715 matches
-
notate cu cifre romane - I, II, III, IV - și două componente care funcționează individual - citocromul c și coenzima Q) sunt dispuse secvențial în membrana internă mitocondrială, în ordinea descreșterii potențialului redox negativ și creșterii celui pozitiv. Tot în membrana internă mitocondrială, după complexul IV, este inclus complexul responsabil de fosforilarea oxidativă - ATP sintetaza sau ATP-aza. Complexul are o subunitate F0 transmembranară și o alta, F1, care este cuplată cu prima și se află în întregime în matrixul mitocondrial. La nivelul acestei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
în membrana internă mitocondrială, după complexul IV, este inclus complexul responsabil de fosforilarea oxidativă - ATP sintetaza sau ATP-aza. Complexul are o subunitate F0 transmembranară și o alta, F1, care este cuplată cu prima și se află în întregime în matrixul mitocondrial. La nivelul acestei subunități are loc condensarea ADP-ului cu Pi, de aceea fiind denumită și „factor de cuplare 1”. Fosforilarea oxidativă definește procesul de sinteză de ATP din ADP (reacție endergonică) pe baza energiei furnizate de oxidarea în lanțul
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
nivelul acestei subunități are loc condensarea ADP-ului cu Pi, de aceea fiind denumită și „factor de cuplare 1”. Fosforilarea oxidativă definește procesul de sinteză de ATP din ADP (reacție endergonică) pe baza energiei furnizate de oxidarea în lanțul respirator mitocondrial (reacție exergonică) a substratelor reducătoare provenite din ciclul Krebs. Deoarece energia eliberată în reacția exergonică se utilizează direct pentru fosforilarea unui substrat (în acest caz, ADP), deci pentru sinteza ATP - fosforilarea oxidativă este o fosforilare la nivel de substrat. Mecanismul
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
provenite din ciclul Krebs. Deoarece energia eliberată în reacția exergonică se utilizează direct pentru fosforilarea unui substrat (în acest caz, ADP), deci pentru sinteza ATP - fosforilarea oxidativă este o fosforilare la nivel de substrat. Mecanismul cuplării oxidare-fosforilare în lanțul respirator mitocondrial este cel mai bine explicat de teoria chemiosmotică a lui Mitchell. Conform acestei teorii, transportul de electroni de-a lungul membranei interne mitocondriale generează un gradient de protoni între fața internă și cea externă a acesteia. Gradientul de protoni se
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
sinteza ATP - fosforilarea oxidativă este o fosforilare la nivel de substrat. Mecanismul cuplării oxidare-fosforilare în lanțul respirator mitocondrial este cel mai bine explicat de teoria chemiosmotică a lui Mitchell. Conform acestei teorii, transportul de electroni de-a lungul membranei interne mitocondriale generează un gradient de protoni între fața internă și cea externă a acesteia. Gradientul de protoni se numește și forță proton motrice și are două componente: una de pH (se creează consecutiv o diferență de pH - ΔpH) și una electrică
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
protoni se numește și forță proton motrice și are două componente: una de pH (se creează consecutiv o diferență de pH - ΔpH) și una electrică (potențial de membrană, ΔΨ). Condiția obligatorie pentru valabilitatea teoriei este aceea ca în cadrul lanțului respirator mitocondrial componentele I, III și IV să fie transmembranare. În figura 5 este redată funcționarea cuplată a complexelor lanțului respirator și fosforilării oxidative. Transportul transmitocondrial ADP-ATP este mediat de un translocator a cărei activitate este dependentă de diferența de potențial electric
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
figura 5 este redată funcționarea cuplată a complexelor lanțului respirator și fosforilării oxidative. Transportul transmitocondrial ADP-ATP este mediat de un translocator a cărei activitate este dependentă de diferența de potențial electric de o parte și de alta a membranei interne mitocondriale, ΔΨ. Pi produs în mitocondrie este utilizat în citosol. Întoarcerea în mitocondrie pentru sinteza de ATP este mediată de un mecanism simport cu H+ coordonat de diferența transmembranară de pH, ΔpH. Ciclul Krebs reprezintă o succesiune de reacții al cărei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
intermediarilor ciclului necesită mecanisme complementare care să permită refacerea acestora. Aceste reacții sunt denumite anaplerotice, cea mai importantă fiind cea de carboxilare a piruvatului la oxaloacetat. 2.5. O parte a gradientului electrochimic de H+ generat de activitatea lanțului respirator mitocondrial și a ATP-azei este disipat sub formă de căldură, indiferent de sinteza ATP. În felul acesta se produce o „decuplare” a fosforilării oxidative de activitatea lanțului respirator mitocondrial. Acest proces este mediat de o serie de proteine cu funcție mixtă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
O parte a gradientului electrochimic de H+ generat de activitatea lanțului respirator mitocondrial și a ATP-azei este disipat sub formă de căldură, indiferent de sinteza ATP. În felul acesta se produce o „decuplare” a fosforilării oxidative de activitatea lanțului respirator mitocondrial. Acest proces este mediat de o serie de proteine cu funcție mixtă de transportor și de canal ionic, numite proteine decuplante. Structura și funcțiile acestora sunt expuse pe larg într-un capitol separat. 3. Tulburări ale metabolismului energetic mitocondrial (21
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
respirator mitocondrial. Acest proces este mediat de o serie de proteine cu funcție mixtă de transportor și de canal ionic, numite proteine decuplante. Structura și funcțiile acestora sunt expuse pe larg într-un capitol separat. 3. Tulburări ale metabolismului energetic mitocondrial (21) Tulburările metabolismului energetic mitocondrial includ defecte ale metabolismului piruvatului, ciclului Krebs, lanțului respirator și ale oxidării acizilor grași. Cauzele acestor afecțiuni implică defecte ale ADN-ului nuclear sau mitocondrial. Astfel, tulburările metabolismului piruvatului, ciclului Krebs și oxidării acizilor grași
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
mediat de o serie de proteine cu funcție mixtă de transportor și de canal ionic, numite proteine decuplante. Structura și funcțiile acestora sunt expuse pe larg într-un capitol separat. 3. Tulburări ale metabolismului energetic mitocondrial (21) Tulburările metabolismului energetic mitocondrial includ defecte ale metabolismului piruvatului, ciclului Krebs, lanțului respirator și ale oxidării acizilor grași. Cauzele acestor afecțiuni implică defecte ale ADN-ului nuclear sau mitocondrial. Astfel, tulburările metabolismului piruvatului, ciclului Krebs și oxidării acizilor grași sunt secundare defectelor ADN-ului
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
larg într-un capitol separat. 3. Tulburări ale metabolismului energetic mitocondrial (21) Tulburările metabolismului energetic mitocondrial includ defecte ale metabolismului piruvatului, ciclului Krebs, lanțului respirator și ale oxidării acizilor grași. Cauzele acestor afecțiuni implică defecte ale ADN-ului nuclear sau mitocondrial. Astfel, tulburările metabolismului piruvatului, ciclului Krebs și oxidării acizilor grași sunt secundare defectelor ADN-ului nuclear și sunt transmise mendelian, iar tulburările lanțului respirator sunt determinate de defecte care interesează atât ADN-ul nuclear, cât și ADN-ul mitocondrial sau
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
sau mitocondrial. Astfel, tulburările metabolismului piruvatului, ciclului Krebs și oxidării acizilor grași sunt secundare defectelor ADN-ului nuclear și sunt transmise mendelian, iar tulburările lanțului respirator sunt determinate de defecte care interesează atât ADN-ul nuclear, cât și ADN-ul mitocondrial sau defecte ale comunicării intergenomice. În general, mutațiile ADN-ului nuclear determină defecte severe și izolate ale unui anumit complex al lanțului respirator, în timp ce deficiențele combinate sugerează implicarea ADN-ului mitocondrial, fie primară (mutații ale ARNt sau deleții unice), fie
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
interesează atât ADN-ul nuclear, cât și ADN-ul mitocondrial sau defecte ale comunicării intergenomice. În general, mutațiile ADN-ului nuclear determină defecte severe și izolate ale unui anumit complex al lanțului respirator, în timp ce deficiențele combinate sugerează implicarea ADN-ului mitocondrial, fie primară (mutații ale ARNt sau deleții unice), fie secundară unui defect de comunicare intergenomică (deleții multiple sau depleții ale ADN-ului mitocondrial). Manifestările clinice ale acestui grup de afecțiuni sunt variate. Defectele metabolismului piruvatului se manifestă prin acidoză lactică
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
severe și izolate ale unui anumit complex al lanțului respirator, în timp ce deficiențele combinate sugerează implicarea ADN-ului mitocondrial, fie primară (mutații ale ARNt sau deleții unice), fie secundară unui defect de comunicare intergenomică (deleții multiple sau depleții ale ADN-ului mitocondrial). Manifestările clinice ale acestui grup de afecțiuni sunt variate. Defectele metabolismului piruvatului se manifestă prin acidoză lactică severă cu debut în perioada neonatală și diverse disfuncții neurologice severe (encefalopatie cu interesare predominantă a nucleilor bazali, ataxie recurentă) cu debut în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
predominantă a nucleilor bazali, ataxie recurentă) cu debut în copilărie. Defectele ciclului Krebs au un tablou clinic variabil, de la alterări neurologice severe cu debut în copilăria mică la encefalopatie la adolescent și chiar adult. Manifestările clinice ale defectelor lanțului respirator mitocondrial sunt extrem de variabile (de la encefalomiopatie infantilă letală cu acidoză lactică la intoleranță la efort fizic la adult), deseori având o interesare multisistemică, mai ales când cauza o reprezintă defectele ADN-ului mitocondrial sau ale semnalizării intergenomice. Defectele oxidării mitocondriale ale
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
chiar adult. Manifestările clinice ale defectelor lanțului respirator mitocondrial sunt extrem de variabile (de la encefalomiopatie infantilă letală cu acidoză lactică la intoleranță la efort fizic la adult), deseori având o interesare multisistemică, mai ales când cauza o reprezintă defectele ADN-ului mitocondrial sau ale semnalizării intergenomice. Defectele oxidării mitocondriale ale acizilor grași se manifestă clinic în special prin decompensări metabolice acute (hipoglicemii hipo-cetonemice, grade variabile de disfuncție hepatică și de alterare a stării de conștiență) apărute mai ales în perioada interprandială sau
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
respirator mitocondrial sunt extrem de variabile (de la encefalomiopatie infantilă letală cu acidoză lactică la intoleranță la efort fizic la adult), deseori având o interesare multisistemică, mai ales când cauza o reprezintă defectele ADN-ului mitocondrial sau ale semnalizării intergenomice. Defectele oxidării mitocondriale ale acizilor grași se manifestă clinic în special prin decompensări metabolice acute (hipoglicemii hipo-cetonemice, grade variabile de disfuncție hepatică și de alterare a stării de conștiență) apărute mai ales în perioada interprandială sau precipitate de stres. Acestea survin de regulă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
26). Efectul proapototic al ionilor de calciu se exercită cel puțin prin două mecanisme: a. Activarea caspazelor, o categorie de proteaze cu rol esențial în execuția programului de apoptoză, după cum se va vedea ulterior (26). b. Creșterea permeabilității membranei interne mitocondriale, cu creșterea activității decuplante, scăderea sintezei de ATP, creșterea producției de radicali liberi de oxigen și eliberarea proteinelor din spațiul intermembranar (în special a citocromului c) în citoplasmă (2, 10, 14). Acest efect permisiv se datorează constituirii unui por în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
activității decuplante, scăderea sintezei de ATP, creșterea producției de radicali liberi de oxigen și eliberarea proteinelor din spațiul intermembranar (în special a citocromului c) în citoplasmă (2, 10, 14). Acest efect permisiv se datorează constituirii unui por în membrana internă mitocondrială (MPTP, mitochondrial permeability transition pore). El se formează în prezența calciului, în urma unor modificări conformaționale ale unei translocaze mitocondriale (ANT, adenine nucleotide translocase) mediate de ciclofilina D (o izomerază specific mitocondrială). Persistența acestui por induce necroza, dar formarea sa tranzitorie
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
în special a citocromului c) în citoplasmă (2, 10, 14). Acest efect permisiv se datorează constituirii unui por în membrana internă mitocondrială (MPTP, mitochondrial permeability transition pore). El se formează în prezența calciului, în urma unor modificări conformaționale ale unei translocaze mitocondriale (ANT, adenine nucleotide translocase) mediate de ciclofilina D (o izomerază specific mitocondrială). Persistența acestui por induce necroza, dar formarea sa tranzitorie provoacă doar apoptoza deoarece permite conservarea potențialului de membrană și a fosforilării oxidative mitocondriale. - Activarea unor lipaze intracelulare și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
permisiv se datorează constituirii unui por în membrana internă mitocondrială (MPTP, mitochondrial permeability transition pore). El se formează în prezența calciului, în urma unor modificări conformaționale ale unei translocaze mitocondriale (ANT, adenine nucleotide translocase) mediate de ciclofilina D (o izomerază specific mitocondrială). Persistența acestui por induce necroza, dar formarea sa tranzitorie provoacă doar apoptoza deoarece permite conservarea potențialului de membrană și a fosforilării oxidative mitocondriale. - Activarea unor lipaze intracelulare și formarea unor mesageri secunzi de tip fosfolipidic, cum sunt: ceramidele (CM), diacil-glicerolul
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
modificări conformaționale ale unei translocaze mitocondriale (ANT, adenine nucleotide translocase) mediate de ciclofilina D (o izomerază specific mitocondrială). Persistența acestui por induce necroza, dar formarea sa tranzitorie provoacă doar apoptoza deoarece permite conservarea potențialului de membrană și a fosforilării oxidative mitocondriale. - Activarea unor lipaze intracelulare și formarea unor mesageri secunzi de tip fosfolipidic, cum sunt: ceramidele (CM), diacil-glicerolul (DAG) și mai ales inozitol-1,4,5-trifosfatul (InsP3) (26). DAG se formează prin hidroliza enzimatică a fosfatidilcolinei. El exercită un efect anti-apoptotic prin
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
apoptozei independentă de caspaze (2). Din punct de vedere morfologic se descriu ca elemente particulare absența fragmentării ADN-ului și a maturării corpilor apoptotici, în condițiile în care caracteristicile esențiale ale apoptozei clasice (externalizarea fosfatidil serinei și dispariția potențialului transmembranar mitocondrial) sunt păstrate. Procesul rămâne reversibil până la eliberarea citocromului c în citoplasmă și până la dispariția potențialului transmembranar. Caspazele se activează numai după acest moment de ireversibilitate. Ca triggeri importanți ai apoptozei independente de caspaze sunt citați speciile reactive ale oxigenului (și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
și speciile reactive ale oxigenului iar cel mai important inhibitor este ciclosporina A (17). Ca urmare a constituirii sale, potențialul de membrană dispare, sinteza de ATP se alterează, raportul NADH/NAD scade iar consumul de oxigen diminuă semnificativ la nivel mitocondrial (17). Există unele studii care arată că permeabilitatea mitocondrială este controlată și de complexul I al lanțului respirator mitocondrial, deoarece administrarea unui inhibitor specific (rotenona) a condus la o reducere semnificativă a permeabilității membranare și a prevenit moartea celulară (17
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]