976 matches
-
promoter) și regiunile precore ale VHB [123]. Au fost testate de asemenea, SNP la nivelul regiunii netranslatate 5’ a genei factorului epidermal de creștere (EGF: SNP rs 4444903) implicând tranziția A→G în poziția 61. S-a considerat că genotiparea polimorfismului EGF asociată cu determinarea nivelului seric al EGF ar putea fi utilizate ca un marker nou, potențial util pentru aprecierea riscului de CHC [124-126]. Un nou polimorfism rs2596542 a fost indentificat în regiunea MICA (MMC class I polymorphism - related sequence
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92139_a_92634]
-
4444903) implicând tranziția A→G în poziția 61. S-a considerat că genotiparea polimorfismului EGF asociată cu determinarea nivelului seric al EGF ar putea fi utilizate ca un marker nou, potențial util pentru aprecierea riscului de CHC [124-126]. Un nou polimorfism rs2596542 a fost indentificat în regiunea MICA (MMC class I polymorphism - related sequence A gene) pe cromosomul 6p21.33. Pacienții care poartă alelele de risc A cu un risc crescut de CHC și un nivel scăzut al proteinei solubile MICA
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92139_a_92634]
-
Directă. Pe de altă parte, analiza asocierii poate fi făcută printr-un studiu de tip Genome Wide Scan, în acest caz fiind vorba de un studiu de Asociere Indirectă. Metoda din urmă se bazează pe tiparea unui mare număr de polimorfisme simple de tip SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) distribuite uniform pe tot genomul, căutându-se prezența asocierii unuia dintre acestea cu boala investigată. Metoda poartă și numele de Genome Wide Association Approach și prezintă avantajul de a putea folosi puterea studiilor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
asocierii variantei genice respective cu boala. Există cel puțin trei explicații pentru o astfel de asociere: a) Marker-ul testat este varianta genică responsabilă direct de apariția bolii (factorul etiologic); b) Marker-ul testat se află în imediata apropiere a polimorfismului etiologic și se află în fenomenul de linkage disequilibrium cu acesta; c) Asocierea este un artefact datorat unei populații neomogene din punct de vedere etnic (fenomen denumit și population stratification sau admixture - vezi și glosar de termeni de genetică). În
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
candidate, există două modalități de studiu (Hirschhorn et al., 2005): a) Studii de asociere pentru genele candidate. Metoda (descrisă de altfel și în paragraful Studii de asociere) se bazează pe tiparea mai multor variante genice ale genelor candidate (de regulă, polimorfisme simple de tip SNP) pe loturi de regulă de tip cazuri-control. Reprezintă poate cea mai folosită metodă pentru studierea factorilor genetici în bolile complexe, poligenice. b) Studii de resecvențializare a genelor candidate (Candidate-gene Resequencing Studies). Reprezintă cea mai amănunțită metodă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
Hirschhorn et al., 2005) și, de aceea, au fost deocamdată limitate doar la investigarea regiunilor codificante (exoni) ale unui număr redus de gene (Hirschhorn et al., 2002). Esențială pentru reușita unui studiu de tip Asociere pe Gene Candidate este alegerea polimorfismelor SNP ce vor fi tipate pe cele două loturi. Ideală este situația în care sunt cunoscute toate variantele genice frecvent întâlnite în populația din care provin cele două loturi de studiu. Deși în ultimii ani nivelul cunoașterii în ceea ce privește variabilitatea genomului
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
frecvent întâlnite în populație rămân necunoscute (Wang et al., 2005). Această situație va fi probabil îndreptată în următorii ani pe măsura secvențializării complete a genomului unui număr mai mare de subiecți. Chiar și așa însă, trebuie menționat că tiparea tuturor polimorfismelor SNP ale unei gene candidate este laborioasă și costisitoare. O alternativă care va permite reducerea numărului de SNP ce trebuie genotipate pentru elucidarea contribuției unei gene candidate provine din existența fenomenului de linkage disequilibrium (LD) între alelele unor polimorfisme SNP
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
tuturor polimorfismelor SNP ale unei gene candidate este laborioasă și costisitoare. O alternativă care va permite reducerea numărului de SNP ce trebuie genotipate pentru elucidarea contribuției unei gene candidate provine din existența fenomenului de linkage disequilibrium (LD) între alelele unor polimorfisme SNP învecinate din cadrul aceleiași gene, iar uneori chiar din gene diferite. În populația generală, intervalul de LD între SNP învecinate este de regulă de 60-200 kbp (McVean et al., 2004). Astfel, devine posibilă efectuarea unor studii de tip Genome Wide
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
populația generală, intervalul de LD între SNP învecinate este de regulă de 60-200 kbp (McVean et al., 2004). Astfel, devine posibilă efectuarea unor studii de tip Genome Wide Association bazate doar pe variantele genice deja cunoscute, informația furnizată de alte polimorfisme (aflate în LD puternic cu cele tipate) fiind redundantă. Polimorfismele SNP care se află în LD cu alte SNP învecinate au primit numele de tagSNPs. Unitatea de măsură pentru gradul de LD între alelele a doi loci de tip SNP
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
regulă de 60-200 kbp (McVean et al., 2004). Astfel, devine posibilă efectuarea unor studii de tip Genome Wide Association bazate doar pe variantele genice deja cunoscute, informația furnizată de alte polimorfisme (aflate în LD puternic cu cele tipate) fiind redundantă. Polimorfismele SNP care se află în LD cu alte SNP învecinate au primit numele de tagSNPs. Unitatea de măsură pentru gradul de LD între alelele a doi loci de tip SNP este r2 (Wang et al., 2005). Spre exemplu, o valoare
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
Unitatea de măsură pentru gradul de LD între alelele a doi loci de tip SNP este r2 (Wang et al., 2005). Spre exemplu, o valoare r2 de 1 indică un linkage disequilibrium total (de 100%), și indică inutilitatea tipării ambelor polimorfisme SNP, fiind suficientă informația provenită din tiparea unui singur polimorfism. Se acceptă astăzi că selectarea unor tagSNPs cu o valoare r2 mai mare de 0,8 poate asigura acoperirea polimorfismelor SNP netipate, permițând genotiparea unui număr mai mic de markeri
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
doi loci de tip SNP este r2 (Wang et al., 2005). Spre exemplu, o valoare r2 de 1 indică un linkage disequilibrium total (de 100%), și indică inutilitatea tipării ambelor polimorfisme SNP, fiind suficientă informația provenită din tiparea unui singur polimorfism. Se acceptă astăzi că selectarea unor tagSNPs cu o valoare r2 mai mare de 0,8 poate asigura acoperirea polimorfismelor SNP netipate, permițând genotiparea unui număr mai mic de markeri SNP fără o pierdere semnificativă a puterii statistice (Wang et
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
linkage disequilibrium total (de 100%), și indică inutilitatea tipării ambelor polimorfisme SNP, fiind suficientă informația provenită din tiparea unui singur polimorfism. Se acceptă astăzi că selectarea unor tagSNPs cu o valoare r2 mai mare de 0,8 poate asigura acoperirea polimorfismelor SNP netipate, permițând genotiparea unui număr mai mic de markeri SNP fără o pierdere semnificativă a puterii statistice (Wang et al., 2005). Prin metoda de studiu a genelor candidate au fost identificați principalii doi loci de susceptibilitate pentru DZ tip
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
Screening-ul întregului genom (Genome Wide Scan - GWS) Prin contrast cu metoda de studiu a genelor candidate, investigarea întregului genom nu necesită cunoașterea exactă a mecanismelor etiologice și fiziopatologice ale afecțiunii investigate. Practic este analizat un număr mare de variante genice (polimorfisme) sau de markeri selectați aleator și repartizați uniform pe toți cromozomii genomului. Scanarea întregului genom poate avea la bază atât teste de linkage (Genome Wide Linkage Studies) cât și teste de asociere (Genome Wide Association Studies). Dacă cele dintâi reprezintă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
codificată drept sCTLA-4 (Oaks et al., 2000). Molecula sCTLA-4 se poate lega la (și bloca astfel) receptorii CD80/CD86, ducând la inhibarea proliferării limfocitelor T (Oaks et al., 2000). La nivelul exonului 1 al genei CTLA-4 a fost descris un polimorfism în poziția 49 (codonul 17) ce constă din tranziția A/G și care antrenează substituția Tre17Ala în lanțul de aminoacizi. Studiile inițiale au arătat că acest polimorfism este asociat cu DZ tip 1 (alela 49G) pe un lot de familii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
al., 2000). La nivelul exonului 1 al genei CTLA-4 a fost descris un polimorfism în poziția 49 (codonul 17) ce constă din tranziția A/G și care antrenează substituția Tre17Ala în lanțul de aminoacizi. Studiile inițiale au arătat că acest polimorfism este asociat cu DZ tip 1 (alela 49G) pe un lot de familii din Italia și Spania, dar nu pe familii din UK și SUA (Nistico et al., 1996). Ulterior asocierea a fost confirmată pe un lot mare de familii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
et al., 2001). În populația din România există o tendință de transmitere crescută a alelei 49G de către părinți la copiii diabetici dar asocierea nu este semnificativă statistic pe lotul studiat (Guja et al., 2000; Guja et al., 2002). Un alt polimorfism generat de un microsatelit (AT)n situat în regiunea 3’ netradusă a genei CTLA-4 și care se află în linkage disequilibrium cu 49A/G a demonstrat o tendință de asociere cu DZ tip 1 pe familiile din UK și SUA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
cu 49A/G a demonstrat o tendință de asociere cu DZ tip 1 pe familiile din UK și SUA (Esposito et al., 1998), tendință care a fost regăsită și pentru o populație din Suedia (Lowe et al., 2000). Un alt polimorfism al genei CTLA-4 descris ca fiind asociat cu DZ tip 1 este CT60 G/A (Pociot și McDermott 2002). În sfârșit, a mai fost descrisă asocierea polimorfismului +159 C/G cu DZ tip 1 (p < 0,0001) pentru o populație
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
regăsită și pentru o populație din Suedia (Lowe et al., 2000). Un alt polimorfism al genei CTLA-4 descris ca fiind asociat cu DZ tip 1 este CT60 G/A (Pociot și McDermott 2002). În sfârșit, a mai fost descrisă asocierea polimorfismului +159 C/G cu DZ tip 1 (p < 0,0001) pentru o populație din Africa de Vest, dar nu și pentru o populație din China (Osei-Hyiaman et al., 2001). Polimorfismele genei CTLA-4 sunt asociate și cu alte boli autoimune cum ar fi
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
A (Pociot și McDermott 2002). În sfârșit, a mai fost descrisă asocierea polimorfismului +159 C/G cu DZ tip 1 (p < 0,0001) pentru o populație din Africa de Vest, dar nu și pentru o populație din China (Osei-Hyiaman et al., 2001). Polimorfismele genei CTLA-4 sunt asociate și cu alte boli autoimune cum ar fi tiroidita Hashimoto (Awata et al., 1998), boala Graves (Buzzetti et al., 1999), boala Addison (Donner et al., 1997, Blomhoff et al., 2004), boala celiacă (Djilali-Saiah et al., 1998
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
mai probabil este reprezentat de gena CTLA-4. Totuși trebuie remarcat că, cel puțin până în anul 2002, asocierea nu a fost confirmată pentru toate grupurile etnice și nu exista dovada certă a localizării IDDM12 la nivelul genei CTLA-4, fiind posibil ca polimorfismele acestei gene să fie doar markerii asocierii diabetului cu un locus de susceptibilitate din imediata vecinătate, posibil de la nivelul genelor CD28 și ICOS din regiunea 2q33 (Pociot și McDermott 2002). Totuși date ulterioare au venit să susțină faptul că gena
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
DZ tip 1, au fost analizate 3671 familii simplex și multiplex din UK, SUA, Norvegia, România și Finlanda (Ueda et al., 2003). A fost analizată regiunea de 300 kbp de pe cromozomul 2q33 care conține genele CD28, CTLA-4 și ICOS, incluzând polimorfismele CT49 G/A, CT60 G/A și 3’(AT)n ale genei CTLA-4. Datele inițiale au localizat zona de asociere în regiunea de 100 kbp care conține gena CTLA-4 și domeniul 5’ al genei ICOS (Ueda et al., 2003). Ulterior
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
Ueda et al., 2003). Ulterior, analiza aprofundată a modelului de linkage din regiune, precum și datele de analiză de regresie au restrâns regiunea de asociere la intervalul de 6,1 kbp din regiunea 3’ a genei CTLA-4, excluzându-se totodată contribuția polimorfismului CT49 G/A, precum și a genei ICOS. Date asemănătoare au fost furnizate de altfel de un studiu independent efectuat pe familii din Finlanda și publicat în același an (Turpeinen et al., 2003). Asocierea cea mai puternică este a polimorfismului CT60
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
contribuția polimorfismului CT49 G/A, precum și a genei ICOS. Date asemănătoare au fost furnizate de altfel de un studiu independent efectuat pe familii din Finlanda și publicat în același an (Turpeinen et al., 2003). Asocierea cea mai puternică este a polimorfismului CT60 G/A cu boala Graves și tiroidita Hashimoto (p = 0,0005), efectul fiind ceva mai slab pentru DZ tip 1 (alela CT60G diabetogenă iar CT60A protectoare). De fapt, analiza familiilor cu DZ tip 1 a ridicat posibilitatea existenței și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
G/A cu boala Graves și tiroidita Hashimoto (p = 0,0005), efectul fiind ceva mai slab pentru DZ tip 1 (alela CT60G diabetogenă iar CT60A protectoare). De fapt, analiza familiilor cu DZ tip 1 a ridicat posibilitatea existenței și altor polimorfisme în regiunea de 6,1 kbp care să fie etiologice. Este interesant însă că studiile de expresie au indicat că alela CT60G diabetogenă se asociază cu niveluri scăzute de sCTLA 4, ceea ce ar putea explica un deficit de blocare a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]