația că Asp-57 DQ? intervine în formarea de legături de hidrogen și legături ionice atât cu lanțul ? prorpriu-zis cât și cu Arg-76 DR? [10] vine în sprijinul
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
sprijinul acestei teorii. Molecula HLA-DQ8 rezultă din lanțuri ? codificate de DQA1*0301 și ? codificate de DQB1*0302 , alele care sunt prezente pe cel mai diabetogen haplotip (DQ8-DR4). Datorită prezenței non-Asp-57 și Arg-52 la nivelul pungii de legare a antigenului, molecula HLA-DQ8 poate fi considerată ca o moleculă MHC de clasa a II-a „instabilă”. Este posibil ca la un subiect DQ8+ limfocitele T potențial autoreactive (care în mod normal sunt selectate negativ în timus) să fie doar acele limfocite
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
acest caz lipsa de interacție a timocitelor imature cu celulele stromale ca urmare a prezenței DQ8 „instabil” și, în consecință, eliberarea în periferie a unor linii de limfocite T mature capabile să declanșeze răspuns autoimun împotriva unui repertoriu divers de antigene self. Aceste limfocite autoreactive vor putea recunoaște în periferie complexe antigen-HLA-DQ8 de care nu s-au legat niciodată în timus. Complexele „instabile”, „de mică afinitate” HLA-DQ8 - antigen au șanse mai mari să se formeze în periferie fie datorită numărului mai
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
limfocite T mature capabile să declanșeze răspuns autoimun împotriva unui repertoriu divers de antigene self. Aceste limfocite autoreactive vor putea recunoaște în periferie complexe antigen-HLA-DQ8 de care nu s-au legat niciodată în timus. Complexele „instabile”, „de mică afinitate” HLA-DQ8 - antigen au șanse mai mari să se formeze în periferie fie datorită numărului mai mare de peptide „diabetogene” fie datorită prezenței unor antigene de afinitate mai mare sau altor factori locali. Aceste diferențe de prezentare a antigenelor înte timus și țesuturile
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
periferie complexe antigen-HLA-DQ8 de care nu s-au legat niciodată în timus. Complexele „instabile”, „de mică afinitate” HLA-DQ8 - antigen au șanse mai mari să se formeze în periferie fie datorită numărului mai mare de peptide „diabetogene” fie datorită prezenței unor antigene de afinitate mai mare sau altor factori locali. Aceste diferențe de prezentare a antigenelor înte timus și țesuturile periferice vor determina în final activarea unor limfocite T selectate pozitiv tocmai datorită capacității lor de a se lega de complexul peptid
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de mică afinitate” HLA-DQ8 - antigen au șanse mai mari să se formeze în periferie fie datorită numărului mai mare de peptide „diabetogene” fie datorită prezenței unor antigene de afinitate mai mare sau altor factori locali. Aceste diferențe de prezentare a antigenelor înte timus și țesuturile periferice vor determina în final activarea unor limfocite T selectate pozitiv tocmai datorită capacității lor de a se lega de complexul peptid - HLA-DQ8 doar în cazul unor antigene de mare afinitate, cum ar putea fi teoretic
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
altor factori locali. Aceste diferențe de prezentare a antigenelor înte timus și țesuturile periferice vor determina în final activarea unor limfocite T selectate pozitiv tocmai datorită capacității lor de a se lega de complexul peptid - HLA-DQ8 doar în cazul unor antigene de mare afinitate, cum ar putea fi teoretic unele din peptidele „diabetogene”. Procesele de selecție pozitivă și negativă pot explica de asmenea fenomenul de „rezistență genetică” la T1DM. Astfel, la multe populații, alela DQB1*0602 este foarte rar prezentă la
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
codificată de această alelă ar juca un rol protector. O explicație la nivel molecular ar putea fi că în timpul maturării timice, peptidele diabetogene s-ar lega preferențial de moleculele HLA-DQ6 de pe celulele stromale timice datorită afinității mai mari a acestui antigen față de alte antigene HLA. Ca urmare se vor forma mai ușor complexe HLA-DQ6 - peptid diabetogen/CD4 - TCR. Aceasta ar putea duce la creșterea selecției negative a potențialelor linii de limfocite T autoreactive împotriva peptidelor diabetogene. Astfel, subiecții ce au alela
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
alelă ar juca un rol protector. O explicație la nivel molecular ar putea fi că în timpul maturării timice, peptidele diabetogene s-ar lega preferențial de moleculele HLA-DQ6 de pe celulele stromale timice datorită afinității mai mari a acestui antigen față de alte antigene HLA. Ca urmare se vor forma mai ușor complexe HLA-DQ6 - peptid diabetogen/CD4 - TCR. Aceasta ar putea duce la creșterea selecției negative a potențialelor linii de limfocite T autoreactive împotriva peptidelor diabetogene. Astfel, subiecții ce au alela DQB1*0602 ar
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
vârstă [37]. Studiul genei insulinei de pe cromozomul 11p15 ca una din principalele gene candidate pentru T1DM a început încă din anii 80. Rolul cheie al insulinei în mecanismul de apariție a diabetului zaharat și faptul că până în prezent este singurul antigen cunoscut specific celulei ? pancreatice, a făcut din gena insulinei unul din cei mai puternici candidați pentru studiul susceptibilității genetice pentru această boală. Cu toate acestea, primele studii efectuate au dat rezultate oarecum contradictorii [6,40,68] probabil datorită loturilor
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]