974 matches
-
cu ADN, unde a și adus rezultate spectaculoase. Ne referim în special la Herpesvirusuri și infecția cu SV40. La oncoARN virusuri, prezența și rolul miARN au fost studiate temeinic până în prezent doar la infecția cu HTVL-1 (virusul leucemiei „japoneze“ cu limfocite T). Concluziile generate de aceste aserțiuni sunt: a) Integrarea virusurilor modulează activitatea miARN-urilor celulare și a genelor care codifică miARN-urile celulare. Se estimează că mulți miARN favorabili transformării canceroase sunt activați de integrarea virală în vecinătatea genelor care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulele transformate nascente. Ei au eleborat teoria imunosupravegherii în cancer,1 pe care ulterior au îmbogățit-o cu unele aserțiuni și argumente noi. Într-un articol din 1957, Burnet se referea la recunoașterea „non-self-ului și self-ului“ de către celulele specializate (limfocite). După ce trecea în revistă aspectele, azi clasice, ale intervenției limfocitelor în distrugerea unor heteroantigene, el aducea o notă de optimism, susținând că celulele transformate, deși sunt self, și deci greu sau chiar imposibil să fie recunoscute ca „inamici“ de către sistemul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
considerare și incidența crescută a neoplaziilor la persoanele trecute de 60 de ani, pe fondul unei bine cunoscute scăderi a eficienței mecanismelor de apărare imună. Un alt argument al intervenției sistemului imunitar în apărarea organismului îl reprezintă marile concentrări de limfocite citotoxice la nivelul zonelor unde se dezvoltă neoplaziile. Infiltrația limfocitară a fost pusă în evidență prin metode histochimice în numeroase tipuri de tumori (fig. 7-1). Fig. 7-1. A. Aspectul unei secțiuni de carcinom oral cu probabilă etiologie virală (Papilloma virus
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
331 genelor RAG2 (-/-) apar tumori, indiferent dacă acestea sunt slab sau puternic antigenice. Evident că dacă sistemul imunitar al acestor șoareci ar fi intact, tumorile cu antigenitate marcată ar fi fost recunoscute de apărătorii celulari ai organismului (macrofage, celule dendritice, limfocite) și în final nimicite. În sfârșit, în registrul trei aflăm rezultatele transplantării tumorilor cu antigenitate slabă și a celor cu antigenitate marcată la aceleași categorii de șoareci (WT și RAG2 -/-). Se remarcă (în stânga) că tumorile cu antigenitate scăzută se dezvoltă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
unor antigene fetale (CEA, α-feto-proteine); d) pierderea expresiei unui antigen (de exemplu HLA), ceea ce are drept consecință imposibilitatea recunoașterii de către limfocitele T); e) expresia unui antigen celular normal (self), chiar atunci când starea de normalitate a dispărut (idiotipul unei clone de limfocite B la celulele de mielom multiplu). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.3. Imunoeditarea, ca fenomen al oncogenezei virale Termenul de immunoediting definește un proces prin care sistemul imun al organismelor le protejează pe acestea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
împinse către „sinu cidere“ (apoptoză) după ce sunt „bombardate“ cu granule pe care NK le posedă în citoplasma lor, respectiv cu perforine și granzine (proteaze). De notat că acest tip de proteine citolitice (perforinele și granzinele) sunt conținute și de alte limfocite (de pildă limfocitele TCD8+, care sunt elemente „școlite“ în legătură cu compoziția chimică specifică a antigenului). Imaginile de microscopie electronică pun în evidență două ipostaze ale limfocitelor citotoxice înarmate cu „gloanțe“ de perforine și granzine (fie că aceste limfocite sunt NK sau
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și de alte limfocite (de pildă limfocitele TCD8+, care sunt elemente „școlite“ în legătură cu compoziția chimică specifică a antigenului). Imaginile de microscopie electronică pun în evidență două ipostaze ale limfocitelor citotoxice înarmate cu „gloanțe“ de perforine și granzine (fie că aceste limfocite sunt NK sau Tc). În situația în care limfocitele citotoxice nu au întâlnit încă celula țintă pe care trebuie să o ucidă (inclusivă cea infectată cu virusuri oncogene), ele își țin muniția „risipită“ în întreaga citoplasmă (fig. 7-6A). Atunci când limfocitul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sau tisulare non self) sunt asemeni unor negustori ambulanți, care oferă marfa lor unor clienți veniți să o cumpere (metafora aparține oncoimunologului Robert A. Weinberg 6 (fig. 7-12). Amplificând metafora lui R.A. Weinberg, respectiv „palma MHC care oferă antigenul clienților limfocite“, este de reținut că „piața“ unde se petrece acest negoț este ganglionul limfatic. Reproducem, după aceeași sursă bibliografică, o schemă ilustrând cele afirmate (fig. 7-14). Fig. 7-14. Moleculele unui antigen pătruns prin piele (inclusiv virus oncogen) este înglobat în celulele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
7-14). Fig. 7-14. Moleculele unui antigen pătruns prin piele (inclusiv virus oncogen) este înglobat în celulele dendritice Langerhans, aflate în acel loc. Ulterior, antigenul (prelucrat sub forma unor oligopeptide antigenice) ajunge în ganglionul limfatic, fiind oferit în „palma“ MHC, „clienților“ limfocite T (după R.A. Weinberg, op. cit.). Nașterea și intrarea în funcțiune a limfocitelor T helper (Th) și T citotoxice (Tc), ca urmare a integrării mesajului chimic al antigenului, oferit de celulele prezentatoare de Ag. (APC). Inițial, limfocitele din ganglionii limfatici care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de către antigen. Școlarizarea și implicit maturarea lor imunologică începe exact din clipa în care primesc mesajul antigenic. În acel moment limfocitele 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală T imature se diferențiază în limfocite T helper și limfocite T citotoxice. De altfel, același mesaj antigenic prelucrat de celulele prezentatoare de antigen este utilizat și de limfocitele B, diferențiate ulterior în plasmocite producătoare de anticorpi specifici. Limfocitele T helper (cunoscute sub simbolistica Th sau limfocite CD4+), sunt, așa cum le
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
limfocite T helper și limfocite T citotoxice. De altfel, același mesaj antigenic prelucrat de celulele prezentatoare de antigen este utilizat și de limfocitele B, diferențiate ulterior în plasmocite producătoare de anticorpi specifici. Limfocitele T helper (cunoscute sub simbolistica Th sau limfocite CD4+), sunt, așa cum le arată numele, „ajutătoare“ în opera de transmitere a mesajului antigenic de la celulele APC specific către limfocitele T citotoxice, efectoare. Ele nu ucid, ci doar poartă și transmit mesaje. Limfocitele T citotoxice (Tc, CTL, CD8+T cells
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Th eliberează interferon g (IFNg), care va face ca noile generații de CPAg să le apară pe suprafață un număr crescut de molecule de CMH. În procesul de activare al limfocitelor, care le transformă pe cele inițial imature în: a) limfocite Th (T helper CD4+) și b) limfocite Tc (Tcitotoxice CD8+), așa cum e schițat în fig. 7-16, în afară de așa numita stimulare reciprocă dintre celula prezentatoare de antigen (APC) și limfocit, prin secreția de IL1 și respectiv de IFNg, se produce și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
face ca noile generații de CPAg să le apară pe suprafață un număr crescut de molecule de CMH. În procesul de activare al limfocitelor, care le transformă pe cele inițial imature în: a) limfocite Th (T helper CD4+) și b) limfocite Tc (Tcitotoxice CD8+), așa cum e schițat în fig. 7-16, în afară de așa numita stimulare reciprocă dintre celula prezentatoare de antigen (APC) și limfocit, prin secreția de IL1 și respectiv de IFNg, se produce și o co-stimulare. Se remarcă, în burduf de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în burduf de acordeon, și receptorul-braț cu care limfocitul t primește „marfa“. O proteină, B7, prezentă pe membrana periferică a celulelor prezentatoare de antigen activitate se cuplează cu anumiți receptori de pe suprafața limfocitului Th, co-stimulează nașterea de noi generații de limfocite Th. (R. Coico și colab., 2003). Aceasta, numai atunci când proteina B7 este fabricată și exprimată pe suprafața celulei prezentatoare de antigen în cantități fiziologice, homeostatice. În cazuri de exces, se ajunge, dimpotrivă, la o blocare a limfo citelor Th și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
al infractorilor urmăriți de poliție. Unii autori au scris despre o veritabilă „inteligență“ a celulelor canceroase (A. Sogn, 1998). Într-adevăr, acestea sunt capabile să sesizeze pericolul, astfel că își retrag temporar antigenele de suprafață, pentru ca, după ce concentrația locală de limfocite a scăzut, respectivele antigene virale (parte induse de virusurile oncogene) să fie din nou expuse pe suprafața membranei plasmatice. Acest tip de imunomudulare mimează comportamentul melcilor care își scot sau își retrag cornițele în funcție de mediul favorabil sau ostil care-i
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
colab., 1989), când celulele unui limfom indus viral la șoarece erau capabile să ascundă antigenele virale față de imunocitele T. 7.5.2.2. nereușita recunoașterii non-self-ului tumoral datorită eșecului adeziunii limfocitelor la țesutul neoplazic Așa cum s-a arătat, infiltrarea cu limfocite imunoefectoare (NK, Th și Tc) a tumorilor, observabilă mai ales după tratamentele cu citotastice, are un efect benefic asupra evoluției ulterioare a bolii. La modul general, prezența limfocitelor într-un focar inflamator, unde trebuie să atace și să lichideze fracțiunile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
receptori de pe celulele endoteliului venular, ca și cei de pe suprafața limfocitelor, fac parte dintr-o clasă vastă de molecule de adeziune, cunoscută sub numele generic de CAM = Cell Adhesion Molecules. Receptorii de tip CAM sunt exprimați atât pe suprafața limfocitelor (limfocite homing receptors), în care caz poată indicația L, precum găsim la L-Selection, cât și „la țărm“, adică pe suprafața celulelor endoteliului venulelor, caz în care înaintea numelui respectivei molecule de adeziune apare litera E (Endotelial Selection). S-a mai descris
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proprietatea de a ucide orice celulă infectată cu respectivele fracțiuni antigenice. În competiția continuă dintre celulele cancerizate și sistemul imun al organismului, fiecare dintre combatanți „inventează o armă, iar celălalt o contra-armă“, neoplazia cheamă în ajutorul ei un trib de limfocite care, în loc să servească. Acești „trădători-tăinuitori“ sunt recrutați din tribul de celule T reglatoare. Descoperite recent, limfocitele T reglatoare (TregS) reprezintă la oamenii normali cam 5-10 % din totalul populației limfocitare. La pacienții cu cancer, numărul limfocitelor TregS poate crește până la 25-30
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
25-30 % din populația limfocitară totală. TregS exprimă la exterior antigenele de suprafață CD4+ și CD25. Celulele neoplazice secretă chemokina CCL22, care leagă receptorul chemokinei CCR4 prezentat de limfocitul TregS. În acest fel, celulele neoplazice se îmbracă cu o manta de limfocite TregS. Cum acestea posedă antigenele de suprafață pe care le au și „apărătorii“, limfocitele helper (Th) și limfocitele citotoxice (Tc), acești soldați ai organismului nu mai sunt capabili să recunoască celulele canceroase, acestea fiind acoperite cu limfocite TregS (fig. 7-17
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o manta de limfocite TregS. Cum acestea posedă antigenele de suprafață pe care le au și „apărătorii“, limfocitele helper (Th) și limfocitele citotoxice (Tc), acești soldați ai organismului nu mai sunt capabili să recunoască celulele canceroase, acestea fiind acoperite cu limfocite TregS (fig. 7-17). Se observă că acesta exprimă pe suprafața sa aceleași antigene (CD4+ și CD25+) ca și limfocitul th, antigenul de suprafață CD25 fiind comun și cu cel prezent la limfocitul citotoxic. B. Celulele neoplazice/canceroase secretă chemokina CCl22
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Factor α) face să crească permeabilitatea capilară, prin activarea, pe mai multe direcții, a endoteliului vascular. Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) a fost descoperit în 1968 de către Gala A. Granger de la Universitatea California Irvine (UCI), ca fiind o proteină secretată de limfocite și care posedă un efect citostatic. El a numit acest factor limphotoxin (LT). În 1975, Nancy H. Rudle de la Universitatea Yale a confirmat această realitate, izolând și purificând aceeași citokină. În același an 1975, Lloyd J. Old, cercetător la Memorial
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
particular nefastă o are TGF-b asupra limfocitelor T citotoxice (CTLs) care, cum se știe, sunt active împotriva celulelor neoplazice. Această citokină induce inhibarea procesului de creștere și maturare (diferențiere) a limfocitelor T, face să scadă prezentarea antigenului de către macrofage către limfocite (prin inter mediul complexelor majore de histocompatibilitate I și II), dereglează echilibrul dintre limfocitele Th1 și Th2, menține la un nivel scăzut co-stimularea (încetinește producerea proteinei B7), se opune aderării limfocitelor la celulele endoteliale ale peretelui venulelor, oprind fenomenul de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și Tc la atacul antitumoral). IL-10, citokină secretată de anumite tumori (inclusiv unele induse viral), are efecte similare, dar nu identice (a se vedea tabelul 7-1) cu TGF-b. IL-10 inhibă producția de citokine a macrofagelor și reduce sinteza IL2 în limfocite. Este, deci, o citokină care favorizează expansiunea celulelor canceroase. VEGF-citokină este produsă și de multe tipuri de tumori, la om și la alte mamifere. Printre acțiunile cu efect depresor asupra răspunsului imun induse de VEGF cităm: inhibarea diferențierii celulelor CD34
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
prin blocarea caspazelor 3 și 5. În anumite tumori, unele induse de virusuri oncogene umane (limfomul Burkit ș.a.), se selecționează linii celulare rezistente la apoptoză. Mecanismul acestei rezistențe, vizibil în cazul căii apoptotice extrinsece, este bararea abilității ligandului FasR de pe limfocite de a se cupla cu receptorii morții prezenți pe celulele canceroase. Așa cum s-a arătat, doar o asemenea cuplare generează semnalul morții (ordinul „sinucide-te“) pe care limfocitele care apără organismul îl dau celulelor neoplazice. Și, ca și cum căpătarea unei „surzenii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
canceroase. Așa cum s-a arătat, doar o asemenea cuplare generează semnalul morții (ordinul „sinucide-te“) pe care limfocitele care apără organismul îl dau celulelor neoplazice. Și, ca și cum căpătarea unei „surzenii voite“ a celulelor cancerizate față de ordinul „sinucide-te“ dat de limfocite nu ar fi de ajuns pentru progresia ulterioară a tumorilor, respectivele celule transformate capătă abilitatea de a fabrica ele înșile „arma“ pe care o folosesc apărătorii-limfocite. Adică exact ligandul FasL. Acesta, absorbit pe receptorii FasR ai limfocitelor, se dovedește a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]