9,263 matches
-
factori de creștere acționează asupra celulelor prin intermediul protein-kinazelor membranare cu rol de receptor, pentru care manifestă o afinitate înalt specifică. Legarea factorilor de creștere de receptorii lor declanșează cascada de semnale care promovează creșterea și diviziunea celulară. Unele oncogene codifică receptori modificați care declanșează semnale, chiar în absența unui ligand. De exemplu, gena virală erb B codifică o formă prescurtată la ambele capete, a receptorului pentru EGF, fiind eliminat întregul său domeniu extracelular de legare a EGF. Un astfel de receptor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de receptorii lor declanșează cascada de semnale care promovează creșterea și diviziunea celulară. Unele oncogene codifică receptori modificați care declanșează semnale, chiar în absența unui ligand. De exemplu, gena virală erb B codifică o formă prescurtată la ambele capete, a receptorului pentru EGF, fiind eliminat întregul său domeniu extracelular de legare a EGF. Un astfel de receptor modificat, „fără cap și fără coadă”, acționează ca și când ar fi în mod constant legat la ligand, trimițând într-o manieră constitutivă (permanent) semnale care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la transformare cu sis, așa cum sunt fibroblastele și celulele musculare netede, nu însă și celulele epiteliale, care nu au receptor pentru PDGF. De aici s-a dedus că transformarea indusă de sis necesită interacțiunea produsului genei sis, respectiv PDGF, cu receptorul specific (Cooper, 1995). Aceste date vin în sprijinul modelului că sis/ PDGF-B induce transformarea celulară, prin stimularea autocrină continuă a căii de răspuns pentru factorul normal de creștere, seria de evenimente fiind inițiată de legarea PDGF la receptorul său. Produsul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de creștere, transformator, desemnat TGF-α, amfiregulina, un factor de creștere codificat de virusul vaccinal, beta-celulina etc., toți legându-se la receptorul de suprafață celulară, adică la receptorul pentru EGF. Membrii familiei EGF sunt exemple de factori care se leagă de receptori membranari. Ei sunt sintetizați ca precursori cu greutate moleculară mai mare și care se acumulează pe suprafața celulei și pot participa în semnalizarea intercelulară. Formele solubile ale acestor factori sunt eliberate prin clivajul proteolitic al proteinelor precursoare. TGF-α a fost
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pentru factori de creștere extracelulari. Dar, în cele din urmă, comportamentul unei celule este guvernat de pattern-ul expresiei genice, controlat de nucleu expresie care are ca primă etapă transcrierea genică. ADN este situsul final al acțiunii mesajelor transmise de la receptorii membranari pentru factorii de creștere. Controlul creșterii și proliferării celulare operează însă la nivelul ADN. Proteinele codificate de unele protooncogene precum MYC, FOS, JUN, funcționează ca factori de transcripție, se leagă la ADN și controlează transcrierea genelor. Din aceste motive
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ca și a altor gene, are loc la începutul ciclului celular (G1-S), sub influența unor mediatori extracelulari, de tipul factorilor de creștere și neurotransmițătorilor. Alte protooncogene codifică sinteza unor factori de transcriere de tip ZF, care acționează în citoplasmă ca receptori de hormoni. Complexele receptor-hormon sunt transferate în nucleu, unde acționează ca activatori ai transcrierii anumitor gene. Astfel, pentru hormonii tiroidieni, proteina codificată de protooncogena erb a, desemnată ERB A, acționează ca receptor pentru acești asemenea hormoni. Protooncogena erb-A funcționează în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
intervenția directă sau indirectă în creșterea sau scăderea ratei de transcriere a anumitor gene, în celulele țintă. Steroizii pătrund în celulele țintă, difuzând prin membrana celulară și se leagă cu mare specificitate la receptorii lor intracelulari. Legarea steroidului modifică conformația receptorului, controlând activitatea acestuia ca proteină reglatoare a transcrierii. De exemplu, legarea hormonului la receptorul glucocorticoid determină translocarea sa în nucleu, unde se leagă la ADN și stimulează transcrierea genelor glucocorticoid-inductibile. Analize moleculare recente au evidențiat asemănări între receptorul de hormon
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în celulele țintă. Steroizii pătrund în celulele țintă, difuzând prin membrana celulară și se leagă cu mare specificitate la receptorii lor intracelulari. Legarea steroidului modifică conformația receptorului, controlând activitatea acestuia ca proteină reglatoare a transcrierii. De exemplu, legarea hormonului la receptorul glucocorticoid determină translocarea sa în nucleu, unde se leagă la ADN și stimulează transcrierea genelor glucocorticoid-inductibile. Analize moleculare recente au evidențiat asemănări între receptorul de hormon și produsul proteinic al oncogenei erb A, identificată inițial în virusul eritroblastozei aviare. Omologia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
codifică pentru constituienți ai căilor de transducție a semnalelor celulare, legate de creștere și diviziune celulară (proliferare celulară) ; 2. oncogenele care codifică pentru factori de transcriere genică ; 3. oncogenele care codifică pentru factori de creștere ; 4. oncogenele care codifică pentru receptori de factori de creștere (tabelul 19.2). Cele mai multe dintre oncogene au fost identificate ca oncogene retrovirale și numai unele au fost izolate pentru prima dată sau extensiv caracterizate ca oncogene în tumori umane. Pentru identificarea genelor umane se poate utiliza
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că proteina codificată diferă prin secvența de aminoacizi, dar și prin alte proprietăți, de proteina codificată de protooncogena celulară normală. Proteina codificată de v-erb A are o afinitate mai redusă față de triiodotironină (hormon tiroidian), precum și un efect dominant negativ asupra receptorului normal pentru c-Erb A - produsul protooncogenei normale, astfel că ea pierde capacitatea de a inhiba factorul de transcriere AP1. Hiperactivitatea oncogenei virale (rată înaltă de transcriere și traducere) asociată cu o rată corespunzător de înaltă de fosforilare a proteinelor celulare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogena wnt-1 (anterior desemnată int-1), izolată în anul 1982, de Harold Varmus și colaboratorii săi. În concluzie, se poate aprecia că protooncogenele controlează funcții vitale ale celulei normale, prin intermediul proteinelor pe care le codifică precum: factori de creștere secretați (SIS); receptori de suprafață celulară (ERB B, FMS); componente ale sistemelor de transducție ale semnalelor intracelulare (RAS, ABL etc.); proteine nucleare care se leagă la ADN, incluzând factori de transcriere (MYC, JUN etc.); componente ale rețelei de cicline, kinaze ciclin-dependente și inhibitori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
normale fetale și de adulți precum și în tumorile embrionare, o genă localizată în cromozomul 17 (her-2) care codifică o proteină transmembranară de 185kDa numită p185HER-2 (proteina HER-2 sau receptorul HER-2) cu activitate tirozin kinazică înrudită cu EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Bazându-se atât pe localizarea cromozomală (cromozomul 17) cît și pe secvența de nucleotide, Kraus (1987) a considerat că gena neu de la șobolan corespunde genei her-2 din genomul uman. Gena her-2 conține 27 exoni - lungimea totală a exonilor fiind de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
exonului 19 din cadrul de citire, a fost detectată în carcinoamele mamare umane. Castiglioni și colaboratorii (2006) au identificat în tumorile mamare, o variantă transcripțională a genei her-2 (DeltaHER-2) care nu conține exonul 16 și care codifică o formă alterată a receptorului HER-2, ce nu mai conține două resturi de cisteină în domeniul extracelular, și care ar putea avea un rol important în transformarea malignă. În urma secvențierii genei her-2 din 120 de tumori pulmonare primare, s-au identificat mutații în domeniul kinazic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
2008) au pus în evidență o mutație silențioasă. Receptorul HER-2 face parte din familia receptorilor tirozin kinazici ai factorului de creștere epidermal (EGF) care cuprinde: EGFR/HER-1/erbB-1, HER-2/neu/erbB-2, HER-3/erbB-3, HER-4/ erbB-4 (Pinkas-Kramarski și colab., 1997). Acești receptori au un grad ridicat de omologie, sunt lanțuri proteinice monocatenare (van der Geer și colab., 1994) și au activitate de stimulare a creșterii jucând un rol important în reglarea creșterii celulare, supraviețuire și diferențiere. Proteina HER-2 are caracteristicile structurale ale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în celulele mononucleare ale măduvei osoase și ale sângelui periferic. La mamifere, receptorul HER-2 joacă un rol important în dezvoltarea țesutului cardiac și neuronal. Amplificarea / supraexpresia her-2 presupune: creșterea numărului de copii al genei, creșterea transcripției ARNm, creșterea expresiei proteinei receptorului de pe suprafața celulei și creșterea eliberării domeniului extracelular al receptorului. Domeniul extracelular al oncoproteinei HER-2 este puternic glicozilat, are o greutate moleculară de 97 000-115 000 (Zabrecky și colab., 1991) și este eliberat în sânge printr-un proces reglat de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
La mamifere, receptorul HER-2 joacă un rol important în dezvoltarea țesutului cardiac și neuronal. Amplificarea / supraexpresia her-2 presupune: creșterea numărului de copii al genei, creșterea transcripției ARNm, creșterea expresiei proteinei receptorului de pe suprafața celulei și creșterea eliberării domeniului extracelular al receptorului. Domeniul extracelular al oncoproteinei HER-2 este puternic glicozilat, are o greutate moleculară de 97 000-115 000 (Zabrecky și colab., 1991) și este eliberat în sânge printr-un proces reglat de metaloproteinaze (Codoney-Servat și colab., 1999). Studiul polimorfismului proteinei HER-2 a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și Ile655 cu valina, ar putea favoriza dimerizarea și activarea receptorilor HER-2. Procesul de tumorigeneză implică și amplificarea genei her-2 (creșterea numarului de copii) și un nivel crescut al proteinei codificate de aceasta. Analizând polimorfismul Ala1170Pro (domeniul C-terminal al receptorului), Benz și colaboratorii (2006) au observat că amplificarea her-2 în cancerul mamar este invariabil monoalelică. Receptorul HER-2 există ca monomer și poate forma dimeri (homodimeri sau heterodimeri) (Alroy și Yarden 1997). Dimerizarea este esențială pentru activarea receptorului, HER-2 preferând heterodimerizarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
C-terminal al receptorului), Benz și colaboratorii (2006) au observat că amplificarea her-2 în cancerul mamar este invariabil monoalelică. Receptorul HER-2 există ca monomer și poate forma dimeri (homodimeri sau heterodimeri) (Alroy și Yarden 1997). Dimerizarea este esențială pentru activarea receptorului, HER-2 preferând heterodimerizarea cu un alt receptor din familia HER (Graus-Porta și colab., 1997). Cel mai activ dimer este HER-2/HER-3, urmat de dimerii HER-2/HER-4 și HER-2/HER-1. Heterodimerizarea este un mod de amplificare și diversificare a semnalului. La
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
identificat heregulina (HRG) ca un ligand candidat pentru HER-2. HRG este o proteina de 45 kDa similară altor membrii ai familiei liganzilor EGF. Ea exista în multiple izoforme fiind cunoscută și ca NDF (Reese și colab., 1997). Aceasta induce activarea receptorului acetil colinei și a factorului de creștere glial. Totuși, cu toate că a fost descoperită datorită capacității sale de a induce fosforilarea tirozinei HER-2, HRG nu se leagă singură, direct la HER-2. HRG se leagă specific la moleculele de HER-3 sau HER-4
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
molecule care conțin domenii SH2 (src homology 2), SH3 (src homology 3) și PTB (phosphotyrosyne binding domain) ce interacționează cu receptorii HER. Dimerizarea receptorilor determină inducerea activității kinazice ce constă în fosforilarea resturilor de tirozină din capătul C-terminal al receptorului, situsurile de fosforilare Y1248 sau Y877 (Bose și colab., 2006). Heterodimerii ce conțin HER-2 activează două căi de semnalizare importante: calea MAPK și PI3K-AKT (Wang și colab., 2005), dar și căile ce implică mTOR (rapamycin), src, fosfolipaza Cγ, Shc-Grb2-SOs, RasGAP
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
colab., 2005). Gena her-2 este supraexprimată pe suprafața celulelor tumorale HER-2 pozitive la un nivel de 10 până la 100 de ori mai mare decât în celulele epiteliale normale mamare. Astfel, dacă pe suprafața unei celule epiteliale există aproximativ 20 000 receptori HER-2, pe suprafața unei celule epiteliale tumorale apar 2 000 000 receptori HER-2. Structura proteinei din celulele tumorale este aceeași cu cea din celulele normale, de unde se confirmă încă odată că starea de transformare malignă ține de un reglaj cantitativ
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la un nivel de 10 până la 100 de ori mai mare decât în celulele epiteliale normale mamare. Astfel, dacă pe suprafața unei celule epiteliale există aproximativ 20 000 receptori HER-2, pe suprafața unei celule epiteliale tumorale apar 2 000 000 receptori HER-2. Structura proteinei din celulele tumorale este aceeași cu cea din celulele normale, de unde se confirmă încă odată că starea de transformare malignă ține de un reglaj cantitativ (amplificare) al sintezei unor proteine relevante. Amplificarea genei apare în 92% dintre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gene țintă (Rabbitts, 1991). Aceleași tipuri de gene sunt implicate în unele limfoame și sarcoame (Heim și Mitelman, 1995; Sato și Rowley, 1998). Sunt și multe alte gene implicate în translocații, dar care au funcții foarte diferite: factori de creștere, receptori membranari, componente ale complexului ribozomal (Look, 1997). Multe dintre aceste gene sunt implicate în anumite etape critice din creșterea, dezvoltarea și supraviețuirea celulară. În leucemiile acute ale copiilor, regiunea 11q23 este afectată frecvent de o mare varietate de translocații și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
controlul unui alt domeniu cromatinic mult mai activ, fiind exprimată la nivele anormal de înalte (amplificare funcțională). Multe alte rearanjări cromozomale aduc diferite protooncogene în vecinătatea fie a unor gene pentru o anumită catenă imunoglobulinică, fie a unei gene pentru receptori ai celulelor T (TCR). Se admite că rearanjările cromozomale sunt rezultatul funcționării defectuoase a recombinazelor care rearanjează genele imunoglobulinice sau genele TCR, în cursul maturării celulelor B și T, după care celulele cu asemenea deficiențe recombinaționale proliferează datorită avantajului lor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ai transcrierii unor gene țintă (Rabbitts, 1991). Aceleași tipuri de gene sunt implicate în unele limfoame și sarcoame (Heim și Mitelman, 1995; Sato și Rowley, 1998). Sunt multe alte gene implicate în translocații, cu funcții foarte diferite: factori de creștere, receptori membranari, componente ale complexului ribozomal (Look, 1997). Multe dintre aceste gene sunt protooncogene a căror funcție este esențială în creșterea, dezvoltarea și supraviețuirea celulară. În leucemiile acute ale copiilor, regiunea 11q23 este afectată frecvent de o mare varietate de deleții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]