2,387 matches
-
sindrom care predispune la neoplazii mamare, de suprarenale, de oase, de creier și la leucemii. Descoperirea a reprezentat prima consemnare a transmiterii ereditare a unei gene implicată în inducerea altor tipuri de neoplazii, printr-un screening populațional al susceptibilității la neoplazii. Purtătorii (indivizii heterozigoți) mutațiilor genei p53 prezintă predispoziție pentru dezvoltarea diferitelor tipuri de neoplazie caracteristice sindromului Li-Fraumeni (fig. 20.3). Gena p53 se transmite autozomal dominant, așa cum rezultă din pedigree-ul prezentat în figura 20.4. Deosebit de interesantă apare relația
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
leucemii. Descoperirea a reprezentat prima consemnare a transmiterii ereditare a unei gene implicată în inducerea altor tipuri de neoplazii, printr-un screening populațional al susceptibilității la neoplazii. Purtătorii (indivizii heterozigoți) mutațiilor genei p53 prezintă predispoziție pentru dezvoltarea diferitelor tipuri de neoplazie caracteristice sindromului Li-Fraumeni (fig. 20.3). Gena p53 se transmite autozomal dominant, așa cum rezultă din pedigree-ul prezentat în figura 20.4. Deosebit de interesantă apare relația de reglare reciprocă între gena p53 și gena mdm2, de la șoarece: proteina P53 stimulează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
copii a genei p53, iar copia rămasă conține mutații care induc substituții de aminoacizi în proteina P53. Mutațiile genei p53 apar în hepatocite, fiind induse direct de carcinogeni chimici. În ansamblu, mutațiile genei p53 sunt determinante pentru aproximativ 50% dintre neoplaziile umane. Afirmația se bazează pe faptul că gena p53 este ținta cea mai frecventă a alterărilor genetice din neoplaziile umane. Pierderea stării de heterozigoție constitutivă (LCH - Loss of Constitutive Heterozigosity) care afectează regiunea 17q13 sau întregul cromozom 17 stă la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
p53 apar în hepatocite, fiind induse direct de carcinogeni chimici. În ansamblu, mutațiile genei p53 sunt determinante pentru aproximativ 50% dintre neoplaziile umane. Afirmația se bazează pe faptul că gena p53 este ținta cea mai frecventă a alterărilor genetice din neoplaziile umane. Pierderea stării de heterozigoție constitutivă (LCH - Loss of Constitutive Heterozigosity) care afectează regiunea 17q13 sau întregul cromozom 17 stă la baza etiopatogenezei multor neoplazii umane. În peste 25% dintre mutațiile genei p53 sunt implicați șase din cei 393 de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
bazează pe faptul că gena p53 este ținta cea mai frecventă a alterărilor genetice din neoplaziile umane. Pierderea stării de heterozigoție constitutivă (LCH - Loss of Constitutive Heterozigosity) care afectează regiunea 17q13 sau întregul cromozom 17 stă la baza etiopatogenezei multor neoplazii umane. În peste 25% dintre mutațiile genei p53 sunt implicați șase din cei 393 de codoni ai acestei gene și anume codonii 175, 245, 248, 249, 273 și 282. Peste jumătate din totalul mutațiilor sunt localizate în codonul 273. Este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
245, 248, 249, 273 și 282. Peste jumătate din totalul mutațiilor sunt localizate în codonul 273. Este evident că distribuția mutațiilor în secvența de nucleotide a acestei gene nu este întâmplătoare, ceea ce explică implicarea ei într-un număr mare de neoplazii umane. Mutațiile genei p53 apar deopotrivă la nivelul exonilor și al intronilor. Se consideră că nici un domeniu al proteinei P53 nu este răspunzător în exclusivitate de realizarea funcției supresoare a creșterii tumorale (Cooper, 1995). Copii normale ale genei p53 au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
devin ineficiente. Leziunile induse în ADN rămân nereparate de proteina mutantă P53 și, fiind transmise în generațiile celulare succesive, ele accelerează și accentuează starea de instabilitate genomică caracteristică transformării maligne. Mutațiile punctiforme și delețiile genei p53 au fost identificate în neoplazii umane de colon, esofag, ficat, plămân, sân, vezică urinară etc., iar mutațiile acestei gene în linia germinală stau la baza predispoziției la sindromul Li-Fraumeni. Mutațiile de substituție ale genei p53 determină o creștere remarcabilă a duratei medii funcționale a proteinei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și agenți carcinogeni fizici și chimici. Astfel, iradierea UV, care induce formarea dimerilor de timină și carcinogenii ambientali (aflatoxina B1 produsă de unele specii de mucegai din genul Aspergillus și fumul de țigară) produc frecvent mutații ale genei p53. În neoplaziile colorectale, peste 80% dintre mutațiile genei p53 sunt reprezentate de tranziții G-C→ A-T, apărute în insulele CpG, de la nivelul codonilor 175, 248 și 273. De aici, s-a dedus că în geneza acestui tip de neoplazie, factorul endogen este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genei p53. În neoplaziile colorectale, peste 80% dintre mutațiile genei p53 sunt reprezentate de tranziții G-C→ A-T, apărute în insulele CpG, de la nivelul codonilor 175, 248 și 273. De aici, s-a dedus că în geneza acestui tip de neoplazie, factorul endogen este mult mai important decât acțiunea carcinogenilor exogeni, mai ales în țările Europei și Americii de Nord. Mutațiile genei p53 sunt reprezentate și de transversii AT→CG. Infecția cronică cu virusul hepatitei B și ingestia de alimente contaminate cu aflatoxină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de alimente contaminate cu aflatoxină B1 reprezintă factori de risc, cu acțiune sinergică în geneza carcinomului hepatocelular (CHC), în Mozambic și în regiunea Quidong din China, unde incidența acestei maladii este neobișnuit de mare (de 40:100.000 locuitori). În neoplaziile de CHC apar mutații ale genei p53, reprezentate de transversii G→T și tranziții G→ A, așa cum au fost evidențiate la pacienți din Japonia și Taiwan. Transversiile GC→ TA au fost identificate la nivelul genei p53 și în neoplazii pulmonare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
În neoplaziile de CHC apar mutații ale genei p53, reprezentate de transversii G→T și tranziții G→ A, așa cum au fost evidențiate la pacienți din Japonia și Taiwan. Transversiile GC→ TA au fost identificate la nivelul genei p53 și în neoplazii pulmonare și esofagiene, asociate cu fumatul. Neoplaziile maligne în care nu sunt identificate mutații ale genei p53 au la bază modificarea funcțională a produsului său genic, proteina P53, în urma complexării acesteia cu unele proteine celulare sau virale. Această afirmație este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genei p53, reprezentate de transversii G→T și tranziții G→ A, așa cum au fost evidențiate la pacienți din Japonia și Taiwan. Transversiile GC→ TA au fost identificate la nivelul genei p53 și în neoplazii pulmonare și esofagiene, asociate cu fumatul. Neoplaziile maligne în care nu sunt identificate mutații ale genei p53 au la bază modificarea funcțională a produsului său genic, proteina P53, în urma complexării acesteia cu unele proteine celulare sau virale. Această afirmație este susținută de constatarea că proteina E6 a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
preferențială. În sindromul Li-Fraumeni (SLF) mutațiile din linia germinală apar în orice regiune a genei p53. Dar, mutațiile genei p53 din linia germinală sunt promotori tumorali cu energie scăzută, concluzie bazată pe constatarea că doar 50% dintre purtătorii acestora dezvoltă neoplazii caracteristice SLF, până la vârsta de 30 de ani. Gena p53 a fost obiectul mutagenezei direcționate, clonării și transferului său la animale de experiență. Animalele transgenice cu una sau ambele alele p53 mutante, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneza
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu rată foarte înaltă mutații și totodată permit manifestarea unor mutații „interzise”, care în celulele normale au efect letal. Celula malignă se caracterizează printr-o mare permisivitate mutagenică, în ea mutațiile atingând nivelul zecilor de mii în unele tipuri de neoplazii, cum sunt cele colorectale. Conferindu-le celulelor maligne atributul imortalizării, aceasta se asociază cu o agresivitate expansională nestăvilită, cu o mare capacitate de metastazare, cu efect letal asupra organismului. Dar, odată cu moartea organismului, își găsesc sfârșitul și acești „monștrii celulari
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
carcinomul de sân, sarcoame, tumori cerebrale, leucemii și carcinoame adrenocorticale. Susceptibilitatea tumorală este transmisă ca și în cazul retinoblastomului, ca o trăsătură mendeliană dominantă, astfel că aproximativ 50% dintre descendenți sunt afectați. Inactivarea genei p53 într-un spectru larg de neoplazii neereditare sugerează că ea poate fi responsabilă de susceptibilitatea la neoplazii ereditare din sindromul LiFraumeni, presupunere susținută și de identificarea mutațiilor p53 în linia germinală în familiile cu sindrom Li-Fraumeni, ca și în alte neoplazii fără caracter familial, dar cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumorală este transmisă ca și în cazul retinoblastomului, ca o trăsătură mendeliană dominantă, astfel că aproximativ 50% dintre descendenți sunt afectați. Inactivarea genei p53 într-un spectru larg de neoplazii neereditare sugerează că ea poate fi responsabilă de susceptibilitatea la neoplazii ereditare din sindromul LiFraumeni, presupunere susținută și de identificarea mutațiilor p53 în linia germinală în familiile cu sindrom Li-Fraumeni, ca și în alte neoplazii fără caracter familial, dar cu antecedente neoplazice multiple. Astfel, atât mutațiile în linia germinală, cât și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
într-un spectru larg de neoplazii neereditare sugerează că ea poate fi responsabilă de susceptibilitatea la neoplazii ereditare din sindromul LiFraumeni, presupunere susținută și de identificarea mutațiilor p53 în linia germinală în familiile cu sindrom Li-Fraumeni, ca și în alte neoplazii fără caracter familial, dar cu antecedente neoplazice multiple. Astfel, atât mutațiile în linia germinală, cât și mutațiile somatice ale genei p53 pot juca un rol major în declanșarea neoplaziilor umane. Mutațiile genei p53 identificate în tumorile umane se grupează în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
linia germinală în familiile cu sindrom Li-Fraumeni, ca și în alte neoplazii fără caracter familial, dar cu antecedente neoplazice multiple. Astfel, atât mutațiile în linia germinală, cât și mutațiile somatice ale genei p53 pot juca un rol major în declanșarea neoplaziilor umane. Mutațiile genei p53 identificate în tumorile umane se grupează în patru regiuni ale genei, înalt conservate în seria vertebratelor. Aproape toate mutațiile apar între codonii 120 și 290 și aproape 50% alterează unul dintre cei cinci codoni ai genei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
obișnuită a inactivării, atât prin mutație, la nivelul secvenței sale, cât și prin inhibiția acțiunii produsului său, proteina P53 - consecutiv asocierii sale cu produșii proteinici ai unor oncogene virale și celulare. Mutația genei p53 stă la originea celei mai comune neoplazii cerebrale - astrocitomul. Simptomatologia sa este agravată de amplificarea genei pentru factorul epidermal de creștere (EGF), precum și de pierderea unui cromozom 10. În alte tipuri de neoplazii cerebrale se înregistrează deleția anumitor regiuni ale cromozomului 9, în care sunt localizate gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unor oncogene virale și celulare. Mutația genei p53 stă la originea celei mai comune neoplazii cerebrale - astrocitomul. Simptomatologia sa este agravată de amplificarea genei pentru factorul epidermal de creștere (EGF), precum și de pierderea unui cromozom 10. În alte tipuri de neoplazii cerebrale se înregistrează deleția anumitor regiuni ale cromozomului 9, în care sunt localizate gene pentru interferon, precum și genele supresoare ale creșterii tumorale 1 și 2, implicate, în condiții normale, în reglarea diviziunii celulare. În tumorigeneza cerebrală sunt implicate cel puțin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
patru evenimente moleculare și cromozomale: inactivarea genei p53, amplificarea genei pentru EGF, deleția unor anumite regiuni ale cromozomului 9 și monosomia 10. Probabilitatea apariției concertante, simultane a acestor evenimente este redusă și astfel se explică frecvența totuși scăzută a acestor neoplazii (Cooper, 1995). 20.1. ALTE GENE SUPRESOARE ALE CREȘTERII NEOPLAZICE În carcinoamele de colon și de rect apar deleții în cromozomii 18p și 5q. În cele mai multe cazuri, neoplazia de colon este sporadică. Cazurile familiale (ereditare) ale acestei neoplazii umane se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
evenimente este redusă și astfel se explică frecvența totuși scăzută a acestor neoplazii (Cooper, 1995). 20.1. ALTE GENE SUPRESOARE ALE CREȘTERII NEOPLAZICE În carcinoamele de colon și de rect apar deleții în cromozomii 18p și 5q. În cele mai multe cazuri, neoplazia de colon este sporadică. Cazurile familiale (ereditare) ale acestei neoplazii umane se clasifică în două categorii: a) Polipoza adenomatoasă familială (FAP sau APC), o condiție autozomală dominantă, în care colonul devine tapisat cu sute sau mii de polipi numiți adenoame
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a acestor neoplazii (Cooper, 1995). 20.1. ALTE GENE SUPRESOARE ALE CREȘTERII NEOPLAZICE În carcinoamele de colon și de rect apar deleții în cromozomii 18p și 5q. În cele mai multe cazuri, neoplazia de colon este sporadică. Cazurile familiale (ereditare) ale acestei neoplazii umane se clasifică în două categorii: a) Polipoza adenomatoasă familială (FAP sau APC), o condiție autozomală dominantă, în care colonul devine tapisat cu sute sau mii de polipi numiți adenoame, cu caracter benign, dar cu capacitatea potențială de a evolua
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu totul neașteptat la unii pacienți: în loc să lipsească alelele constitutive (normale), în unele tumori, s-au identificat alele noi, adiționale. LOH este o proprietate a anumitor regiuni cromozomale, dar instabilitatea microsatelitică (MIN) este o caracteristică generală a acestui tip de neoplazie de colon. Din acest punct de vedere, tumorile pot fi clasificate în MIN+ și MIN-. Cele MIN+ prezintă alele suplimentare pentru o bună parte dintre toți markerii testați, indiferent de localizarea lor cromozomală. La bacteria Escherichia coli a fost descris
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în care și cea de a doua copie a acestei gene suferă mutație sau este pierdută, vor evolua pe calea transformării maligne. Tabelul 20.2 prezintă datele referitoare la determinismul genetic în polipoza și carcinomul de colon. Genele mutatoare în neoplaziile de colon și echivalența lor cu genele mutatoare de la Escherichia coli sunt prezentate în tabelul 20.3. În cazul neoplaziei colorectale se poate constata dezvoltarea carcinomului malign din creșteri epiteliale benigne (adenoame). La rândul lor, adenoamele pot fi clasificate în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]