41,505 matches
-
a insulinei. O funcție fundamentală care stă în spatele procesului insulinosecretor este aceea de biosenzor glicemic. Celula β percepe modificarea concentrației glucozei din jurul său și răspunde în mod adecvat față de ea. Răspunsul imediat vizibil este cel al creșterii sau scăderii exocitozei insulinei. Acesta este un proces rapid și relativ bine cunoscut. El va fi expus în 7 etape concepute didactic pentru a înțelege situsurile moleculare care pot fi sediul unor dereglări întâlnite în T2DM. Procesul exocitozei se referă aproape exclusiv la eliberarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
proces rapid și relativ bine cunoscut. El va fi expus în 7 etape concepute didactic pentru a înțelege situsurile moleculare care pot fi sediul unor dereglări întâlnite în T2DM. Procesul exocitozei se referă aproape exclusiv la eliberarea în circulație a insulinei sintetizate și aflate sub formă de depozit în granulele secretorii. În spatele insulinosecreției însă se află procesul continuu al sintezei de insulină. Când stocurile insulinice din granulele secretorii sunt complete, sinteza de insulină scade în intensitate, rămânând egală cu exocitoza insulinei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
pot fi sediul unor dereglări întâlnite în T2DM. Procesul exocitozei se referă aproape exclusiv la eliberarea în circulație a insulinei sintetizate și aflate sub formă de depozit în granulele secretorii. În spatele insulinosecreției însă se află procesul continuu al sintezei de insulină. Când stocurile insulinice din granulele secretorii sunt complete, sinteza de insulină scade în intensitate, rămânând egală cu exocitoza insulinei din condițiile „bazale”. Stimulii sintezei de insulină sunt în parte comuni cu cei ai exocitozei. Ea depinde de creșterea intra-β-celulară a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
referă aproape exclusiv la eliberarea în circulație a insulinei sintetizate și aflate sub formă de depozit în granulele secretorii. În spatele insulinosecreției însă se află procesul continuu al sintezei de insulină. Când stocurile insulinice din granulele secretorii sunt complete, sinteza de insulină scade în intensitate, rămânând egală cu exocitoza insulinei din condițiile „bazale”. Stimulii sintezei de insulină sunt în parte comuni cu cei ai exocitozei. Ea depinde de creșterea intra-β-celulară a unor intermediari biochimici cu semnificație de „semnal”, care sunt produși în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulinei sintetizate și aflate sub formă de depozit în granulele secretorii. În spatele insulinosecreției însă se află procesul continuu al sintezei de insulină. Când stocurile insulinice din granulele secretorii sunt complete, sinteza de insulină scade în intensitate, rămânând egală cu exocitoza insulinei din condițiile „bazale”. Stimulii sintezei de insulină sunt în parte comuni cu cei ai exocitozei. Ea depinde de creșterea intra-β-celulară a unor intermediari biochimici cu semnificație de „semnal”, care sunt produși în cursul metabolismului glucozei și, în parte, și a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
depozit în granulele secretorii. În spatele insulinosecreției însă se află procesul continuu al sintezei de insulină. Când stocurile insulinice din granulele secretorii sunt complete, sinteza de insulină scade în intensitate, rămânând egală cu exocitoza insulinei din condițiile „bazale”. Stimulii sintezei de insulină sunt în parte comuni cu cei ai exocitozei. Ea depinde de creșterea intra-β-celulară a unor intermediari biochimici cu semnificație de „semnal”, care sunt produși în cursul metabolismului glucozei și, în parte, și a altor molecule (aminoacizi, acizi grași). În mod
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
grași). În mod paradoxal, în celula β, cea mai sensibilă la deteriorări este funcția de „biosenzor al glucozei”. Nu întâmplător, cercetătorii din domeniul „pancreasului artificial” s-au izbit în realizarea tehnică a dispozitivului, nu atât de componenta eliberării (echivalentul exocitozei) insulinei, ci în componenta lui de „biosenzor”. Creșterea glicemică din jurul dispozitivului implantabil subcutanat, ar trebui percepută imediat și precis. În funcție de mărimea semnalului, ar urma eliberarea cantității de insulină necesară metabolizării excesului de glucoză din mediu. Această cuplare nu a putut fi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
izbit în realizarea tehnică a dispozitivului, nu atât de componenta eliberării (echivalentul exocitozei) insulinei, ci în componenta lui de „biosenzor”. Creșterea glicemică din jurul dispozitivului implantabil subcutanat, ar trebui percepută imediat și precis. În funcție de mărimea semnalului, ar urma eliberarea cantității de insulină necesară metabolizării excesului de glucoză din mediu. Această cuplare nu a putut fi realizată încă în celulele β pancreatice obținute din celule stem. Există, totuși, o problemă încă nerezolvată: celulele stem direcționate spre dezvoltare către celule β pot sintetiza insulina
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulină necesară metabolizării excesului de glucoză din mediu. Această cuplare nu a putut fi realizată încă în celulele β pancreatice obținute din celule stem. Există, totuși, o problemă încă nerezolvată: celulele stem direcționate spre dezvoltare către celule β pot sintetiza insulina, dar nu o pot elibera în funcție de valoarea glicemică din jurul ei. Exocitoza (denumită uneori insulinosecreție) este un proces complex în care intervin mai mulți factori, încadrați în inițiatori și potențiatori ai exocitozei. Inițiatorii exocitozei (cei care stimulează eliberarea insulinei în absența
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
pot sintetiza insulina, dar nu o pot elibera în funcție de valoarea glicemică din jurul ei. Exocitoza (denumită uneori insulinosecreție) este un proces complex în care intervin mai mulți factori, încadrați în inițiatori și potențiatori ai exocitozei. Inițiatorii exocitozei (cei care stimulează eliberarea insulinei în absența altor agenți) includ: D-glucoza, D-gliceraldehida, D-manoza, L-leucina și derivații săi - acidul ?-ketoizocaproic, inozina, și unele substanțe farmacologice. Potențiatorii exocitozei (stimulii secundari) sunt denumiți astfel întrucât sunt ineficienți singuri, dar devin eficienți în prezența glucozei. Aceștia
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
secundari) sunt denumiți astfel întrucât sunt ineficienți singuri, dar devin eficienți în prezența glucozei. Aceștia includ: D-fructoza, unii aminoacizi, acizii grași, corpii cetonici, acetilcolina, glucagonul și alți compuși. Glucoza reprezintă de departe cel mai important controlor al secreției de insulină. În absența sa (sau la concentrații plasmatice scăzute), stimulii ne-glucozici vor avea un efect minim asupra glicemiei. Dimpotrivă, creșterile glicemice mici (postprandial, de exemplu) conduc la răspunsuri insulinice importante. După cum menționam, exocitoza se desfășoară printr-o serie de modificări biochimice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
al glucozei chiar și la concentrații mici de glucoză, egalizând rapid concentrația glucozei i.c. cu cea e.c. Întrucât capacitatea de transport a glucozei este mai mare decât capacitatea fosforilării glucozei, transportul glucozei în celula β nu limitează secreția de insulină în aceste celule. Gena GLUT2 (situată pe cromozomul 3) are circa 30 kDa și prezintă mai multe polimorfisme. Transcrierea genei GLUT2 este reglată de HNF1? (factor nuclear de transcripție implicat în geneza formei de diabet MODY3) prin acțiunea asupra secvenței
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de glucoză rezultă și din faptul că șoarecii knockout pentru GLUT2 (-/-) prezintă o afectare a insulinosecreției, în special a fazei insulinosecretorii precoce, dependentă de GLUT2 (14, 25). Interesant de notat că acești șoareci knockout pentru GLUT2, pe lângă afectarea secreției de insulină, prezintă și o afectare a secreției de glucagon în condiții de hipoglicemie. Această scădere a secreției de glucagon nu poate fi explicată prin lipsa de GLUT2 din celulele ?, întrucât aceste celule nu exprimă în mod normal acest tip de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și de faptul că glucokinaza β-celulară este selectiv exprimată în zonele cerebrale unde sunt prezenți neuronii glucosensibili. De altfel, neuronii implicați în homeostazia energetică exprimă mRNA pentru glucokinază și răspund la unele semnale metabolice venite din periferie, precum leptina și insulina (52). Ei pot fi priviți ca adevărați „senzori metabolici” și se găsesc distribuiți atât în nucleul arcuat (având ca mediator neuropeptidul Y) cât și în sistemul pro-opiomelanocortinic (POMC), în neuronii -aminobutirici, neuronii noradrenergici, precum și în cei prezenți în locus ceruleus
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
glucoză (punctul de inflexiune al curbei la circa 80 mg/dl și punctul S 0,5, partea ascendentă maximă, la 190 mg/dl) îi conferă o sensibilitate maximă la modificările glicemice apropiate de pragul fiziologic de stimulare al secreției de insulină (142). Gena glucokinazei, situată pe cromozomul 7, conține două situsuri separate de control al transcripției sale. Una reglează transcripția genei în ficat, iar cealaltă reglează transcripția genei în celula β. RNA-ul mesager al glucokinazei din celula β este cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
din compartimentul citoplasmatic poate reprezenta suportul „senzorului glicemic”, care împreună cu GLUT2 asigură captarea rapidă și eficientă a glucozei în celula β chiar la concentrații mici ale acesteia. Activitatea glucokinazei asociată compartimentului granular poate realiza cuplarea fosforilării glucozei cu secreția de insulină prin intermediul mașinăriei ionice (a ionului de Ca+2). În plus, plasarea glucokinazei în granulele secretorii poate reprezenta o formă inactivă a enzimei, fiind probabil un mecanism de protecție împotriva degradării sale. Spre deosebire de glucokinaza hepatică (izoforma denumită hexokinază), care reprezintă un
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
perioada absorbtivă postprandială (68, 192). Șoarecii care au o activitate glucokinazică scăzută (knockout heterozigot) prezintă o alterare a toleranței la glucoză cu hiperglicemie, în timp ce șoarecii transgenici făcuți să hiperexprime glucokinaza au o tendință la hipoglicemie și o sensibilitate crescută la insulină (186). Aceste tulburări se datorează deopotrivă unor defecte în funcția glucokinazei, atât în ficat (afectarea captării glucozei și a glicogenezei), cât și în celula β (scăderea răspunsului insulinosecretor la creșterea glucozei). Până în prezent, la om, au fost identificate ~ 150 mutații
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
fosforilării oxidative care are loc în mitocondrii se produc 34 mol ATP. În ansamblu, metabolismul oxidativ mitocondrial al glucozei explică mai mult de 90% din producția energetică utilizată în susținerea diferitelor funcții β-celulare, centrate în mare măsură pe secreția de insulină (4). Extrem de sensibilă la scăderea producției de ATP estre faza insulinosecretorie tardivă, care reprezintă, împreună cu secreția bazală, peste 90% din cantitatea de insulină produsă în 24 ore. În susținerea acestei faze, un rol important este jucat de proteinkinazele β-celulare (proteinkinaza
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
90% din producția energetică utilizată în susținerea diferitelor funcții β-celulare, centrate în mare măsură pe secreția de insulină (4). Extrem de sensibilă la scăderea producției de ATP estre faza insulinosecretorie tardivă, care reprezintă, împreună cu secreția bazală, peste 90% din cantitatea de insulină produsă în 24 ore. În susținerea acestei faze, un rol important este jucat de proteinkinazele β-celulare (proteinkinaza dependentă de calmodulin, proteinkinaza A și proteinkinaza C), care fac joncțiunea între metabolismul mitocondrial și procesul exocitotic (192). Creșterea producției de ATP în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
sau mitocondriale (67). O particularitate a metabolismului β-celular este activitatea scăzută a lactat-dehidrogenazei (LDH), ce transformă piruvatul în lactat. De asemenea, transportul lactatului în mitocondrie este scăzut. Hiperexpresia LDH în celula β va conduce la o scădere a secreției de insulină (4). Importantă pentru secreția de insulină în celula β este suveica NADH, prin care acest substrat susține metabolismul oxidativ producător de ATP (198). Incapacitatea unor celule β pancreatice în perioada neonatală de a secreta suficientă insulină se poate datora hiperexpresiei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
metabolismului β-celular este activitatea scăzută a lactat-dehidrogenazei (LDH), ce transformă piruvatul în lactat. De asemenea, transportul lactatului în mitocondrie este scăzut. Hiperexpresia LDH în celula β va conduce la o scădere a secreției de insulină (4). Importantă pentru secreția de insulină în celula β este suveica NADH, prin care acest substrat susține metabolismul oxidativ producător de ATP (198). Incapacitatea unor celule β pancreatice în perioada neonatală de a secreta suficientă insulină se poate datora hiperexpresiei dehidrogenazei glicerol-fosfat și malat-dehidrogenazei, două enzime
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
scădere a secreției de insulină (4). Importantă pentru secreția de insulină în celula β este suveica NADH, prin care acest substrat susține metabolismul oxidativ producător de ATP (198). Incapacitatea unor celule β pancreatice în perioada neonatală de a secreta suficientă insulină se poate datora hiperexpresiei dehidrogenazei glicerol-fosfat și malat-dehidrogenazei, două enzime exprimate numai intramitocondrial (198). Funcția fundamentală a mitocondriei în metabolismul energetic sugerează că o parte din tulburările din diabetul zaharat își au sediul în disfuncția celor 13 enzime produse prin intermediul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
ATP din celula β depinde în mare măsură de câtă energie va fi deturnată către termogeneză de către proteinele decuplante (UCP). Celula β exprimă UCP2. Hiperexpresia experimentală a acestor proteine în celula β conduce la inhibarea sau chiar suprimarea secreției de insulină stimulată de glucoză în insulele intacte. Dimpotrivă, șoarecii knockout pentru UCP2 devin hiperinsulinemici și hipoglicemici, datorită stimulării insulinosecreției de către moleculele ATP produse în exces. Se consideră că UCP2 pot face parte dintr-un mecanism reglator negativ al secreției de insulină
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulină stimulată de glucoză în insulele intacte. Dimpotrivă, șoarecii knockout pentru UCP2 devin hiperinsulinemici și hipoglicemici, datorită stimulării insulinosecreției de către moleculele ATP produse în exces. Se consideră că UCP2 pot face parte dintr-un mecanism reglator negativ al secreției de insulină (34). Hiperexpresia proteinelor decuplante (UCP2) în celulele β pancreatice ar putea explica în parte răspunsul insulinic scăzut față de creșterea glicemică înregistrată în T2DM (35). Ca urmare a capacității UCP2 de a disipa forțele motive protonice, aceste proteine decuplante scad și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de formarea ceramidei (202). Rezultă că atât hiperexpresia cât și hipoexpresia UCP2 în celula β pot avea efecte negative atunci când aceste modificări sunt primare și nu exprimă un mecanism compensator secundar altor tulburări. Scăderea expresiei UCP2 conduce la hipersecreție de insulină, în timp ce creșterea secreției UCP2 conduce la apoptoză. Metabolismul oxidativ în celula β pancreatică produce NADH și FADH2 care donează electroni lanțului de transport de electroni din mitocondrie, care generează forța protonică care produce moleculele de ATP. La rândul lor, moleculele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]