3,115 matches
-
o serie de hormoni liposolubili, trec prin membrană și acționează asupra unor sisteme de recepție intracelulară. Nu se poate prezice efectul unui ligand din natura sa chimică. Acetilcolina, de exemplu, poate acționa ca neuromediator sau inhibitor al activității celulare, prin cuplarea cu diverse tipuri de receptori. Poate activa contracția musculară sau sinapsele neuro-neuronale prin cuplarea cu un canal ionic receptor-dependent, dar se cuplează și cu receptori cu șapte domenii transmembranare ce activează căi de semnalizare GTP-dependente. Există două strategii de transfer
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
recepție intracelulară. Nu se poate prezice efectul unui ligand din natura sa chimică. Acetilcolina, de exemplu, poate acționa ca neuromediator sau inhibitor al activității celulare, prin cuplarea cu diverse tipuri de receptori. Poate activa contracția musculară sau sinapsele neuro-neuronale prin cuplarea cu un canal ionic receptor-dependent, dar se cuplează și cu receptori cu șapte domenii transmembranare ce activează căi de semnalizare GTP-dependente. Există două strategii de transfer a energiei de la cuplarea ligandului până la nivelul structurii ce activează semnalele intracelulare: modificări conformaționale
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
de receptori. Poate activa contracția musculară sau sinapsele neuro-neuronale prin cuplarea cu un canal ionic receptor-dependent, dar se cuplează și cu receptori cu șapte domenii transmembranare ce activează căi de semnalizare GTP-dependente. Există două strategii de transfer a energiei de la cuplarea ligandului până la nivelul structurii ce activează semnalele intracelulare: modificări conformaționale ale receptorului (sistem folosit la receptorii cu șapte domenii transmembranare) și agregarea de subunități inactive pentru a forma o unitate activă (dimerizarea receptorilor tirozin-kinazici). Cea mai mare parte a căilor
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
receptorilor membranari presupune o serie de fenomene de migrare, agregare sau dezagregare moleculară. S-au descris astfel procese de migrare laterală și formarea unor agregate din mai multe proteine solitare (subunități). In foarte multe cazuri activarea receptorului este urmată de cuplarea acestuia cu anumite proteine reglatoare care plutesc de asemenea liber în membrană. Procesele de migrare laterală a receptorilor dau posibilitatea acestora să realizeze densități diferite pe suprafața membranei celulare sau în diferite zone strâns legate de anumite compartimente plasmatice. Pe
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
zone strâns legate de anumite compartimente plasmatice. Pe de altă parte există numeroase dovezi care arată că funcționalitatea mecanismelor de transducție depinde deseori de apropierea fizică a proteinelor participante într-o etapă a căii de semnalizare (co-localizare funcțională). Astfel de cuplări funcționale sunt asigurate de exemplu de către microdomenii membranare în care mobilitatea componentelor este redusă, cum sunt plutele lipidice (cap. 5.1.2). Destul de frecvent activarea receptorilor este urmată de internalizare și degradarea biochimică a acestora. In astfel de situații este
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
fi modulat în vederea adaptării cât mai adecvate a acestuia, iar pe de altă parte a apărut astfel posibilitatea sintezei unor substanțe farmacologic active deosebit de specifice, capabile să exercite acțiuni terapeutice de mare selectivitate. Anumiți liganzi, substanțe endogene și exogene, după cuplarea cu receptorul specific declanșează atât`reacția primară ligand receptor cât și pe cea secundară, de activare a semnalizării, până la răspunsul propriu-zis. Aceste substanțe au primit numele de agoniști ai receptorilor. Alte substanțe se pot cupla specific cu receptorii celulari fără ca
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
extracelular 3 scurte și intracelular 2 scurte și unul lung), cu capătul N-t în afara celulei și capătul C-t în citosol. Capătul N-t variază de la 7 la 6000 reziduuri de aminoacizi, iar unele lanțuri mai mari participă la cuplarea ligandului. Capătul C-t variază de la 12 la 350 de reziduuri. Majoritatea liganzilor de dimensiuni mici se cuplează într-un buzunar central format printre marginile extracelulare ale anselor. Reziduurile aminoacidice care formează acest buzunar sunt extrem de variabile, ceea ce conferă specificitatea
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
t). Receptorii serpentini se pot găsi în două stări: stare inactivă, cu receptorul necuplat cu ligand și starea activată, după ce receptorul a cuplat ligandul. Starea activată inițiază transducția semnalului prin activarea proteinelor G trimerice. Ansele citoplasmice ale receptorilor activați catalizează cuplarea GTP pe o unitate Gα inactivă. Un receptor poate activa până la o sută de proteine G. Proteinele G (G de la GTP-ază) membranare sunt trimerice; conțin trei subunități desemnate α, β, și γ. In timpul semnalizării subunitățile β și γ rămân
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
structural. Liniile de semnalizare celulară cuprind interacțiuni proteice, proteine G monomerice și fosforilări proteice. Cea mai mare parte a factorilor de creștere acționează prin intermediul unor receptori cu activitate tirozin-kinazică (RTK). Aceștia sunt proteine cu un singur domeniu transmembranar, grupate perechi. Cuplarea ligandului produce dimerizarea (lipirea fizică) a celor două subunități, ceea ce produce juxtapoziția domeniilor intra-celulare, ceea ce duce la unificarea domeniilor kinazice. Acest fenomen duce la fosforilarea reziduurilor tirozinice de la nivelul regiunii C-t, creând situri de legare fosfotirozinice pentru toate
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
domeniilor kinazice. Acest fenomen duce la fosforilarea reziduurilor tirozinice de la nivelul regiunii C-t, creând situri de legare fosfotirozinice pentru toate proteinele efector ce prezintă domenii denumite PTB (phosphotyrosinebinding) sau SH2. Activarea RTK activează proteinele efectori în două moduri: fie cuplarea PTB a unei enzime produce fosforilarea și activarea ei (de ex. fosfolipaza C, ce activează calea IP3-DAG), fie se apropie proteinaefector de substratul său (de exemplu Ras-GTP aza), cu activarea căii respective. RTK sunt proteine membranare integrale cu patru domenii
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
Majoritatea proteinelor din familiile de tirozin-kinaze non-receptor sunt cuplate cu receptori celulari care nu prezintă activitate enzimatică proprie, cum ar fi receptorii pentru citokine, glicoproteinele limfocitare de suprafață CD4 și CD8 receptorul pentru antigene al limfocitelor T. Acest mod de cuplare a receptorilor cu tirozin-kinaze intracelulare seamănă cu o formă disociată de receptor tirozin-kinazic (RTK). Un alt exemplu de semnalizare prin interacțiune proteică este dat de receptorul pentru insulină (IR). Acesta are activitate intrinsecă de tirozinkinază dar nu interacționează direct după
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
2 domenii extracelulare ce se cuplează la ligand și unul singur ce traversează membrana, de obicei un α-helix. Domeniul citoplasmic nu are activitate enzimatică, dar se cuplează cu unul din mai multe tipuri de tirozin-kinaze numite JAK (just another kinase). Cuplarea ligandului activează receptorii citokinici prin alipirea a două kinaze JAK, care se activează reciproc, prin trans fosforilare. Forma activată circulă în citoplasma, unde fosforilează factori de transcripție din familia STAT, care consecutiv activării migraează în nucleu, pentru a regla expresia
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
de subunități (receptori de tip I și receptori de tip II). Fiecare secvență-receptor extracelulară este legată de un domeniu serin-treonin kinazic la interiorul celulei. Activarea acestor receptori este realizată de liganzi dimerici, ce trebuie să fie prezenți amândoi în momentul cuplării. Receptorii de tip II se activează, cuplându-se cu receptorii de tip I, care la rândul lor se activează și fosforilează niște factori citoplasmici de transcripție numiți Smad. Aceștia vor migra către nucleu, unde cooperează cu alți factori de transcripție
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
persoanele cu pielea deschisă la culoare. Gena Smo umană este o protooncogenă. 5.9.10. Nucleotidele ciclice ca semnale intracelulare Cei mai cunoscuți mesageri secunzi sunt nucleotidele ciclice: 3,5adenozin-mono-fosfatul ciclic (AMPc) și 3,5-guanozin-monofosfatul ciclic (GMPc). Ambii acționează prin cuplarea reversibilă cu anumite proteine. Nucleotidele ciclice difuzează în citosol, activând o multitudine de ținte citoplasmice, dintre care cele mai importante sunt canalele ionice activate de AMPc sau GMPc, și o serie de protein-kinaze din grupul serin/treonin kinazelor. Nucleotidele ciclice
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
enzima numită adenilatciclază, o proteină ancorată în membrană (12TM), cu situsul catalitic în citoplasmă (format de domeniile numite C1A și C2A; ansa citosolică C se află între domeniile 6TM și 7TM). AMPc este principalul mesager secund care, alături de calciu, asigură cuplarea dintre excitație și răspunsul celular specific (contracție musculară, secreție glandulară etc). Deci el transmite informația din exteriorul celulei în interiorul acesteia. AMPc astfel sintetizat la nivelul membranei celulare (sub acțiunea adenilatciclazei activată de interacțiunea ligand-receptor) se fixează ulterior pe receptorul său
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
gradientului de concentrație calciul ionic acumulat în reticulul endoplasmic pătrunde în citoplasmă. Foarte frecvent ambii mesageri secunzi derivați de inozitolpolifosfat (DAG și IP3) acționează în comun declanșând și în același timp modulând diferite procese celulare (sinteza de ADH, proliferarea fibroblaștilor, cuplarea dintre excitație și contracție, etc.). 5.9.12. Căile MAP-kinazei Protein-kinaza activată de mitogeni (MAPK) transferă stimuli de la membrană către nucleu. Cascada MAPK include trei protein-kinaze, care se activează în secvență. Kinaza ce fosforilează MAPK este o MAP-kinaz-kinază (MAPKK), care
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
pe ADN (DBD) localizat central, urmat de o regiune „balama” flexibilă și un domeniu ce cuplează ligandul (LBD), localizat la capătul C-t al receptorului. LBD este alcătuit din 12 α helixuri (H1-H12). LBD mai este important în translocația nucleară, cuplarea de proteine chaperone, dimerizarea receptorului. La capătul N-t există unul sau mai multe domenii de activare a transcripției. Hormonii steroizi (HS) ajung la celulele-țintă prin sânge, unde sunt cuplați cu proteine transportoare. Ei vor trece prin membrană prin difuziune
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
receptorii pentru glucocorticoizi și pentru androgeni sunt găsiți în citoplasmă, în vreme ce receptorii pentru mineralocorticoizi și pentru progesteron au o distribuție aproximativ egală în citoplasmă și nucleu. Toți receptorii pentru HS suferă o translocație nucleară (sunt introduși în nucleu), imediat după cuplarea cu liganzii. Receptorii nucleari care cuplează HS formează homodimeri. După cuplarea cu ligandul și translocarea către nucleu, complexul hormon-receptor se leagă de regiuni specifice al ADN-ului numite Elemente Responsive Hormonal (HRE). Fiecare HRE este alcătuit din două jumătăți de
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
receptorii pentru mineralocorticoizi și pentru progesteron au o distribuție aproximativ egală în citoplasmă și nucleu. Toți receptorii pentru HS suferă o translocație nucleară (sunt introduși în nucleu), imediat după cuplarea cu liganzii. Receptorii nucleari care cuplează HS formează homodimeri. După cuplarea cu ligandul și translocarea către nucleu, complexul hormon-receptor se leagă de regiuni specifice al ADN-ului numite Elemente Responsive Hormonal (HRE). Fiecare HRE este alcătuit din două jumătăți de situri care fiecare leagă un monomer al dimerului steroid receptor (SHR
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
ligandul și translocarea către nucleu, complexul hormon-receptor se leagă de regiuni specifice al ADN-ului numite Elemente Responsive Hormonal (HRE). Fiecare HRE este alcătuit din două jumătăți de situri care fiecare leagă un monomer al dimerului steroid receptor (SHR). Pe lângă cuplarea cu HRE, complexele hormon-receptor își mai pot exercita efectele și prin legarea directă pe alți factori transcripționali. De exemplu, receptorul estrogenic se poate lega direct de fos/jun, și astfel regla transcripția genei pentru ciclina D. Efectele directe mai pot
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
se poate lega direct de fos/jun, și astfel regla transcripția genei pentru ciclina D. Efectele directe mai pot apărea și asupra căii de semnalizare ERK1/2, sau asupra căilor MAPK și PKA. Modul clasic de acțiune al HS implică cuplarea ligandului și a ADNului, dar pentru ca să se producă transcripția este nevoie de proteine coreglatoare. Acestea sunt de două tipuri, co represori și co-activatori, și funcționează printr-o multitudine de activități enzimatice de tip acetilare, deacetilare, metilare, ubiquitinare și activitate kinazică
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
cap. 5.9.17). Receptorii inactivi pot fi blocați să interacționeze cu ADN-ul prin intervenția unei proteine numite Proteine de Șoc Termic (Heat Shock Protein, HSP). Aceasta este o proteină de tip chaperone (de însoțire), ce păstrează domeniul de cuplare al ligandului într-o poziție în care este capabil să se cupleze cu ligandul dar nu poate intra în nucleu. Cuplarea ligandului va elibera domeniul de cuplare cu ADN-ul, permițând complexului să înceapă translocarea către nucleu. 5.9.15
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
Șoc Termic (Heat Shock Protein, HSP). Aceasta este o proteină de tip chaperone (de însoțire), ce păstrează domeniul de cuplare al ligandului într-o poziție în care este capabil să se cupleze cu ligandul dar nu poate intra în nucleu. Cuplarea ligandului va elibera domeniul de cuplare cu ADN-ul, permițând complexului să înceapă translocarea către nucleu. 5.9.15. Receptorii intracelulari protein fosfatazici Sunt o serie de enzime prezente doar la eucariote, ce funcționează prin îndepărtarea fosfaților de pe lanțurile laterale
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
Aceasta este o proteină de tip chaperone (de însoțire), ce păstrează domeniul de cuplare al ligandului într-o poziție în care este capabil să se cupleze cu ligandul dar nu poate intra în nucleu. Cuplarea ligandului va elibera domeniul de cuplare cu ADN-ul, permițând complexului să înceapă translocarea către nucleu. 5.9.15. Receptorii intracelulari protein fosfatazici Sunt o serie de enzime prezente doar la eucariote, ce funcționează prin îndepărtarea fosfaților de pe lanțurile laterale ale aminoacizilor. Există mai multe familii
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
la om) și controlul post-transcripțional sau translațional (existent numai la eucariote, datorită caracterelor genomului acestora și a sistemelor de sinteză proteică). Controlul transcripțional se realizează prin pornirea (activare) sau oprirea (reprimarea) transcripției. Există proteine care activează sau reprimă genele prin cuplarea pe anumite secvențe adiacente secvențelor ce codifică proteina sau ARN-ul genei respective. Acestea se numesc factori de transcripție, ei reprezentând aproximativ 6% din genele umane și sunt grupați în câteva familii cu structuri și mecanisme de cuplare similare. Fiecare
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]