938 matches
-
RAS inhibitor-dominantă, ceea ce reprezintă un indiciu că RAF acționează în aval de RAS, în calea de semnalizare mitogenă. Formarea complexelor RAS-RAF necesită forma activă a lui RAS, legată la GTP și se realizează prin interacțiunea dintre domeniul efector al lui RAS și domeniul reglator N-terminal al lui RAF. Cercetări recente arată că RAF este efectorul direct al lui RAS și că funcția esențială a lui RAS este de a cupla RAF protein-serin/treoninkinaza la stimularea prin factorul de creștere al
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
complexelor RAS-RAF necesită forma activă a lui RAS, legată la GTP și se realizează prin interacțiunea dintre domeniul efector al lui RAS și domeniul reglator N-terminal al lui RAF. Cercetări recente arată că RAF este efectorul direct al lui RAS și că funcția esențială a lui RAS este de a cupla RAF protein-serin/treoninkinaza la stimularea prin factorul de creștere al proteintirozinkinazelor receptoare. Nu este exclus ca RAS să interacționeze și cu alți efectori, inclusiv GAP sau NF1. Legarea factorului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
RAS, legată la GTP și se realizează prin interacțiunea dintre domeniul efector al lui RAS și domeniul reglator N-terminal al lui RAF. Cercetări recente arată că RAF este efectorul direct al lui RAS și că funcția esențială a lui RAS este de a cupla RAF protein-serin/treoninkinaza la stimularea prin factorul de creștere al proteintirozinkinazelor receptoare. Nu este exclus ca RAS să interacționeze și cu alți efectori, inclusiv GAP sau NF1. Legarea factorului de creștere activează tirozinkinazele receptoare, conducând la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de transducție a semnalului. În conformația lor activă, proteinele G leagă o moleculă de GTP și posedă o activitate enzimatică intrinsecă, prin care hidrolizează GTP legat și-l convertesc la GDP, revenind la starea de bază. Mutațiile în oncogenele activate ras anulează activitatea hidrolitică, iar proteina rămâne în conformația sa activă. Mutații similare au fost descrise pentru genele ce codifică proteinele G convenționale. Proteinele G formează suprafamilia GTP-azelor, la care se adaugă proteinele RAS. Ele au o potențială activitate oncogenă. Activitatea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
devine oncogenă celulară. Structura proteinei RAS activă (care leagă GTP) și a celei inactive (care leagă GDP) a fost studiată comparativ și s-a dedus că proteina activată de GTP își schimbă conformația. Nu se cunoaște originea semnalului activării / inactivării RAS. Unele protooncogene codifică pentru factori de transcriere genică. Transcrierea genică este considerată ultima țintă pentru activitatea protooncogenelor. Unele proteine protooncogenice acționează direct în nucleu unde controlează expresia genelor celulare implicate în reglarea proliferării. Aceste gene dirijează sinteza de proteine care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
generarea în celulă, a unui semnal intern persistent de creștere, fără intervenția unui stimul extern (Cooper, 1995). Proteinele G cuplează o varietate de receptori membranari la mesagerii secundari intracelulari și în numeroase tipuri celulare pot acționa ca produși oncogenici. Oncogenele ras, prevalente în tumorile umane, apar prin mutații care mențin proteinele RAS într-o stare constitutiv activă, de legare a GTP. Și alte proteine acționează ca oncoproteine sau ca produși ai genelor supresoare de tumori, prin reglarea funcției RAS. Printre acestea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
reglarea funcției RAS. Printre acestea se includ factori de schimb al nucleotidului guaninic și proteine adaptoare care, în mod normal, activează RAS ca răspuns la stimularea factorului de creștere, ca și produsul genei supresoare de tumori NF1, care reglează, inhibând RAS, prin stimularea activității GTP-azice. Proteina RAS joacă un rol central în semnalizarea proliferării celulare, ca răspuns la stimularea receptorilor factorilor de creștere. Aceasta este activată în aval de protein-tirozinkinaze și servește, la rândul său, în activarea RAF protein-serin/treoninkinazei. Multe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au evidențiat faptul că mutațiile punctiforme care conduc la substituția unui singur aminoacid reprezintă o caracteristică universală a activării ras. Multe substituții ale aminoacidului glicina din poziția 12, cu diferiți aminoacizi, alții decât valina, activează potențialul transformant al produsului protooncogenei ras, convertind-o într-o oncogenă celulară potentă. Dar, în afară de poziția 12, pozițiile 13 și 61 sunt supuse mutației punctiforme, în diferite tumori umane. De regulă, virusurile oncogene ADN infectează celule ale organismului care nu se mai divid, sau care au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
om. În linia celulară umană tumorală desemnată EJ ca și în neoplazia de vezică urinară se află o oncogenă ce reprezintă omologul celular al oncogenei ras din genomul retrovirusului sarcomului Harvey. Oncogena celulară din linia EJ a fost desemnată c-ras. Diferența structurală dintre gena celulară ras activă (din celulele tumorale) și gena ras inactivă (din celulele normale) este foarte subtilă, dar cele două gene se diferențiază net din punct de vedere funcțional. Fragmentele de restricție ale ADN din celule normale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
343 transversie G→T, codonul din poziția 12, GGC devine codon GTC. În molecula de ARNm, ca o consecință a acestei mutații, codonul CCG, din poziția 12, codificator al glicinei, devine codon CAG, care codifică pentru valină. Produsul protooncogenei c-ras este o proteină cu o greutate moleculară de 21 000 D și care este desemnată P21. Substituția glicinei cu valina, în poziția 12 din secvența de aminoacizi a acestei proteine, ca urmare a evenimentului mutațional al genei c-ras, condiționează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
c-ras este o proteină cu o greutate moleculară de 21 000 D și care este desemnată P21. Substituția glicinei cu valina, în poziția 12 din secvența de aminoacizi a acestei proteine, ca urmare a evenimentului mutațional al genei c-ras, condiționează modificarea funcției proteinei P21 și, ca urmare, determină convertirea celulei pe calea transformării maligne. Evenimentul mutațional reprezentat de o singură transversie G→T este suficient să transforme protooncogena normală c-ras într-o oncogenă celulară. Transformarea malignă a celulelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
activ în limfocite B. Limfocitele B se vor divide anarhic, permanent, devenind transformate malign. Instalarea stării de transformare malignă prin conversia protooncogenelor în oncogene celulare, pe oricare din căile enumerate mai sus este ireversibilă. Tandemul de protooncogene c-myc și c-ras, devenite oncogene celulare, poate funcționa cooperant, asigurând conversia eficientă a celulelor normale în celule maligne. Conversia protooncogenelor în oncogene celulare poate avea loc și prin acțiunea carcinogenilor fizici, chimici sau biologici, prin oricare dintre mecanismele prezentate, care realizează amplificarea protooncogenei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
constatat că P 21 este specifică pentru fiecare tip de neoplazie. Analiza proteinelor codificate de oncogene virale din genomul unor retrovirusuri a evidențiat unele similitudini cu proteina P 21. Oncogena carcinomului de vezică urinară prezintă asemănări cu oncogena virală v-ras din genomul virusului Harvey, iar oncogena neoplaziei pulmonare umane este strâns înrudită cu oncogena v-ras din genomul virusului sarcomului Kirsten. Protooncogenele celulare c-ras aparțin unei familii multigenice, întâlnită la diferite specii de vertebrate, ce cuprinde trei gene și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
virale din genomul unor retrovirusuri a evidențiat unele similitudini cu proteina P 21. Oncogena carcinomului de vezică urinară prezintă asemănări cu oncogena virală v-ras din genomul virusului Harvey, iar oncogena neoplaziei pulmonare umane este strâns înrudită cu oncogena v-ras din genomul virusului sarcomului Kirsten. Protooncogenele celulare c-ras aparțin unei familii multigenice, întâlnită la diferite specii de vertebrate, ce cuprinde trei gene și două pseudogene desemnate H-ras-1, K-ras-2, N-ras și respectiv H-ras-2 și K-ras-1. Pseudogenele H-ras-2 și K-ras-1
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu proteina P 21. Oncogena carcinomului de vezică urinară prezintă asemănări cu oncogena virală v-ras din genomul virusului Harvey, iar oncogena neoplaziei pulmonare umane este strâns înrudită cu oncogena v-ras din genomul virusului sarcomului Kirsten. Protooncogenele celulare c-ras aparțin unei familii multigenice, întâlnită la diferite specii de vertebrate, ce cuprinde trei gene și două pseudogene desemnate H-ras-1, K-ras-2, N-ras și respectiv H-ras-2 și K-ras-1. Pseudogenele H-ras-2 și K-ras-1 sunt foarte asemănătoare cu oncogenele H-ras-1 și respectiv K-ras-2
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Perioada lungă de latență necesară pentru dezvoltarea acestor neoplasme sugerează că sunt necesare totuși evenimente suplimentare pentru trecerea celulelor transformate inițial spre celule neoplazice ireversibile, evenimente legate de rolul biologic al oncogenelor și antioncogenelor. Următoarele protooncogene c-myc, N-myc, erb B, ras H, ras K, Fos, Myb, Fms, Mos, wnt-1, wnt3, int-2, pim-1, Lck, evi-1, hox 2.4, spi-1, fli-1, bmi-1, tpl-2, Nov, Interleukin-2, Interleukin-3, GM-CSF, CSF-1 sunt activate prin inserție retrovirală și pot deveni oncogene celulare (Cooper, 1995). Activarea c-myc a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de latență necesară pentru dezvoltarea acestor neoplasme sugerează că sunt necesare totuși evenimente suplimentare pentru trecerea celulelor transformate inițial spre celule neoplazice ireversibile, evenimente legate de rolul biologic al oncogenelor și antioncogenelor. Următoarele protooncogene c-myc, N-myc, erb B, ras H, ras K, Fos, Myb, Fms, Mos, wnt-1, wnt3, int-2, pim-1, Lck, evi-1, hox 2.4, spi-1, fli-1, bmi-1, tpl-2, Nov, Interleukin-2, Interleukin-3, GM-CSF, CSF-1 sunt activate prin inserție retrovirală și pot deveni oncogene celulare (Cooper, 1995). Activarea c-myc a fost identificată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
În concluzie, se poate aprecia că protooncogenele controlează funcții vitale ale celulei normale, prin intermediul proteinelor pe care le codifică precum: factori de creștere secretați (SIS); receptori de suprafață celulară (ERB B, FMS); componente ale sistemelor de transducție ale semnalelor intracelulare (RAS, ABL etc.); proteine nucleare care se leagă la ADN, incluzând factori de transcriere (MYC, JUN etc.); componente ale rețelei de cicline, kinaze ciclin-dependente și inhibitori kinazici care controlează progresia celulei prin etapele ciclului celular, cum ar fi PRAD1. Activarea protooncogenelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
evidențiază în neoplazia de colon. Dar instalarea condiției de transformare malignă a colonului nu poate fi asigurată doar de mutația genei apc. Neoplazia de colon este declanșată numai dacă concomitent cu mutația acestei gene, se produce o mutație în protooncogena ras, care devine oncogenă activă ras. Mai mult încă, alături de efectul mutațional sinergic al celor două gene apc și ras, pentru transformarea malignă ireversibilă a celulei de colon este necesară inactivarea prin mutație a două gene supresoare de tumori: gena p53
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Paradoxul este că atât oncogenele cât și genele supresoare de tumori apar a funcționa într-o manieră dominantă, atunci când sunt analizate în hibrizi de celule somatice, precum linia celulară fibrosarcomatoasă umană HT1080. Aceasta conține o alelă activată a genei N-ras, iar revertanții netumorigeni ai acestor celule exprimă im nivel ceva mai redus (de până la două ori) al proteinei activate N-ras p21, comparativ cu partenerii lor tumorigenici. Sunt și alte exemple prin care autorul argumentează inexistența unui efect direct al
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulelor murine și a celor umane, in vitro, la transferul oncogenelor virale sau al oncogenelor celulare umane: celulele de rozătoare se transformă malign ușor, dar imortalizarea spontană și transformarea malignă a celulelor umane se realizează extrem de rar. Astfel introducerea oncogenelor ras și myc în fibroblastele umane normale, chiar și în condițiile exprimării ambelor gene, nu a determinat decât o creștere tranzientă a fibroblastelor. S-a interpretat că oncogenele celulare nu au determinat transformarea malignă a fibroblastelor umane normale, diploide. Sager (1984
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
the real excitement in genetics is now”). Capitolul 28 TRANSGENEZA ȘI CARCINOGENEZA Transferul experimental de gene (transgeneza) a reprezentat o abordare remarcabilă, revoluționară, pentru înțelegerea mecanismelor genetice ale carcinogenezei. Majoritatea oncogenelor detectate în experimente de transfer de gene aparțin familiei ras, identificate prima dată ca principiu transformant în numeroase tulpini de virus al sarcomului murin (Ellis și colab., 1981). În anul 1981, două echipe de cercetători, una condusă de R. Weinberg și E. Ruley, cealaltă condusă de Cooper, au realizat transferul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genei pentru aceste proteine conduc la abrogarea controlului normal al funcției proteinei RAS, convertind astfel o proteină reglată inductibil în una care este activă constitutiv. Oncogenele activate în celulele tumorale detectate prin experiențe de transfer genic sunt umătoarele: ras H, ras K, ras N, Neu, Met, Ret, Trk (Cooper, 1995). Activarea genelor ras și neu se face prin mutație punctiformă, detectată în tumorile din care s-a izolat oncogena. Activarea oncogenelor met, ret și trk se face prin rearanjările în secvența
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aceste proteine conduc la abrogarea controlului normal al funcției proteinei RAS, convertind astfel o proteină reglată inductibil în una care este activă constitutiv. Oncogenele activate în celulele tumorale detectate prin experiențe de transfer genic sunt umătoarele: ras H, ras K, ras N, Neu, Met, Ret, Trk (Cooper, 1995). Activarea genelor ras și neu se face prin mutație punctiformă, detectată în tumorile din care s-a izolat oncogena. Activarea oncogenelor met, ret și trk se face prin rearanjările în secvența ADN din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
RAS, convertind astfel o proteină reglată inductibil în una care este activă constitutiv. Oncogenele activate în celulele tumorale detectate prin experiențe de transfer genic sunt umătoarele: ras H, ras K, ras N, Neu, Met, Ret, Trk (Cooper, 1995). Activarea genelor ras și neu se face prin mutație punctiformă, detectată în tumorile din care s-a izolat oncogena. Activarea oncogenelor met, ret și trk se face prin rearanjările în secvența ADN din celulele tumorale, rearanjări care conduc la deleția sectoarelor codificatoare 5
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]