959 matches
-
mai multor hormoni (pancreasul endocrin). Câțiva zeci de factori implicați în diferențierea insulelor au fost deja identificați. Unele forme de diabet sunt legate de dezvoltarea anormală a pancreasului endocrin printr-un defect al unora sau al altora dintre factorii de transcripție (36). Cunoașterea acestor factori se presupune că ar putea conduce în viitor la dezvoltarea unor metode de prevenire sau de tratament a diabetului zaharat. În cursul organogenezei, pancreasul endocrin se dezvoltă după un program complex, care în final conduce la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
Localizarea celulelor stem pancreatice ca sursă pentru neogeneza insulară este slab cunoscută. Duville și col. (6) arată că celulele stem β sunt celule cu ciclu lent, localizate în insule și în jurul lor. Aceste celule sunt pozitive pentru factorul fundamental de transcripție PDX1. La om s-a putut confirma că celulele progenitoare pancreatice reprezintă o subpopulație de celule epiteliale ductale (10). Ar fi posibilă astfel neogeneza celulelor insulare din celule progenitoare ductale care să fie transplantate cu insule izolate din pancreasul donatorilor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
cei mai puternici factori de creștere, identificați până în prezent, pentru celulele beta pancreatice (108, 150). Ei stimulează pe de o parte mitogeneza celulelor beta pancreatice iar pe de alta parte stimulează producția insulinei în celulele beta pancreatice (25) prin activarea transcripției PDX-1 (sau IPF 1: Insulin Promoter Factor -1). Aceste efecte sunt mediate prin receptorii GH (GHr), PRL (PRLr) exprimați la nivelul celulelor beta pancreatice. GHr și PRLr au capacitatea de a activa proteinele STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
Insulin Promoter Factor -1). Aceste efecte sunt mediate prin receptorii GH (GHr), PRL (PRLr) exprimați la nivelul celulelor beta pancreatice. GHr și PRLr au capacitatea de a activa proteinele STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) care sunt factori de transcripție. După activare (prin fosforilare) proteinele STAT sunt translocate la nucleu unde, prin legarea de secvențe specifice ale ADN, activează transcripția. Din familia proteinelor STAT, activarea STAT-5 s-a dovedit a fi esențială pentru efectul mitogen al GH si PRL asupra
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
GHr și PRLr au capacitatea de a activa proteinele STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) care sunt factori de transcripție. După activare (prin fosforilare) proteinele STAT sunt translocate la nucleu unde, prin legarea de secvențe specifice ale ADN, activează transcripția. Din familia proteinelor STAT, activarea STAT-5 s-a dovedit a fi esențială pentru efectul mitogen al GH si PRL asupra celulelor producătoare de insulină. Între altele, STAT-5 este implicată în moartea și supraviețuirea celulară. Deficiența STAT-5 crește susceptibilitatea celulelor pentru
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
șobolani ZDF cultivate la un nivel al AGL în mediu de 2 mM/L, acumularea trigliceridelor este de 19 ori mai mare decât in insulele normale cultivate în aceleași condiții. Supraîncărcarea lipidică a insulelor este atribuită alterării expresiei factorilor de transcripție care controlează enzimele lipogenezei și ale lipooxidării: PPAR-alfa și factorii de transcripție ai enzimelor majore ale oxidării AG (carnitin-palmitoil transferaza 1, Acetil-CoA oxidaza) prezintă o expresie redusă, în timp ce factorii de transcripție care controlează expresia enzimelor lipogenice (Acetil-CoA carboxilaza, Acil gras
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
mM/L, acumularea trigliceridelor este de 19 ori mai mare decât in insulele normale cultivate în aceleași condiții. Supraîncărcarea lipidică a insulelor este atribuită alterării expresiei factorilor de transcripție care controlează enzimele lipogenezei și ale lipooxidării: PPAR-alfa și factorii de transcripție ai enzimelor majore ale oxidării AG (carnitin-palmitoil transferaza 1, Acetil-CoA oxidaza) prezintă o expresie redusă, în timp ce factorii de transcripție care controlează expresia enzimelor lipogenice (Acetil-CoA carboxilaza, Acil gras sintaza, glicerolfosfat acil-transferaza) sunt crescuți. Acumularea excesivă de trigliceride în țesuturile neadipocitare
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
lipidică a insulelor este atribuită alterării expresiei factorilor de transcripție care controlează enzimele lipogenezei și ale lipooxidării: PPAR-alfa și factorii de transcripție ai enzimelor majore ale oxidării AG (carnitin-palmitoil transferaza 1, Acetil-CoA oxidaza) prezintă o expresie redusă, în timp ce factorii de transcripție care controlează expresia enzimelor lipogenice (Acetil-CoA carboxilaza, Acil gras sintaza, glicerolfosfat acil-transferaza) sunt crescuți. Acumularea excesivă de trigliceride în țesuturile neadipocitare este un indicator al utilizării AG pe cale neoxidativă. În mod normal în țesuturile neadipocitare este menținut un nivel constant
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
Hiperglicemia cronică determină scăderea sintezei de insulină prin modificarea expresiei genei insulinei. Experimente efectuate pe linii beta celulare (HIT-T15, βTC-6) cultivate în medii cu conținut crescut de glucoză (110) au dus la constatarea că hiperglicemia scade capacitatea unor factori de transcripție (PDX-1, RIPE-3b1-activator) de a se lega de promoter-ul genei insulinei și de a induce expresia acesteia. Nivele excesive ale glucozei cresc procesele de glicozilare, de autooxidare a glucozei și procesarea glucozei pe calea glucozaminei cu eliberarea crescută de radicali liberi
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
procesarea glucozei pe calea glucozaminei cu eliberarea crescută de radicali liberi între care radicalul hidroxil este cel mai nociv deoarece pătrunde în nucleul celulei și reacționează cu DNA. Aceasta interferează cu procesarea normală a mRNA pentru PDX-1, un factor de transcripție pentru expresia genei insulinei și a secreției insulinei indusă de glucoză. În acest fel, scăderea sintezei și a secreției insulinei sunt produse prin scăderea expresiei genei insulinei (127). Glucoza transportată în celulă este fosforilată și apoi convertită la Fructoză-6-fosfat care
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
produce un efect mai mic decât cel normal, așteptat". Insulina produce numeroase efecte biologice care pot fi sistematizate în efecte metabolice (efecte asupra metabolismului hidraților de carbon, al proteinelor și al lipidelor) și efecte mitogenice (efecte asupra creșterii, sintezei ADN, transcripției genice). Cu toate că rezistența la insulină implică toate aceste efecte, în general termenul de rezistență la insulină este aplicat doar la efectul insulinei de a promova metabolismul glucozei și de a stimula captarea glucozei în țesuturile -țintă: ficat, mușchi, țesut adipos
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
polyposis coli), axina 1 și GSK-3β (glycogen synthase kinase-3β), numit ,,complexul de distrugere” a cărui funcție obișnuită este de a promova degradarea proteolitică a β-cateninei citoplasmatice. Această inhibare va determina translocarea β-cateninei în nucleu unde va interacționa cu factorii de transcripție TCF/LEF (T-cell factor/ lymphoid enhancer factor), determinând transcrierea genelor țintă ale Wnt: c-MYC, Cyclin D1 implicate în proliferarea celulară, gena anti-apoptotică Survivin, genele proinvazive cum sunt MMP și VEGF cu rol în angiogeneză [10]. Activarea cronică a căii
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
regulated kinase), o protein kinază care fosforilează reziduurile de tirozină și pe cele de serină. MEK activează la rândul ei o proteină de 42 kDa denumită inițial MAP kinază (MAPK), iar ulterior redenumită ERK. ERK fosforilat determină activarea factorilor de transcripție în nucleu cum ar fi c-jun, care la rândul său reglează expresia genelor implicate în proliferare și supraviețuire. Astfel, printr-o succesiune de fosforilări rezultă un fenotip proliferativ într-o varietate de sisteme celulare [19]. Activarea aberantă a căii RAS
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
complex cu Smad4) sau prin alte căi de transmitere celulară: PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), PP2A/p70S6K (protein phosphatase 2A/70S6 kinase) sau alte căi MAPK (mitogen-activated protein kinase) independente de funcția proteinelor Smad. Ajuns la nivelul nucleului interacționează cu factorii de transcripție CBP/p300 și SKI/SNO, determinând activarea sau represarea transcripției genelor țintă: p15, p21, gena E-caderinei. De asemenea, TGF-β este implicat în tranziția epitelial-mezenchimală determinând creșterea migrării și invazivității celulelor tumorale [21]. IGF/IGFR Datele epidemiologice și rezultatele modelelor experimentale
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), PP2A/p70S6K (protein phosphatase 2A/70S6 kinase) sau alte căi MAPK (mitogen-activated protein kinase) independente de funcția proteinelor Smad. Ajuns la nivelul nucleului interacționează cu factorii de transcripție CBP/p300 și SKI/SNO, determinând activarea sau represarea transcripției genelor țintă: p15, p21, gena E-caderinei. De asemenea, TGF-β este implicat în tranziția epitelial-mezenchimală determinând creșterea migrării și invazivității celulelor tumorale [21]. IGF/IGFR Datele epidemiologice și rezultatele modelelor experimentale au dovedit implicarea sistemului IGF în patogeneza multor cancere umane
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
este receptorul pentru HGF (hepatocyte growth factor), o citokină multifuncțională. Prin legarea ligandului HGF, receptorul MET dimerizează și fosforilează proteinele Grb2 și Gab-1, care interacționează apoi cu membrii altor căi de semnalizare inclusiv PI3K, STAT, Grb2 fosfolipaza Cγ, rezultatul fiind transcripția unor gene cu rol important în mitogeneză, angiogeneză și morfogeneză. Mecanismele de activare patogenetică a căii HGF/c-MET includ secreția aberantă autocrină sau paracrină a ligandului, supraexpresia HGF și c-MET, mutații ale genei c-MET, activarea kinazei independentă
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
LOH), pierderi bialelice sau prin metilarea regiunii promotoare (mecanism epigenetic). Gena TP53 Gena TP53 este localizată pe brațul scurt al cromozomului 17 (17p13.1) și conține o regiune centrală ,,core” sau domeniul de legare la ADN cu rol în activarea transcripției, fiind o zonă țintă pentru majoritatea mutațiilor întâlnite în multe cancere umane. Proteina p53 îndeplinește în celulă multiple funcții cheie fiind implicată în controlul ciclului celular, în repararea erorilor de replicare a ADN, în instabilitatea genomică, angiogeneză și în apoptoză
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
eveniment timpuriu în hepatocarcinogeneză, iar identificarea lor în serul pacienților ar putea fi utilizată ca biomarker pentru expunerea la AFB1 și pentru descoperirea în stadiul incipient a unui CHC. Proteina p53 mutantă (R249S) poate induce o inhibare a apoptozei, a transcripției mediată prin p53 și o stimulare a creșterii hepatocitelor în vitro [46]. În țările în care nu există riscul expunerii la AFB1, rata mutațiilor TP53 este redusă (20%) și lipsesc mutațiile ,,hot spot” specifice [47, 48]. În zonele în care
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
cromozomul 5q21-q22 codifică o proteină cu multe funcții intracelulare incluzând și degradarea β-cateninei. Pierderea funcției proteinei APC prin represia transcripțională datorată hipermetilării regiunii promotoare a genei, prin mutații punctiforme sau prin LOH, împiedică degradarea β-cateninei care interacționează cu factorii de transcripție nucleari LEF/TCF și promovează intrarea celulelor în ciclul celular. Statusul metilării genei APC în CHC non-viral a fost găsit mai mic decât în CHC asociat infecției VHC [69]. Studii recente au arătat că în tipul nodular de CHC inactivarea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
RASSF (RAS - association domain family) îndeplinesc multiple funcții celulare. Prin interacțiuni cu diferite proteine intervin în reglarea unor procese biologice esențiale precum progresia în ciclul celular și apoptoza. RASSF1A are rol în inițierea și progresia tumorală și este unul dintre transcripții genei localizate pe cromozomul 3p21.3 generați prin splicing-ul alternativ, iar gena este frecvent inactivată în cancerul uman. Spre deosebire de o altă genă supresoare tumorală TP53, a cărei inactivare este realizată frecvent prin mutații, în cazul RASSF1A pierderea funcției se realizează
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
hipermetilare a regiunii promotoare a fost descrisă mai frecvent pentru genele supresoare tumorale SOCS-1, RASSF1A, STAT-1, APC, GADD45B și p15 [93]. Un alt aspect al metilării aberante a ADN este reprezentat de inactivarea epigenetică a genomurilor virale, fiind descrisă represarea transcripției genei antigenului de suprafață (AgHBs) prin hipermetilarea promotorului care explică existența cazurilor de infecție ocultă cu VHB. In aceste cazuri de CHC cu teste negative pentru AgHBs, genomul VHB a fost găsit hipermetilat atât în leziunile precursoare (ciroza), cât și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
și în glioblastoame [108, 109]. O serie de studii au evidențiat în hepatocarcinogeneză funcția oncogenică al miR221 prin inactivarea inhibitorilor ciclului celular p27 și p57 [110]. Studii moleculare recente au evidențiat implicarea miR-221 în inhibarea apoptozei din CHC prin represarea transcripției genei BMF (Bcl-2 modifying factor) ce codifică o proteină proapoptotică [111]. Supraexpresia MiR-222 a fost evidențiată în CHC cu o frecvență cuprinsă între 50-95% în funcție de studiu. MiR-222 acționează împreună cu miR-221 ca supresori ai transcripției genelor PTEN și TIMP3 (codifică inhibitorul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
inhibarea apoptozei din CHC prin represarea transcripției genei BMF (Bcl-2 modifying factor) ce codifică o proteină proapoptotică [111]. Supraexpresia MiR-222 a fost evidențiată în CHC cu o frecvență cuprinsă între 50-95% în funcție de studiu. MiR-222 acționează împreună cu miR-221 ca supresori ai transcripției genelor PTEN și TIMP3 (codifică inhibitorul MMP-3), prin care induc activarea căii de semnalizare PI3K/Akt și creșterea capacității migratorii și invazive a celulelor tumorale. Astfel, în CHC miR-221 și miR-222 acționează ca oncogene care promovează creșterea celulelor tumorale, invazia
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
redus de diferențiere tumorală și intervine în promovarea creșterii tumorale și a metastazării intrahepatice [128]. NF-κB și STAT3 NF-κB și STAT3 sunt căi de semnalizare cu rol în răspunsul inflamator hepatic la diferiți factori care determină leziuni hepatocitare. Factorii de transcripție nucleari κB sunt implicați în reglarea răspunsului imun adaptativ, a inflamației și a supraviețuirii celulare. Familia NF-κB cuprinde cinci membrii p65(RelA), p50/ NF-κB1, c-Rel, RelB, p52/NF-κB2 care sunt asamblați prin homodimerizare și heterodimerizare. Activarea membrilor NF-κB de către un
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
fosforilarea kinazelor IKB (IκK) și degradarea inhibitorilor κB (IκB). Printre activatori se numără lipozaharide (LPS), ADN și ARN viral și bacterian care stimulează receptorii Toll-like (TLRs), citokinele inflamatorii cum sunt TNF-α și interleukina 1 (IL-1). Odată activați dimerii NF-κB stimulează transcripția genelor ce codifică citokine și factori anti-apoptotici. Activarea căii STAT3, care în celulele nestimulate rămâne inactivă, se realizează prin fosforilarea indusă de citokine și factorii de creștere produși la nivelul micromediului tumoral și se asociază în CHC cu un fenotip
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]