9,263 matches
-
oncogenică a lui ews urmează o schemă comună de activare, întâlnită și la alte protooncogene implicate în tumorigeneză. Consecințe similare au fost observate în translocații cromozomale specifice care conduc la fuziunea ews cu chn (un membru al suprafamiliei genice a receptorului steroid/tiroidian) asociate cu condrosarcoame mixoide. Translocația cromozomală specifică t(X;18)(p11.2; q11.2) din sarcoamele sinoviale conduce la fuziunea genei syt, din cromozomul 18, fie cu ssx1, fie cu ssx2, din Xp11.2. Translocațiile t(2;13
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Ttg 1 (T-cell translocation gene), precum și gena rombotinei, din cromozomul 11, care codifică pentru o proteină de 18 kDa, cu domenii omoloage celor din factorii de transcriere, pot fi aduse prin translocație în justapozițiune cu gena pentru catena δ a receptorului limfocitelor T (TCRD), din cromozomul 14. Translocația t(11;14) (p15; q11) stă la baza patogenezei LAL cu celule T, prin supraexprimarea Ttg 1, ca urmare a noului context genic creat prin translocație. În concluzie, anomaliile cromozomale din celulele transformate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
atm, par a modifica modest riscul de apariție a neoplaziei de sân. Alte gene care au fost propuse ca având valoare de gene predispozante la neoplazia de sân sunt: gena tp53 în contextul sindromului Li-Fraumeni (Sidransky și colab., 1992), gena receptorului de androgen pentru neoplazia de sân la bărbați, genele de reparare a împerecherilor greșite din ADN, în contextul sindromului neoplaziei colorectale nepolipozice și gena lkb1, în contextul sindromului Peutz-Jegher (Hemminki și colab., 1998; Risinger și colab., 1996). Deoarece aceste gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
reparare. Aceste proteine se leagă la ADN și la cromatină și acționează ca elemente arhitecturale, inducând modificări pe distanțe scurte sau lungi în structura situsurilor la care ele se leagă. Proteinele HMG influențează activitatea diferitelor molecule reglatoare cum ar fi: receptori hormonali, proteina p53, proteinele RAG implicate în recombinarea V(D)J, proteinele homeotice HOXD9 și a câtorva factori de transcriere. Domeniile funcționale ale proteinelor HMG sunt foarte răspândite, ele fiind componente și ale diferitelor proteine reglatoare cu domenii de legare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulele normale, se consideră că mecanismele epigenetice sunt probabil mai importante decât mutațiile pentru tumorigeneza colorectală mediată de aif (Jeong și colab., 2006). 30.2. CALEA APOPTOTICĂ EXTRINSECĂ Calea apoptotică extrinsecă este mediată de către activarea receptorilor morții. Receptorii apoptotici sunt receptori transmembranari care, după interacțiunea cu ligandul, transmit semnale apoptotice și aparțin suprafamiliei genice a receptorilor factorilor de necroză tumorală (TNFR - tumor necrosis factor receptor), care posedă domenii extracelulare bogate în cisteină. De asemenea, receptorii apoptotici au o secvență intracitoplasmatică numită
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
2. CALEA APOPTOTICĂ EXTRINSECĂ Calea apoptotică extrinsecă este mediată de către activarea receptorilor morții. Receptorii apoptotici sunt receptori transmembranari care, după interacțiunea cu ligandul, transmit semnale apoptotice și aparțin suprafamiliei genice a receptorilor factorilor de necroză tumorală (TNFR - tumor necrosis factor receptor), care posedă domenii extracelulare bogate în cisteină. De asemenea, receptorii apoptotici au o secvență intracitoplasmatică numită „domeniul morții” (desemnat DD, de la death domain), care face legătura cu ansamblul apoptotic intracelular. Cei mai bine caracterizați receptori sunt: TNFR-1 (P 55 sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumorală (TNFR - tumor necrosis factor receptor), care posedă domenii extracelulare bogate în cisteină. De asemenea, receptorii apoptotici au o secvență intracitoplasmatică numită „domeniul morții” (desemnat DD, de la death domain), care face legătura cu ansamblul apoptotic intracelular. Cei mai bine caracterizați receptori sunt: TNFR-1 (P 55 sau CD 120 A), CD 95 (FAS sau APO1), TRAIL (de la tumor related apoptosis-inducing ligand receptor) DR-4 și DR-5. FAS, TNFR1 și TRAIL-R/DR4 sunt capabili de a transduce un semnal apoptotic și au în comun
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
intracitoplasmatică numită „domeniul morții” (desemnat DD, de la death domain), care face legătura cu ansamblul apoptotic intracelular. Cei mai bine caracterizați receptori sunt: TNFR-1 (P 55 sau CD 120 A), CD 95 (FAS sau APO1), TRAIL (de la tumor related apoptosis-inducing ligand receptor) DR-4 și DR-5. FAS, TNFR1 și TRAIL-R/DR4 sunt capabili de a transduce un semnal apoptotic și au în comun o regiune citoplasmatică de aproximativ 80 aminoacizi, cunoscută ca domeniul morții. Mutația survenită în această zonă la nivelul FAS și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la nivelul FAS și TNFR1 reprimă capacitatea lor de a iniția apoptoza și de aceea este considerată a fi răspunzătoare pentru transducția semnalului apoptotic. Moleculele adaptoare precum FADD sau TRADD posedă propriul lor DD, cu ajutorul căruia sunt selectate pe DD receptorului activat al morții, și formează complexul de semnalizare a inducerii morții (DISC- de la death inducing signalling complex). Pe lângă DD, adaptorul FADD mai conține și un domeniu efector al morții (DED, de la death effector domain), care fixează procaspaza-8 de DISC prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin proteoliză într-o formă solubilă de 17kDa, care este implicată în menținerea stării de cașexie. Formele membranare ale lui FAS L și TNFα sunt activatorii primari ai receptorilor specifici (Suda și colab., 1997). TNFβ și regiunea extracelulară solubilă a receptorului TNF (TNF-R1) formează un complex. Porțiunea citoplasmatică a lui TNF-R1 și a altor receptori ai morții celulare conține DD-uri care oligomerizează și selectează domenii similare din proteine adaptoare, conducând la semnalizarea în aval a morții celulare programate. TNF-R1 (receptorul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de cașexie. Formele membranare ale lui FAS L și TNFα sunt activatorii primari ai receptorilor specifici (Suda și colab., 1997). TNFβ și regiunea extracelulară solubilă a receptorului TNF (TNF-R1) formează un complex. Porțiunea citoplasmatică a lui TNF-R1 și a altor receptori ai morții celulare conține DD-uri care oligomerizează și selectează domenii similare din proteine adaptoare, conducând la semnalizarea în aval a morții celulare programate. TNF-R1 (receptorul TNF de tip I; CD120A; P55/60) este exprimat constitutiv în majoritatea țesuturilor și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
exprimă numai în celulele sistemului imunitar. Majoritatea informațiilor referitoare la semnalizarea TNF sunt furnizate de către TNF-R1, în timp ce rolul lui TNF-R2 în acest proces este secundar. Domeniul morții receptor-1 aparținând lui TNF (TNFR-1DD) este domeniul intracelular funcțional responsabil pentru semnalizarea activității receptorului. Structura sa este α helicală. Trimerizarea lui TNFR-1 permite selectarea unei proteine adaptoare denumite TRADD (de la TNFR associated death domain) printr-o interacțiune de tip DD/DD. TRADD selectează moleculele TNFR de semnalizare asociate factorului-2 (TRAF-2) prin interacțiuni cu domeniul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
competitive sau, în absența lui FLIP, asamblează FADD și caspaza-8 într-un complex pentru semnalizarea apoptozei. 30.2.2. FAS (APO-1 SAU CD95) Receptorul FAS este o glicoproteină transmembranară de 48 kDa, formată din 319 aminoacizi. Ea aparține familiei de receptori TNF. Capătul său amino-terminal este intracitoplasmatic, iar cel carboxi-terminal este extracitoplasmatic. FAS este codificat de o genă localizată 10q24.1, care are nouă exoni: exonii unu→ cinci codifică pentru regiunea extracelulară, exonul șase pentru zona transmembranară, iar exonii șapte → nouă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
are patru situsuri polimorfe în pozițiile: -1377, -670 (regiunea promotoare), +416 (exon trei) și +836 (exon șapte). Mutațiile care apar în această genă sunt prezente la 83% dintre cazurile ALPS (de la autoimmune lymphoproliferative syndrome - sindromul limfoproliferativ autoimun). Regiunea DD a receptorului FAS este codificată de exonul nouă. Analiza RMN a demonstrat faptul că acest DD se află între resturile 202-319, iar partea centrală a sa este cuprinsă între pozițiile 210 și 305 (Huang și colab., 1996). Regiunea lui FAS din 15
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
L, care este înrudit din punct de vedere structural cu TNF. 30.2.4. FADD FAS asociat cu un domeniu al morții (FADD) sau MORT1 este o proteină citosolică adaptoare, esențială pentru semnalizarea apoptotică de către CD95 (APO-1/FAS) și alți receptori ai morții celulare din familia TNFR1. Proteina FADD are două forme fosforilate, care au fost descoperite independent și care au fost denumite CAP1 și CAP2. FADD este fosforilat selectiv la nivelul unui singur aminoacid: serină 194, din capătul său carboxi-terminal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din punct de vedere evolutiv (Park și Wu, 2006). 30.2.5.3. Caspaza-8 (MACH, FLICE, MCH5) Caspaza-8 are prodomenii similare cu caspaza-10 și interacționează cu proteina adaptoare MORT1/FADD, în cadrul cascadei de semnalizare a morții celulare, activate de către doi receptori strâns înrudiți cu TNF, CD120A (receptorul TNF P55) și CD95 (FAS/APO-1). Această interacțiune necesară pentru semnalizarea apoptozei, implică DED (MORT), localizat în regiunea aminoterminală a lui MORT1/FADD și în prodomeniile lui CASP-8 și CASP-10 în duplicat. CASH - un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
7 sau Peg5/Nnat, localizată în cromozomul 2 (Falls și colab., 1999). Identificarea genelor amprentate Grf1 și U2afl-rs1 s-a realizat prin metoda denumită restriction landmark genome screening sau RLGS. Expresia exclusiv paternă a genelor pentru cele trei subunități ale receptorului GABA a fost demonstrată prin utilizarea transferului de cromozomi mediat prin microcelule (Falls și colab., 1999). Tehnica microarrays este utilizată pentru explorarea paternului metilării (Carter și Vetrie, 2004). De asemenea, în acest scop sunt utilizate enzimele de restricție sensibile la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu bisulfit poate fi detectată prin hibridizarea ADN cu oligonucleotide array, proces prin care se poate identifica modificarea indusă bazelor nucleotidice (fig. 31.3) printr-o reacție de culoare. Această metodă a permis printre altele identificarea insulelor CpG ale genei receptorului pentru estrogen, diferențierea tipurilor de leucemii și studiul profilului de metilare al pacienților cu cancer colorectal (Naoki și colab., 2005). Imprintingul genetic se modifică într-un mod caracteristic de-a lungul ciclului de viață al unui organism. În timpul dezvoltării celulelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
De notat că expresia genică a fost detectată într-un număr mic de tipuri celulare, ceea ce denotă restricția expresiei genice. Dacă se cunosc promotori cu specificitate tumorală, este posibilă țintirea directă a tumorii cu gene corespunzătoare. Introducerea ADN mediată de receptori este o a treia metodă posibilă prin care genele pot fi direcționate precis spre tumori. Această metodă a fost testată inițial în modele netumorale, dar poate fi aplicată pentru tumori, dacă se cunosc markeri de suprafață cu specificitate tumorală. În
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
vaccinurilor anti-HIV-1, la om (Newmark, 1988). 32.2. ȚINTIREA KINAZELOR ȘI TERAPIA CANCERULUI În anul 2001 au fost efectuate studii clinice remarcabile asupra unor noi medicamente care țintesc forme specifice de cancer (Sawyers, 2002). Astfel, herceptina - un anticorp monoclonal împotriva receptorului Her2/neu al tirozinkinazei a prelungit supraviețuirea unei femei afectată de cancer de sân Her2/neu pozitiv cu metastaze, atunci când a fost combinată cu chimioterapia. Tot astfel, STI-571 este o moleculă mică inhibitoare a Bcr-Abl, c-kit receptorului tirozinkinazei și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
monoclonal împotriva receptorului Her2/neu al tirozinkinazei a prelungit supraviețuirea unei femei afectată de cancer de sân Her2/neu pozitiv cu metastaze, atunci când a fost combinată cu chimioterapia. Tot astfel, STI-571 este o moleculă mică inhibitoare a Bcr-Abl, c-kit receptorului tirozinkinazei și a receptorului factorului de creștere derivat din plachete, care a produs răspunsuri clinice surprinzător de bune la pacienții afectați de leucemie mieloidă cronică pozitivă Bcr-Abl și de tumori stromale gastrointestinale c-kit pozitive. Aceste rezultate au determinat comunitatea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
neu al tirozinkinazei a prelungit supraviețuirea unei femei afectată de cancer de sân Her2/neu pozitiv cu metastaze, atunci când a fost combinată cu chimioterapia. Tot astfel, STI-571 este o moleculă mică inhibitoare a Bcr-Abl, c-kit receptorului tirozinkinazei și a receptorului factorului de creștere derivat din plachete, care a produs răspunsuri clinice surprinzător de bune la pacienții afectați de leucemie mieloidă cronică pozitivă Bcr-Abl și de tumori stromale gastrointestinale c-kit pozitive. Aceste rezultate au determinat comunitatea științifică din domeniul oncologiei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de tumori stromale gastrointestinale c-kit pozitive. Aceste rezultate au determinat comunitatea științifică din domeniul oncologiei să extindă terapia cu inhibitori ai kinazelor și la alte tipuri de cancer. Herceptina® se mai numește akatranstuzumab și este un anticorp monoclonal împotriva receptorului tirozinkinazei Her2/neu. STI-571 (aka CGP57148, Gleevec™ sau imatinibmesylat este o moleculă mică inhibitoare a receptorului tirozinkinazei (Bcr-Abl, c-kit) și a receptorului factorului de creștere derivat din plachete (PDGFR). Utilizarea acestor medicamente a generat obținerea unor date relevante referitoare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
să extindă terapia cu inhibitori ai kinazelor și la alte tipuri de cancer. Herceptina® se mai numește akatranstuzumab și este un anticorp monoclonal împotriva receptorului tirozinkinazei Her2/neu. STI-571 (aka CGP57148, Gleevec™ sau imatinibmesylat este o moleculă mică inhibitoare a receptorului tirozinkinazei (Bcr-Abl, c-kit) și a receptorului factorului de creștere derivat din plachete (PDGFR). Utilizarea acestor medicamente a generat obținerea unor date relevante referitoare la aplicarea terapeuticii țintite, a terapiei inhibitorilor kinazelor în oncologie, evidențiind necesitatea cunoașterii bazelor moleculare ale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și la alte tipuri de cancer. Herceptina® se mai numește akatranstuzumab și este un anticorp monoclonal împotriva receptorului tirozinkinazei Her2/neu. STI-571 (aka CGP57148, Gleevec™ sau imatinibmesylat este o moleculă mică inhibitoare a receptorului tirozinkinazei (Bcr-Abl, c-kit) și a receptorului factorului de creștere derivat din plachete (PDGFR). Utilizarea acestor medicamente a generat obținerea unor date relevante referitoare la aplicarea terapeuticii țintite, a terapiei inhibitorilor kinazelor în oncologie, evidențiind necesitatea cunoașterii bazelor moleculare ale tumorigenezei și corelativ cu aceasta, necesitatea analizei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]