545 matches
-
familială de rutină nu identifică alte cazuri de boală). Această situație se poate explica genetic fie prin faptul că boala apare la pacient printr-o mutație germinală nouă produsă (în celulele sexuale) la unul din părinți (sănătos), fie că gena mutantă există la părinții bolnavului dar nu se manifestă, fenomen numit penetranță incompletă. în realitate, în ADPKD 2. Penetranța unei gene înseamnă prezența bolii la persoane care au gena mutantă. Neomutațiile sunt foarte rare, iar penetranța este completă (26), dar dependentă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
în celulele sexuale) la unul din părinți (sănătos), fie că gena mutantă există la părinții bolnavului dar nu se manifestă, fenomen numit penetranță incompletă. în realitate, în ADPKD 2. Penetranța unei gene înseamnă prezența bolii la persoane care au gena mutantă. Neomutațiile sunt foarte rare, iar penetranța este completă (26), dar dependentă de vârstă și de abilitatea de a stabili un diagnostic sau, mai precis, de capacitatea tehnicilor imagistice de a vizualiza chiștii renali. Bear et al. (1995), folosind ultrasonografia ca
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mamă, iar Coreea Huntington este mai severă când gena este moștenită de la tată. Inițială a acestui fenomen a fost, ca și în alte boli cu anticipație, existența unor mutații instabile. Ipoteza nu a fost însă confirmată prin studiul genelor PKD mutante. în prezent, se invocă intervenția unor gene modificatoare, dar nu există nici un argument precis în acest sens. B) PATOGENIA MOLECULARĂ A ADPKD 1. Genele PKD și proteinele pe care le codifică Prin studii familiare și analize moleculare de înlănțuire genică
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
proces, care începe uneori in utero, duce progresiv, în timp, la apariția (și creșterea) chiștilor. Nu se știe de ce marea majoritate a nefronilor nu prezintă o tulburare morfogenetică menită să ducă la formarea de chiști, deși celulele lor au gena mutantă. O explicație posibilă a fost propusă de Qian et al. (1996) și confirmată de Brasier și Henske (1997). Ea se bazează pe modelul dublei lovituri din biologia tumorală (fig. 3.3): bolnavul se naște heterozigot (Na), moștenind mutația (a) a
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
1996) și confirmată de Brasier și Henske (1997). Ea se bazează pe modelul dublei lovituri din biologia tumorală (fig. 3.3): bolnavul se naște heterozigot (Na), moștenind mutația (a) a genei PKD1 de la unul din părinți; existența unei singure gene mutante nu este suficientă pentru formarea chistului 7. Qian et al. (1996) au demonstrat că în timpul vieții se produce, în anumite celule, pierderea heterozigozității (prin mutația somatică sau inactivarea genei normale). Celulele dublu mutante (aa) nu produc deloc policistină, dispare semnalul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
unul din părinți; existența unei singure gene mutante nu este suficientă pentru formarea chistului 7. Qian et al. (1996) au demonstrat că în timpul vieții se produce, în anumite celule, pierderea heterozigozității (prin mutația somatică sau inactivarea genei normale). Celulele dublu mutante (aa) nu produc deloc policistină, dispare semnalul necesar menținerii stării de diferențiere și începe proliferarea și formarea unei clone ce alcătuiește chistul. Deci formarea chiștilor (prin expansiunea clonală a unei singure celule tubulare) necesită a doua lovitură care afectează (la
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
fie prin identificarea unor markeri ADN polimorfici 10 situați în vecinătatea genei PKD și transmiși împreună cu aceasta de la părinți la copii (tehnici de înlănțuire genică). Prima metodă necesită stabilirea prealabilă a tipului de mutație la probant și apoi detectarea genei mutante la rudele cu risc. Cea de a doua metodă se folosește mai frecvent și polimorfismul markerilor genetici (deci prezența lor în populație în mai multe variante; de ex. A1, 2, 3, 4, . n) face puțin probabil faptul ca două persoane
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
diferit de părintele neafectat (A3/A4); markerul A1 este strâns înlănțuit cu gena PKD1 și ambele segmente de ADN se vor transmite împreună la descendenți. Un membru al familiei, care are riscul teoretic de 50% de a fi primit gena mutantă, poate fi identificat ca purtătorul acestei gene (cu o probabilitate de 99%) prin stabilirea prezenței markerului A1. Prin analiza microsateliților s-a stabilit că persoana I-1 bolnavă de ADPKD are markerii A1/A2 diferiți de persoana I-2 sănătoasă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
A1. Prin analiza microsateliților s-a stabilit că persoana I-1 bolnavă de ADPKD are markerii A1/A2 diferiți de persoana I-2 sănătoasă, A3/A4. Primul copil bolnav, II-2, are markerii A1/A3 și acest fapt sugerează că gena mutantă ce produce boala se transmite strâns înlănțuit cu markerul A1. Acest fapt este confirmat de genotipul A1/A4 și, respectiv, A1/A3 al fraților bolnavi (II-3 și II-6). Persoanele II-5 și II-8 au peste 30 de ani, nu au chiști
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
paradox a fost explicat de Qian et al. (13) în felul următor (vezi capitolul 3, fig. 3.3): bolnavul se naște cu mutația genei PKD1 în stare heterozigotă (Na), moștenind gena a de la unul din părinți; existența unei singure gene mutante nu este suficientă pentru formarea chistului. în timpul vieții, în momente diferite, se produce în anumite celule din unii nefroni pierderea heterozigoției prin mutația genei N. Celulele dublu mutante (aa) nu produc deloc policistină, suferă procesul de dediferențiere și încep să
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Na), moștenind gena a de la unul din părinți; existența unei singure gene mutante nu este suficientă pentru formarea chistului. în timpul vieții, în momente diferite, se produce în anumite celule din unii nefroni pierderea heterozigoției prin mutația genei N. Celulele dublu mutante (aa) nu produc deloc policistină, suferă procesul de dediferențiere și încep să prolifereze intens, formând o clonă anormală ce alcătuiește chistul. Rezultă, paradoxal, că fenotipul ADPKD la nivel de organ/organism se transmite autosomal dominant, dar la nivel celular boala
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
animale. Aceste diferențe pot reflecta faptul că în aceste modele de animale chiștii derivă din segmente diferite ale nefronului și canalelor colectoare. Se speră obținerea de informații utile prin testarea acestor tratamente pe animale transgenice cu genele PKD1 și PKD2 mutante. Capitolul 5 ANATOMIA PATOLOGICĂ A BOLII POLICHISTICE RENALE AUTOSOMAL DOMINANTE (ADPKD) Din punct de vedere morfologic, ADPKD reprezintă o entitate încadrată în grupul larg de afecțiuni denumit generic rinichi polichistic, boală renală polichistică sau polichistoză renală. Acest grup realizează, în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
revistă anomaliile structurale și funcționale din ADPKD. A) ANOMALII STRUCTURALE RENALE Chiștii renali în ADPKD sunt multipli, mari și bilaterali. Deși impresionează prin caracteristicile lor și determină majoritate manifestărilor clinice, chiștii renali afectează mai puțin de 3% din nefroni. Gena mutantă este prezentă însă în toate celulele renale. Explicația acestui fenomen a fost dată de Qian et al., 1996 (16) și prezentată în capitolele 3 și 4. Chiștii renali pot să apară la orice vârstă, chiar din viața intrauterină, însă cel
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
avansate (8). 6. Hipertensiunea Hipertensiunea este o manifestare precoce și frecventă a ADPKD. Această problemă va fi tratată în detaliu în capitolul următor; aici vom prezenta, sintetic, doar unele elemente esențiale. Tensiunea arterială crește precoce la indivizii tineri cu gena mutantă, iar hipertensiunea reprezintă semnul de debut (de prezentare) al bolii la 15-20% din pacienți (15, 24); frecvența sa va crește odată cu declinul funcției renale, ajungând la 82% din pacienții care au clearence-ul de creatinină mai mic de 10 ml/min
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de înlănțuire genetică.Tehnicile imagistice stabilesc diagnosticul de ADPKD pe baza prezenței chiștilor renali bilaterali. Această condiție care devine evidentă la o anumită vârstă, de obicei după 20-30 de ani, nu permite diagnosticul presimptomatic la persoane sănătoase purtătoare de genă mutantă, chiar dacă vor avea manifestări (de ex., hipertensiune arterială) ce precedă vizualizarea imagistică de rutină a chiștilor renali. în aceste cazuri, se poate recurge la analizele de înlănțuire genică. 1. Puterea de rezoluție a ultrasonografiei este mai mare ca a urografiei
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
chiștilor renali. în aceste cazuri, se poate recurge la analizele de înlănțuire genică. 1. Puterea de rezoluție a ultrasonografiei este mai mare ca a urografiei, permițând evidențierea unor chiști de 0,5 cm. Analizele de înlănțuire permit studiul transmisiei genei mutante PKD1 situată pe brațul scurt al cromosomului 16 prin cercetarea distribuției unor markeri ADN polimorfici ce se află în vecinătatea genei și se transmit (moștenesc) împreună cu aceasta (10, 14). Metoda a fost prezentată în cap. 3 (fig 3.4.). Astfel
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ce se află în vecinătatea genei și se transmit (moștenesc) împreună cu aceasta (10, 14). Metoda a fost prezentată în cap. 3 (fig 3.4.). Astfel, se poate pune un diagnostic presimptomatic (înainte de evidențierea chiștilor renali) de purtător sănătos de genă mutantă. Analiza este laborioasă, costisitoare și necesită o serie de condiții: studiul mai multor membri afectați din familie (cel puțin doi, preferabil în două generații), pentru a identifica exact secvența polimorfică de ADN care se transmite cu împreună cu gena mutantă în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
genă mutantă. Analiza este laborioasă, costisitoare și necesită o serie de condiții: studiul mai multor membri afectați din familie (cel puțin doi, preferabil în două generații), pentru a identifica exact secvența polimorfică de ADN care se transmite cu împreună cu gena mutantă în familia respectivă; folosirea unor markeri multipli, situați la ambele capete ale genei PKD 1; acest lucru este necesar pentru a evita erorile determinate prin recombinări meiotice; ADPKD să fie produs de o mutație a genei PKD1; în 5-15% din
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
familială este incertă sau negativă (4, 9, 12). în toate aceste cazuri se va recurge la proceduri imagistice performante (CT sau MRI) și analize de înlănțuire genică. B) DIAGNOSTICUL PRESIMPTOMATIC Diagnosticul presimptomatic reprezintă identificarea unor persoane sănătoase, purtătoare de genă mutantă, neexprimată încă clinic, printre rudele aparent sănătoase ale bolnavilor cu ADKD, cu scopul de a le da un sfat genetic corect (în special preconcepțional) și a le asigura urmărirea adecvată a evoluției bolii (mai ales în familiile cu anevrisme intracraniene
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
puțin patru chiști în fiecare rinichi (13). O situație specială o au rudele tinere (sub 30 de ani) aparent sănătoase ale bolnavilor cu ADPKD, care au un risc de 50% de a moșteni gena 139DIAGNOSTICUL BOLII POLICHISTICE RENALE AUTOSOMAL DOMINANTE mutantă; în acest caz, diagnosticul se poate afirma dacă există cel puțin doi chiști renali (unilateral sau bilateral). Aceste criterii sunt valabile pentru formele PKD1; în cazurile, mai puține, în care boala este produsă de mutația genei PKD2, în care chiștii
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de a preveni complicațiile și prelungi intervalul de timp până la instalarea IRCT. Introducerea ecografiei și tomografiei computerizate a permis identificarea formelor asimptomatice la copil, iar testarea genetică a deschis era diagnosticului presimptomatic în ADPKD. Stabilirea stării de purtător de genă mutantă la copiii cu risc ai unui părinte bolnav de ADPKD ridică probleme etice și psihologice importante care complică și mai mult misiunea nefrologilor. B) DIAGNOSTICUL, EVOLUȚIA ȘI PROGNOSTICUL ADPKD LA COPIL ADPKD este o afecțiune multisistemică ce se caracterizează prin
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
pozitivă, diagnosticul poate fi stabilit (evident, cu o anumită rezervă), chiar dacă sunt mai puțini chiști, prezența lor este unilaterală sau dacă există un aspect ecografic neomogen (sugestiv pentru chiști mici); la copiii cu risc de a fi purtători de genă mutantă, prezența unui singur chist, într-un rinichi normal ca mărime, poate fi predictivă pentru dezvoltarea ulterioară a ADPKD (5). în toate cazurile este obligatorie o confirmare ulterioară. La UIV și/sau ecografie se pot întâlni uneori imagini caracteristice ARPKD precum
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
se explică, ca și în alte boli genetice cu anticipație, printr-o instabilitate a genei PKD1; aceasta nu a fost însă demonstrată în cazul genelor PKD 1 și 2. Imprinting termenul semnifică expresia diferențiată a materialului genetic în funcție de moștenirea genei mutante de la mamă sau la tată. Astfel, forma severă, congenitală, de distrofie miotonică se produce atunci cînd gena era trimisă de la mamă; forma cu debutul precoce a bolii Huntington este observată cînd gena mutantă este moștenită de la tată. Diferențele în expresia
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
diferențiată a materialului genetic în funcție de moștenirea genei mutante de la mamă sau la tată. Astfel, forma severă, congenitală, de distrofie miotonică se produce atunci cînd gena era trimisă de la mamă; forma cu debutul precoce a bolii Huntington este observată cînd gena mutantă este moștenită de la tată. Diferențele în expresia genelor sunt asociate cu diferențe în modelul de metilare al ADN. Bear et al. (1992) arată că debutul IRCT este semnificativ mai devreme la persoanele care moștenesc boala de la mamă. Aceste date sunt
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
consultantul trebuie să înțeleagă problemele puse în discuție și apoi să ia o decizie pe deplin informată privind opțiunile sale viitoare. Cu acordul de principiu al bolnavului, ar putea fi abordate rudele pacientului cu risc teoretic de a moșteni gena mutantă (screening familial), pentru a identifica acele persoane care prezintă afecțiunea în stadiul presimptomatic. Caracterul ereditar al ADPKD și riscul mare de recurență (50%) la rudele de gradul I ale bolnavilor fac din sfatul genetic o componentă obligatorie a îngrijirii pacienților
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]