830 matches
-
constitutive ale genei p53, pierderea sau inactivarea acesteia, sunt cele mai comune defecte detectabile în tumorile umane. Gena este inactivată prin deleție sau prin mutație punctiformă, la nivelul anumitor regiuni limitate ale secvenței codificatoare. Unele dintre mutante sunt dominante și inactivează p53 de tip sălbatic (normală). Din această cauză, gena p53 a fost confundată inițial cu o oncogenă celulară. Proteina mutantă P53 este stabilă, se acumulează în cantități mari, sechestrând forma sa normală în citoplasmă, dar în aceste condiții ea nu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nu trebuie să aibă atributul nemuririi, fiind sortit pieirii. Nu întâmplător, celebrul Fr. Jacob, în anul 1970, în „Logica viului”, a făcut afirmația că „cele mai mari invenții ale naturii sunt sexualitatea și ... moartea celulară!” (s.n.). Gena p53 poate fi inactivată prin mutație somatică. Mutațiile acestei gene, apărute în linie germinală, sunt asociate cu un spectru larg de tumori: carcinomul de sân, sarcoame, tumori cerebrale, leucemii și carcinoame adrenocorticale. Susceptibilitatea tumorală este transmisă ca și în cazul retinoblastomului, ca o trăsătură
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de linkage au cartat gena responsabilă în 5q21. Această genă a fost simbolizată apc (Adenomatous Polyposis Coli) și a fost izolată în anul 1991. În cazul polipozei adenomatoase familiale, gena apc suferă mutații în linia germinală. Aceeași genă poate fi inactivată și prin mutații somatice, în majoritatea carcinoamelor colorectale sporadice. Mutațiile (germinale sau somatice) determină sinteza unor proteine APC trunchiate (modificate), a căror detecție are valoare de diagnostic pentru pacienții purtători ai genei apc. Cea mai comună izoformă de APC este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
analiză de likage în cromozomul 3p25. Această genă a fost și clonată. Ea este considerată gena declanșatoare a sindromului neoplaziei cu caracter familial von Hippel-Lindau, după o mutație în linia germinală. În carcinoame sporadice de celule renale, gena vhl este inactivată prin mutații somatice. Recent, a fost izolată gena mts1 (acronim derivat de la Multiple Tumor Suppressor 1), cartată 9p21 și implicată în numeroase neoplazii. Deoarece, ca și gena p53, mts1 funcționează în reglarea progresiei celulei în etapele ciclului celular, ea a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
formarea complexului CDK-ciclină. Mutația genei p16 a fost identificată în diferite tumori umane. A fost identificată și proteina P18, numită încă stathmin, care interferă cu polimerizarea tubulinelor, componente ale fibrele fusului de diviziune. Această proteină este activată prin defosforilare și inactivată prin fosforilare și este implicată în dinamica cromozomilor în trecerea de la Metafază la Anafază . Ambivalența în expresia genică apare nu numai în cazul genei p53, ci și în cazul altor gene care pot funcționa deopotrivă ca gene supresoare ale creșterii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
acestuia de activator al transcripției. Proteinele oncogene ale numeroaselor virusuri tumorale ADN (de exemplu, E1A) se leagă la E2F destrămând complexul E2F - pRB astfel că E2F își poate exercita funcția sa de factor de transcripție. În celulele normale, pRB este inactivată prin fosforilare și activată prin defosforilare. Cu 2-4 ore înainte de intrarea celulei în faza S a ciclului celular, pRB este fosforilată. Fosforilarea pRB eliberează factorii E2F și permite celulei să intre în faza S. Fosforilarea este realizată prin activitatea unei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cel mai important punct de control al ciclului celular eucariotic. dusul protooncogenei MDM2 devenită oncogenă prin amplificare, identificată în multe sarcoame, se leagă, de asemenea, la pRB și o inhibă, permițând progresia ciclului celular. În celulele maligne, pRB poate fi inactivată și pe alte căi. Numeroase oncoproteine virale (E1A a adenovirusului, antigena T de SV40 și proteina E7 a virusului papilloma uman) se leagă și sechestrează sau degradează pRB, sau aceasta este inactivată direct prin mutații de pierdere a funcției ce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ciclului celular. În celulele maligne, pRB poate fi inactivată și pe alte căi. Numeroase oncoproteine virale (E1A a adenovirusului, antigena T de SV40 și proteina E7 a virusului papilloma uman) se leagă și sechestrează sau degradează pRB, sau aceasta este inactivată direct prin mutații de pierdere a funcției ce apar în gena Rb1. Nu este clar de ce mutația constitutivă germinală a unei gene fundamentale pentru controlul ciclului celular, cum este aceea din gena Rb1, stă la baza doar a retinoblastomului și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
copii ale genei normale prezente în cei doi cromozomi ai perechii 13, dintr-o celulă normală. Prima mutație (germinală sau somatică), va determina starea heterozigotă a celulei, având o alelă normală și o alelă mutantă. Dacă o a doua mutație inactivează cea de a doua copie normală a genei, ea va determina pierderea completă a funcției genice la nivelul celulei. Inactivarea copiei normale a genei se poate realiza fie printr-o mutație somatică, independentă de prima, fie prin pierderea (deleția) regiunii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care supraviețuiesc retinoblastomului moștenit. Produsul genei Rb joacă totodată rol central în tumorile induse de virusurile tumorale ADN, în special SV40, adenovirus și papilomavirusurile umane. Proteinele oncogenice ale acestor virusuri (antigena T, E1A și E7) se leagă la proteina RB, inactivând-o, ceea ce are valoarea unei inactivări mutaționale a genei Rb1 ceea ce conduce la proliferarea celulară necontrolată și dezvoltarea tumorii. În concluzie, considerând nivelul celular, oncogeneza retinală este un eveniment extrem de rar, deoarece retinoblastele sunt precursorii pentru aproximativ 108 celule diferențiate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prezente la 50-75% și respectiv 30-40% dintre pacientele cu neoplazii sporadice mamare sau ovariene. Totodată, nu trebuie exclusă posibilitatea ca în neoplaziile sporadice, LOH să altereze și alte gene din cromozomii 17q și 13q. Genele brca1 și brca2 pot fi inactivate prin alte mecanisme decât prin mutația somatică. De exemplu, metilarea dobândită a insulelor CpG din regiunea promotorului genelor implicate în malignizare a fost raportată în multe neoplazii și a fost asociată cu represia transcrierii acestor gene. În cazul unor paciente
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care expresia genică a celulelor afectate este alterată, astfel încât anumite gene legate de controlul diviziunii celulare care în mod normal ar trebui să fie silențiate, pot fi activate, pe când altele, care în mod normal ar trebui să funcționeze, pot fi inactivate. Prima clasă de gene poartă numele de „proto-oncogene”, iar cea de a doua este denumită „gene supresor tumorale”. În inițierea și progresia cancerului există o strânsă interrelație în funcționarea celor două tipuri de gene. În acest mod, se explică fenomenul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o strânsă interrelație în funcționarea celor două tipuri de gene. În acest mod, se explică fenomenul de diviziune necontrolată însoțită de stoparea procesului de control al reparării ADN și al apoptozei. In cancerogeneză genele responsabile de transformarea malignă pot fi inactivate prin mutație genică, incluzând deleția parțială sau totală a genei, sau ele își pot păstra secvența intactă, dar expresia acesteia să fie alterată într-o manieră transmisibilă în descendența celulară, prin mecanisme epigenetice. Procesul epigenetic poate fi definit ca o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a regiunii promotoare a unor gene relevante pentru inițierea, promovarea și menținerea stării de transformare malignă, metilare care reprezintă o schimbare a stării de funcționare a ADN, cu transmitere ereditară legată intim de modificarea conformațională a cromatinei care o face inactivă transcripțional. Silențierea genică prin metilarea aberantă a insulelor CpG este considerată un mecanism important al instalării și menținerii stării de transformare malignă. La mamifere, în condiții normale, metilarea are loc, de regulă, la nivelul restului de citidină, în poziția C5
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
secvențe nucleotidice intens metilate la nivelul insulelor CpG din promotor care, în mod normal sunt submetilate (Baylin și colab., 1998; Jones și Laird, 1999). Aproape jumătate dintre genele supresoare de tumori care sunt implicate în cancere familiale (ereditare) pot fi inactivate prin hipermetilarea promotorului în cancerele sporadice (non-familiale, neereditare) (tabelul 27.2). Sunt unele date care arată că hipermetilarea promotorului se asociază relativ frecvent cu inactivarea genei brca1, în carcinomul neereditar de sân și de ovar (Baylin și Herman, 2000) și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
30 APOPTOZA ÎN TUMORIGENEZĂ Termenul de apoptoză provine de la cuvântul grecesc „apoptosis”, care înseamnă „căderea frunzelor”. Apoptoza, numită și moartea celulară programată genetic, este un proces înnăscut, conservat din punct de vedere evolutiv, prin care celulele, în mod programat, își inactivează, dezasamblează și degradează propriile componente structurale și funcționale pentru autodezorganizare. Acest proces poate fi implicat în dezvoltarea normală a organismului, în embriogeneză, precum și în diferite procese patologice (carcinogeneză, boli autoimune, infecții virale). Există două căi principale, interconectate, ale apoptozei: una
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nivelul DMD și silențiază gena H19 a cromozomului patern, iar celelalte două regiuni silențiază IGF2 din cromozomul matern. Regiunea localizată între IGF2 și H19 silențiază IGF2 în mușchi, în timp ce DMR1 acționează în alte țesuturi mezodermice (Peters, 2000). Când DMR1 este inactivat prin knockout se pierde funcția de silențiator, iar IGF2 se exprimă atât în cromozomul matern cât și în cel patern (Peters, 2000). 31.2. IMPRINTING-UL ȘI BOLILE GENETICE Alterarea mecanismelor imprintingului genetic constituie adesea cauza maladiilor umane. Primele boli
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fost raportată pentru unele tumori, inclusiv pentru pacienții cu sindrom Beckwith-Wiedemann (Thompson și colab., 1996). Imunogenetică și Oncogenetică Studii recente au arătat că într-o serie de tumori (carcinoame hepatocelulare, tumori de sân, glioame) complexul M6P/IGF2R localizat 6q26 este inactivat încă din stadiile timpurii ale transformării maligne (De Souza și colab., 1995; Hankins și colab., 1996), fiind parte integrantă a sistemului de sortare intracelulară a enzimelor lizosomale și intervenind în activarea TGFβ1 și degradarea IGF2. În cancerele de sân și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mesaj genetic esențial pentru celulă. Și, întrucât o asemenea structură bicatenară ARN ar compromite funcționarea mesagerului, ea trebuie eliminată. Acest tip de microARN s-a numit și ARN de interferență și s-a notat cu iARN. Un asemenea iARN poate inactiva cu mare specificitate anumite gene țintă din celulă prin clivarea moleculelor lungi dublu catenare de ARN produse de pe matrița ADN a unor transgene introduse pe căi artificiale în celulă, rezultând molecule mici de ARN de aproximativ 22 ribonucleotide lungime care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
32.12) direcționată spre regiunea reglatoare tat a genomului HIV-1. Se poate folosi și ribozimă tip „hairpin” (agrafă) spre a cliva genomul HIV; 5) utilizarea de intra anticorpi. S-au construit vectori retrovirali cu gene pentru anticorpi intracelulari spre a inactiva proteinele reglatoare Tat sau Rev sau față de glicoproteina de înveliș gp160. În stadiile timpurii ale infecției HIV se înregistrează un turnover rapid al limfocitelor, în strădania sistemului imunitar de a distruge celulele infectate. Dar celulele T-killer nu sunt suficient de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care codifică sinteza unor enzime implicate în biosinteza factorilor de creștere la plante (Weiler și Schroder, 1987). Amasino și colaboratorii (1984) au pornit de la o plantă de tutun (planta C) care purta în genomul său o copie hipermetilată și deci inactivă transcripțional de T-ADN. Planta era derivată dintr-o linie tumorală de cancer de colet transformată cu T-ADN al unui plasmid Ti de tip octopină. Dintr-un cancer de colet în care oncogena ipt nu era exprimată, deoarece secvența
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
i se potrivește și ce nu, vînzătorul are puțină putere asupra ei. Această secvență ilustrează eșecul vînzătorului în "savoir-faire" în timp ce alte extrase ilustrează reușite, atît ale aceluiași vînzător, cît și ale colegilor săi. În vîrstă cam de 40 de ani, inactiva, clienta asidua, măsoară în jur de 1,62 m și are mărimea 38. După o pereche de bermude, ea încearcă o fustă dreapta, cu o vestă neagră. Ieșind din cabină și privindu-se în oglindă, clienta declară: "Nu-i bun
by HENRI PERETZ [Corola-publishinghouse/Science/1003_a_2511]
-
punct de vedere vegetativ digitalicele induc creșterea tonusului vagal și scăderea activității simpatice. Farmacocinetică Absorbția se face la nivelul porțiunii superioare a intestinului subțire, variind În funcție de liposolubilitate. Biodisponibilitatea digoxinei este scăzută la persoanele purtătoare de Eubacterium lentum, germene capabil să inactiveze prin hidroliză digitalicele din intestin. Distribuția se face relativ lent În decurs de 6-8 ore. Digitalicele au un volum foarte mare de distribuție (tabelul 1), cea mai mare proporție găsindu-se În miocard, mușchi striați, ficat, rinichi ceea ce face ca
Compendiu de toxicologie practică pentru studenţi by LaurenȚiu Şorodoc, Cătălina Lionte, Ovidiu Petriş, Petru Scripcariu, Cristina Bologa, VictoriȚa Şorodoc, Gabriela Puha, Eugen Gazzi () [Corola-publishinghouse/Science/623_a_1269]
-
sinaptice miniaturale. Depolarizarea terminațiilor nervoase colinergice crește influxul de calciu în butonii sinaptici, determinând concentrarea intracelulară a acestuia și fixarea pe membrana veziculelor, urmată de fuziunea lor cu teritoriul membranar presinaptic în vederea eliberării prin exocitoză. După eliberare, acetilcolina este rapid inactivată prin distrugere enzimatică de către acetilcolinesterază (AChE), ca urmare a scindării în acid acetic și colină. Aceasta este recaptată de către butonul sinaptic în vederea refacerii stocului necesar biosintezei locale de acetilcolină. Fiecare moleculă de enzimă inactivează 5 000 de molecule de acetilcolină
Sistemul nervos vegetativ Anatomie, fiziologie, fiziopatologie by I. HAULICĂ () [Corola-publishinghouse/Science/100988_a_102280]
-
exocitoză. După eliberare, acetilcolina este rapid inactivată prin distrugere enzimatică de către acetilcolinesterază (AChE), ca urmare a scindării în acid acetic și colină. Aceasta este recaptată de către butonul sinaptic în vederea refacerii stocului necesar biosintezei locale de acetilcolină. Fiecare moleculă de enzimă inactivează 5 000 de molecule de acetilcolină. Hidroliza rapidă a acetilcolinei permite repetarea cu frecvențe mari a transmiterii sinaptice colinergice. Îndepărtarea prin captare a acetilcolinei din fanta sinaptică poate fi evidențiată numai în prezența substanțelor anticolinesterazice. Acțiuni fizio-farmacologice. După traversarea spațiului
Sistemul nervos vegetativ Anatomie, fiziologie, fiziopatologie by I. HAULICĂ () [Corola-publishinghouse/Science/100988_a_102280]