41,505 matches
-
fiziologia în prima parte a aceluiași secol. Adevărat ctitor al biologiei celulare moderne, Palade va contribui în mod decisiv și la înțelegerea funcției celulei endoteliale, cea de care depinde apariția complicațiile cronice ale diabetului. Deși cea mai mare parte a insulinei este eliberată în circulație pe calea reglată de factorii metabolici, o cantitate mică poate fi eliberată direct din veziculele inițiale, fără a mai trece prin granulele secretorii. Aceasta este denumită calea „secreției constitutive” și ar putea asigura secreția bazală continuă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
secreția bazală continuă, care are loc și în condiții de normoglicemie. Proinsulina este o moleculă mai mare, conținând 86 aminoacizi și o greutate moleculară de circa 9 000 kDa. Ea este alcătuită din cele 2 lanțuri, A și B, ale insulinei, precum și a unui peptid format din 32 aminoacizi denumit peptidul C („Connecting peptide”) sau peptidul de legătură. Proinsulina este convertită la insulină în granulele secretorii mature sau pe cale de maturare. Conversia este mediată de două endopeptidaze denumite PC2 și PC3
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
greutate moleculară de circa 9 000 kDa. Ea este alcătuită din cele 2 lanțuri, A și B, ale insulinei, precum și a unui peptid format din 32 aminoacizi denumit peptidul C („Connecting peptide”) sau peptidul de legătură. Proinsulina este convertită la insulină în granulele secretorii mature sau pe cale de maturare. Conversia este mediată de două endopeptidaze denumite PC2 și PC3, care acționează la cele două situsuri dibazice Arg 31 - Liz 32 (PC3) și Liz 64 - Arg 65 (PC2). PC2 este cunoscută și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cunoscută și sub numele de endopeptidază tip II, iar PC3 și sub numele de endopeptidază tip I. După clivarea efectuată de PC2 ori PC3, aminoacizii dibazici (arginină sau lizină) sunt înlăturați de către endopeptidaza numită carboxipeptidaza H. Din aceste reacții rezultă insulina (51 aminoacizi), peptidul C (31 aminoacizi). Mai rezultă în plus 4 aminoacizi, 2 de arginină și 2 de lizină, care făceau legătura între peptidul C și insulină, și anume Liz 64 și Arg 65, precum și Liz 32 - Arg 31 (fig
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
sau lizină) sunt înlăturați de către endopeptidaza numită carboxipeptidaza H. Din aceste reacții rezultă insulina (51 aminoacizi), peptidul C (31 aminoacizi). Mai rezultă în plus 4 aminoacizi, 2 de arginină și 2 de lizină, care făceau legătura între peptidul C și insulină, și anume Liz 64 și Arg 65, precum și Liz 32 - Arg 31 (fig.5). Conversia proinsulinei la insulină și peptid C începe în granulele secretorii imature și continuă în granulele secretorii mature. Timpul de transformare a jumătate din cantitatea de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
31 aminoacizi). Mai rezultă în plus 4 aminoacizi, 2 de arginină și 2 de lizină, care făceau legătura între peptidul C și insulină, și anume Liz 64 și Arg 65, precum și Liz 32 - Arg 31 (fig.5). Conversia proinsulinei la insulină și peptid C începe în granulele secretorii imature și continuă în granulele secretorii mature. Timpul de transformare a jumătate din cantitatea de proinsulină în insulină și peptid este de 30-45 min. Dacă celulele β sunt expuse la concentrații mari de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Liz 64 și Arg 65, precum și Liz 32 - Arg 31 (fig.5). Conversia proinsulinei la insulină și peptid C începe în granulele secretorii imature și continuă în granulele secretorii mature. Timpul de transformare a jumătate din cantitatea de proinsulină în insulină și peptid este de 30-45 min. Dacă celulele β sunt expuse la concentrații mari de glucoză, conversia proinsulinei la insulină este accelerată. Maturarea granulelor se face paralel cu acidifierea lor. Cu cât mediul este mai acid, cu atât activitatea endopeptidazelor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în granulele secretorii imature și continuă în granulele secretorii mature. Timpul de transformare a jumătate din cantitatea de proinsulină în insulină și peptid este de 30-45 min. Dacă celulele β sunt expuse la concentrații mari de glucoză, conversia proinsulinei la insulină este accelerată. Maturarea granulelor se face paralel cu acidifierea lor. Cu cât mediul este mai acid, cu atât activitatea endopeptidazelor PC2 și PC3 este mai mare. Procesul de acidifiere al granulelor secretorii este asigurat de pompa de protoni dependentă de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
acidifierea lor. Cu cât mediul este mai acid, cu atât activitatea endopeptidazelor PC2 și PC3 este mai mare. Procesul de acidifiere al granulelor secretorii este asigurat de pompa de protoni dependentă de ATP. Acidifierea granulelor creează condiții optime pentru cristalizarea insulinei (inițial dimeri de insulină, și în prezența zincului, hexameri de insulină). Zn+2 se leagă de histidina din poziția 10 a lanțului B al insulinei. Hexamerii de Zn+2 se asociază sub forma unei trame cristaline. Aceasta imprimă densitatea mare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mediul este mai acid, cu atât activitatea endopeptidazelor PC2 și PC3 este mai mare. Procesul de acidifiere al granulelor secretorii este asigurat de pompa de protoni dependentă de ATP. Acidifierea granulelor creează condiții optime pentru cristalizarea insulinei (inițial dimeri de insulină, și în prezența zincului, hexameri de insulină). Zn+2 se leagă de histidina din poziția 10 a lanțului B al insulinei. Hexamerii de Zn+2 se asociază sub forma unei trame cristaline. Aceasta imprimă densitatea mare a miezului granulelor observate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
endopeptidazelor PC2 și PC3 este mai mare. Procesul de acidifiere al granulelor secretorii este asigurat de pompa de protoni dependentă de ATP. Acidifierea granulelor creează condiții optime pentru cristalizarea insulinei (inițial dimeri de insulină, și în prezența zincului, hexameri de insulină). Zn+2 se leagă de histidina din poziția 10 a lanțului B al insulinei. Hexamerii de Zn+2 se asociază sub forma unei trame cristaline. Aceasta imprimă densitatea mare a miezului granulelor observate la microscopul electronic. Peptidul C nu intră
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
asigurat de pompa de protoni dependentă de ATP. Acidifierea granulelor creează condiții optime pentru cristalizarea insulinei (inițial dimeri de insulină, și în prezența zincului, hexameri de insulină). Zn+2 se leagă de histidina din poziția 10 a lanțului B al insulinei. Hexamerii de Zn+2 se asociază sub forma unei trame cristaline. Aceasta imprimă densitatea mare a miezului granulelor observate la microscopul electronic. Peptidul C nu intră în compoziția rețelei cristaline, rămânând la periferia granulelor, ca un halou ce înconjoară miezul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
densitatea mare a miezului granulelor observate la microscopul electronic. Peptidul C nu intră în compoziția rețelei cristaline, rămânând la periferia granulelor, ca un halou ce înconjoară miezul. Proinsulina poate forma și ea hexameri, realizând o structură care expune legăturile dintre insulină și peptid C la acțiunea peptidazelor clivante. Proinsulina mutantă (cu structură aminoacidică diferită) este împachetată defectuos în granulele secretorii, iar transportul din reticulul endoplasmic în aparatul Golgi este îngreunat (calea secretorie precoce este afectată nespecific) (96) Insulina și peptidul C
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
expune legăturile dintre insulină și peptid C la acțiunea peptidazelor clivante. Proinsulina mutantă (cu structură aminoacidică diferită) este împachetată defectuos în granulele secretorii, iar transportul din reticulul endoplasmic în aparatul Golgi este îngreunat (calea secretorie precoce este afectată nespecific) (96) Insulina și peptidul C sunt eliberate în circulație în cantități echimolare. Din imunorectivitatea insulinică 10-15% este acoperită de proinsulină și peptidele înrudite, neinsulinice. În unele stări patologice (obezitate, T2DM, tumori secretante de insulină), proinsulina poate atinge 40-50% din imunoreactivitate și chiar
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
îngreunat (calea secretorie precoce este afectată nespecific) (96) Insulina și peptidul C sunt eliberate în circulație în cantități echimolare. Din imunorectivitatea insulinică 10-15% este acoperită de proinsulină și peptidele înrudite, neinsulinice. În unele stări patologice (obezitate, T2DM, tumori secretante de insulină), proinsulina poate atinge 40-50% din imunoreactivitate și chiar mai mult. Se consideră că o creștere a proporției de proinsulină secretată este datorată solicitării β-celulare crescute, care neposedând suficiente granule mature, eliberează în circulație și produsul unor granule imature. În circulația
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
datorată solicitării β-celulare crescute, care neposedând suficiente granule mature, eliberează în circulație și produsul unor granule imature. În circulația periferică pot fi identificate formele de clivare incompletă a proinsulinei (cel mai frecvent întâlnită este forma în care lanțul A al insulinei rămâne legat de extremitatea terminală COOH a peptidului C). Proinsulina este înlăturată mai greu din circulație, întrucât afinitatea sa de legare de receptorul insulinic este mai mică, explicând de ce concentrația sa în periferie este mai mare decât în vena portă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
sa de legare de receptorul insulinic este mai mică, explicând de ce concentrația sa în periferie este mai mare decât în vena portă. 3.5.5. Reglarea expresiei genice β-celulare de către glucoză Celula β pancreatică umană normală este reglată să producă insulină ca răspuns la creșterile glicemice fiziologice. Între 5-10 mmoli, ca urmare a unor modificări în raportul ATP/ADP, NADPH/NADP, în activitatea electrică și în concentrația Ca+2 citozolic, apare prima descărcare de insulină din granulele secretorii dispuse în compartimentul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
umană normală este reglată să producă insulină ca răspuns la creșterile glicemice fiziologice. Între 5-10 mmoli, ca urmare a unor modificări în raportul ATP/ADP, NADPH/NADP, în activitatea electrică și în concentrația Ca+2 citozolic, apare prima descărcare de insulină din granulele secretorii dispuse în compartimentul celular rapid accesibil. Urmează apoi recrutarea unui al doilea compartiment de granule, care declanșează o a doua undă insulinosecretoare, denumită „tardivă”, întrucât se evidențiază după 15 minute (deși începe mai devreme), fiind maximală la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
glicemice sau, dimpotrivă, cele inhibate (down-reglate) de către scăderile glicemice. Numărul lor este de ~ 150. Cele mai puternic influențate de glucoză s-au dovedit a fi enzimele implicate în metabolizarea glucozei, aminoacizilor și acizilor grași, proteinele implicate în sinteza și secreția insulinei, proteinele de semnalizare, canalele ionice și transportorii. Studiul expresiei genelor prin metoda microarray a pus în evidență foarte precoce activarea unei gene denumite BCK-1 (Beta Cell Kinase 1), al cărei produs poartă clasicul domeniu kinazic serină/treonină, care permite fosforilarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
pare a iniția secvențele insulinosecretorii induse de creșterea glicemică în înlănțuirea unor evenimente biochimice destul de bine cunoscute, chiar dacă procesele interpuse între stimul (creșterea glicemică) și insulinosecreție (în fapt exocitoza granulelor secretorii) reprezintă numai fața vizibilă, aș spune periferică, a secreției insulinei. Mecanismul molecular implicat în expresia genelor de către glucoză se află în domeniul ipotezelor. Glucoza poate interveni la 3 niveluri: la nivelul genelor, sensibile la glucoză; la nivelul factorilor de transcriere, sensibili la glucoză; și la nivelul proteinelor intra-celulare, sensibile
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
domeniul ipotezelor. Glucoza poate interveni la 3 niveluri: la nivelul genelor, sensibile la glucoză; la nivelul factorilor de transcriere, sensibili la glucoză; și la nivelul proteinelor intra-celulare, sensibile la glucoză. Una din căile posibile de stimulare a transcrierii genei insulinei în condiții de hiperglicemie este aceea a activării paracrine a receptorilor insulinici aflați pe celulele β. Astfel, secreția de insulină stimulată de glucoză va conduce apoi la stimularea expresiei genei insulinei, pe o cale rapidă și eficientă. 3.5.6
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
la glucoză; și la nivelul proteinelor intra-celulare, sensibile la glucoză. Una din căile posibile de stimulare a transcrierii genei insulinei în condiții de hiperglicemie este aceea a activării paracrine a receptorilor insulinici aflați pe celulele β. Astfel, secreția de insulină stimulată de glucoză va conduce apoi la stimularea expresiei genei insulinei, pe o cale rapidă și eficientă. 3.5.6. Zincul și celula β pancreatică Zincul este prezent în concentrații foarte mari în celulele β pancreatice și în concentrații mari
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Una din căile posibile de stimulare a transcrierii genei insulinei în condiții de hiperglicemie este aceea a activării paracrine a receptorilor insulinici aflați pe celulele β. Astfel, secreția de insulină stimulată de glucoză va conduce apoi la stimularea expresiei genei insulinei, pe o cale rapidă și eficientă. 3.5.6. Zincul și celula β pancreatică Zincul este prezent în concentrații foarte mari în celulele β pancreatice și în concentrații mari în unii neuroni centrali. El se găsește sub formă de ion
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
implicat în apoptoza neuronală. Același fenomen poate avea loc și în celulele β pancreatice. Celulele β conțin Zn+2 în concentrații mai mici sau mai mari, fiind implicat în formarea hexamerilor insulinici insolubili din granulele secretorii. El este co-secretat cu insulina după stimulare cu secretagoge. Ca și în celula cerebrală, zincul poate avea rol în moartea celulelor β și în apariția diabetului la vârstnici. Acest efect este legat de citotoxicitatea zincului liber (nelegat, nechelat). Zincul eliminat din celulele β odată cu granulele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cu incidența mare a T2DM la pacienții obezi (hiperinsulinemici) și vârstnici (insulinorezistenți). 3.6. Exocitoza 3.6.1. Definiție Termenul de insulinosecreție se referă la ansamblul de evenimente biochimice din interiorul celulei β care conduc la creșterea concentrației plasmatice a insulinei. O funcție fundamentală care stă în spatele procesului insulinosecretor este aceea de biosenzor glicemic. Celula β percepe modificarea concentrației glucozei din jurul său și răspunde în mod adecvat față de ea. Răspunsul imediat vizibil este cel al creșterii sau scăderii exocitozei insulinei. Acesta
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]