41,505 matches
-
în celula β pancreatică produce NADH și FADH2 care donează electroni lanțului de transport de electroni din mitocondrie, care generează forța protonică care produce moleculele de ATP. La rândul lor, moleculele de ATP joacă un rol esențial în secreția de insulină stimulată de glucoză, astfel încât identificarea proteinelor implicate în generarea intramitocondrială de ATP devine importantă. Se consideră că o astfel de proteină este UCP2, singura izoformă a proteinelor decuplante prezente în celulele β. Acest tip de proteină este localizată în membrana
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
celulele β. Acest tip de proteină este localizată în membrana internă mitocondrială (34, 35, 101). S-a presupus că UCP2 joacă rolul de modulator al eficienței producției de ATP. În acest caz, în absența UCP2 în celulele β secreția de insulină va fi amplificată, fapt demonstrat la șoarecii knockout pentru UCP2 (-/-), care în plus prezintă și o producție crescută a radicalilor liberi (ROS). Dimpotrivă, inducerea expresiei UCP2 de către dietele bogate în lipide ori prin expunerea la AGL se asociază cu scăderea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
efect al UCP2 ar fi acela al scăderii producerii speciilor reactive de oxigen, contribuind la protecția celulelor β în condiții de diete hiperlipidice (101). 3.6.5. Canalele KATP O etapă importantă pe calea cuplării excitație (hiperglicemie) - stimul (eliberarea de insulină) este reprezentată de închiderea canalelor de KATP, prezente în număr mare în membrana plasmatică a celulelor β pancreatice. În 1984, Cook și Hales (41) au descris proprietățile canalelor K+ sensibile la ATP din celulele β, în timp ce Ashcroft și col. (10
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
printr-un paralelism remarcabil între creșterea glicemică (între 5,5 și 10 mmol/l) și activarea canalelor KATP, creșterea i.c. a concentrației de Ca+2 și descărcarea electrică ciclică. O a doua cale, care în fapt amplifică secreția de insulină, nu implică modificări în activitatea canalelor KATP, dar utilizează semnale i.c. suplimentare care intensifică exocitoza (81). Acesta mai este cunoscut și sub numele de „efect incretinic”. Canalele KATP sunt molecule ubicuitare, prezente în peste 50 de variante structurale și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
la concentrații de glucoză mai mari de 370 mg/dl membrana β-celulară să devină depolarizată persistent (o activitate vârf/undă continuă). Interesant de notat este faptul că activitatea electrică declanșată de creșterea glucozei din mediu este paralelă cu secreția de insulină. La rândul ei, aceasta din urmă este paralelă cu poziția deschisă a canalelor de CaVOLT prin care calciul pătrunde în celulă și, evident, cu concentrația crescută a calciului intracelular. Cât privește mecanismul responsabil de natura oscilatoare a activității selective β-celulare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
privește mecanismul responsabil de natura oscilatoare a activității selective β-celulare și paralelismul cu concentrația glucozei, el rămâne încă necunoscut. El este legat de variațiile i.c. ale calciului și poate ale activității canalelor KATP. Se poate concluziona că secreția de insulină, mediată de creșterea glicemică, este strâns legată de activitatea electrică, care contribuie la acumularea i.c. de calciu necesară promovării exocitozei. 3.6.7. Canalele CaVOLT După cum se știe, concentrația plasmatică a insulinei în vena portă prezintă la persoanele normale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
KATP. Se poate concluziona că secreția de insulină, mediată de creșterea glicemică, este strâns legată de activitatea electrică, care contribuie la acumularea i.c. de calciu necesară promovării exocitozei. 3.6.7. Canalele CaVOLT După cum se știe, concentrația plasmatică a insulinei în vena portă prezintă la persoanele normale oscilații regulate (secreție „pulsională”). Acestea sunt modificate la pacienții cu T2DM, obezitate sau la persoanele cu insulinorezistență. Oscilațiile secretorii, care se regăsesc și în secreția altor glande endocrine (hipofiză, suprarenală, paratiroide, adipocit etc.
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
pulsională”). Acestea sunt modificate la pacienții cu T2DM, obezitate sau la persoanele cu insulinorezistență. Oscilațiile secretorii, care se regăsesc și în secreția altor glande endocrine (hipofiză, suprarenală, paratiroide, adipocit etc.), sunt importante pentru efectul înregistrat în organele țintă. În cazul insulinei, caracterul pulsator al secreției influențează în primul rând funcțiile glicogenogenetică/glicogenolitică a ficatului, organ care folosește ~ 50% din insulina produsă în pancreas. De altfel, caracterul pulsator al insulinei este atenuat în ficat, fiind numai schițat în periferie. Mai multe aspecte
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și în secreția altor glande endocrine (hipofiză, suprarenală, paratiroide, adipocit etc.), sunt importante pentru efectul înregistrat în organele țintă. În cazul insulinei, caracterul pulsator al secreției influențează în primul rând funcțiile glicogenogenetică/glicogenolitică a ficatului, organ care folosește ~ 50% din insulina produsă în pancreas. De altfel, caracterul pulsator al insulinei este atenuat în ficat, fiind numai schițat în periferie. Mai multe aspecte ale funcției β-celulare se caracterizează prin oscilații: glicoliza și concentrațiile metaboliților intermediari, generarea moleculelor de ATP (167), potențialul de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
adipocit etc.), sunt importante pentru efectul înregistrat în organele țintă. În cazul insulinei, caracterul pulsator al secreției influențează în primul rând funcțiile glicogenogenetică/glicogenolitică a ficatului, organ care folosește ~ 50% din insulina produsă în pancreas. De altfel, caracterul pulsator al insulinei este atenuat în ficat, fiind numai schițat în periferie. Mai multe aspecte ale funcției β-celulare se caracterizează prin oscilații: glicoliza și concentrațiile metaboliților intermediari, generarea moleculelor de ATP (167), potențialul de membrană și mai ales concentrația intracelulară a Ca+2
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
membrana celulei β a fost recent implicată în alterarea insulinosecreției din T2DM (98). Modificarea concentrației intra-β-celulare de Ca+2, care urmează depolarizării membranei celulare ca urmare a închiderii canalului KATP, reprezintă o etapă preliminară esențială pentru procesul de exocitoză a insulinei. Concentrația citoplasmatică a Ca+2 în celula β este controlată prin numeroase mecanisme operante și în alte celule excitabile. În celulele β nestimulate, permeabilitatea membranei pentru Ca+2 este scăzută, astfel încât, în ciuda gradientului chimic mare ( 10 000 de ori i.c
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
operantă când Ca+2 celular crește în cadrul oscilațiilor. Se mai adaugă la aceasta sechestrarea Ca+2 în mitocondrie (proces de capacitate mare dar de afinitate mică), care intervine numai când concentrația Ca+2 citoplasmatic atinge un anumit prag. Granulele de insulină sunt bogate în Ca+2 (acesta din urmă fiind legat de nucleotide și de unele proteine), fără ca ele să joace un rol major în controlul pe termen scurt al Ca+2 citoplasmatic. Câteva mecanisme pot participa în creșterea Ca+2
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
se presupune că ar putea avea un control nervos (163). Existența unor pulsații glicemice care preced pulsațiile insulinosecretorii ar putea modifica imaginea actuală privind geneza acestor pulsații (163). Recent s-a constatat că o celulă β izolată secretă mai puțină insulină la un stimul glicemic, decât atunci când celula se află în contact cu alte celule β. Legătura intercelulară se realizează prin intermediul conexinelor (28), dintre care conexina 36 (Cox36) este specifică celulei β pancreatice. Conexinele posedă proprietatea realizării unei comunicări intercelulare de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
la activarea procesului de exocitoză. Așa se explică rapida creștere insulinică după cea mai mică creștere glicemică. Procesul este mediat de mai multe proteine funcționale cu proprietăți contractile, rapid activabile, care explică latența mică dintre creșterea glicemică și eliberarea de insulină (fig.12). Cu toată „discreția” fazei precoce insulinosecretorii, rolul său în homeostazia glicemică pare fundamental (81, 82). Un rol important în procesul exocitozei este jucat de proteinele motorii intracelulare. Principala funcție a acestor proteine citoskeletice este aceea a transportului și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
capabil să asigure energia necesară deplasării și apoi fuzionării granulelor secretorii cu fața internă a membranei celulare. Complexul SNARE poate fi apreciat ca mărime prin imunoprecipitare. O expresie scăzută a acestor proteine se asociază cu o scădere a eliberării de insulină indusă de glucoză. Proteinele de acostare și fuzionare cu membrana celulară realizează o descărcare rapidă a veziculelor în prima fază insulinosecretorie, fiind apoi refăcute rapid în faza a doua, dintr-o rezervă de vezicule i.c., la un ritm care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
fiind sintaxina 1A și SNAP-25 („25-kDa-Synaptosomal-Associated Protein”). Sintaxina 4, de exemplu, mediază un proces similar de deplasare a GLUT4 către membrana celulară, în adipocite și celulele musculare. În schimb, sintaxinele 1 și 3 posedă acțiuni inhibitorii, atât asupra sintezei de insulină, cât și asupra exocitozei acesteia. Dimpotrivă, sintaxinele 2 și 4 nu posedă aceste efecte, putând fi implicate pozitiv în insulinosecreție (42, 103). Sintaxina 1A se leagă de canalele LCA pe care le inhibă, în timp ce componenta sinaptotagmin, asociată cu Sintaxina 1A
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
IP3 („Inositol-Phosphat 3”) precum și receptorul ryanodinic. Ei au o mare conductanță și o localizare strategică (în veziculele secretorii ale celulelor β) pentru a amplifica semnalele Ca+2. Acestea utilizează microfilamentele sau microtubulii din citoscheletul celular pentru deplasarea veziculelor secretorii conținând insulină, activând proteinele motorii ce realizează mișcarea veziculelor către membrana celulară. Deplasarea granulelor se face cu consum energetic, furnizat de ATP. Calea secretorie constitutivă desemnează procesul prin care insulina produsă în reticulul endoplasmic este eliberată în circulație, fără a mai fi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
utilizează microfilamentele sau microtubulii din citoscheletul celular pentru deplasarea veziculelor secretorii conținând insulină, activând proteinele motorii ce realizează mișcarea veziculelor către membrana celulară. Deplasarea granulelor se face cu consum energetic, furnizat de ATP. Calea secretorie constitutivă desemnează procesul prin care insulina produsă în reticulul endoplasmic este eliberată în circulație, fără a mai fi depozitată în granulele secretorii. Reamintim că celulele β, precum și un număr mic din celulele secretorii diferențiate, posedă și un al doilea mecanism de stocare a produsului secretor, ca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mecanism de stocare a produsului secretor, ca o rezervă de siguranță, gata să fie disponibilă când nevoile de moment depășesc ritmul insulinosecretor obișnuit. Această cale este de tip reglat (adică este influențată de secretagoge), procesul de reglare presupunând și stocarea insulinei în veziculele secretorii mature, cu membrană proprie și stabilă. Acesta realizează ceea ce se numește „compartimentul de stocare (de rezervă)”. Calea constitutivă nu este reglată de secretagoge și este parcursă în circa 10 minute. Separarea proinsulinei/insulinei ce urmează a fi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
reglare presupunând și stocarea insulinei în veziculele secretorii mature, cu membrană proprie și stabilă. Acesta realizează ceea ce se numește „compartimentul de stocare (de rezervă)”. Calea constitutivă nu este reglată de secretagoge și este parcursă în circa 10 minute. Separarea proinsulinei/insulinei ce urmează a fi eliberată imediat (pe calea constitutivă) de cea care va fi depozitată în granulele secretorii mature are loc în aparatul Golgi. Se pare că pe calea constitutivă trece numai insulina excedentară cantitativ, care nu a fost înmagazinată
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
parcursă în circa 10 minute. Separarea proinsulinei/insulinei ce urmează a fi eliberată imediat (pe calea constitutivă) de cea care va fi depozitată în granulele secretorii mature are loc în aparatul Golgi. Se pare că pe calea constitutivă trece numai insulina excedentară cantitativ, care nu a fost înmagazinată în granulele secretorii. S-a demonstrat, totuși, recent că insulina eliberată pe calea constitutivă are rolul de a asigura în jurul celulei β un nivel insulinic necesar stimulării celulei β de către glucoză pentru a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de cea care va fi depozitată în granulele secretorii mature are loc în aparatul Golgi. Se pare că pe calea constitutivă trece numai insulina excedentară cantitativ, care nu a fost înmagazinată în granulele secretorii. S-a demonstrat, totuși, recent că insulina eliberată pe calea constitutivă are rolul de a asigura în jurul celulei β un nivel insulinic necesar stimulării celulei β de către glucoză pentru a susține calea principală (cea reglată) (190). 3.7. Glucoza plasmatică și secreția de insulină Fiecare persoană are
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
totuși, recent că insulina eliberată pe calea constitutivă are rolul de a asigura în jurul celulei β un nivel insulinic necesar stimulării celulei β de către glucoză pentru a susține calea principală (cea reglată) (190). 3.7. Glucoza plasmatică și secreția de insulină Fiecare persoană are în mod normal un perimetru destul de strâns al valorilor glicemice, atât à jeun cât și post prandial. În menținerea acestei „constanțe” glicemice, principalul rol îl are însăși valoarea plasmatică a glucozei, care reglează atât secreția de insulină
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulină Fiecare persoană are în mod normal un perimetru destul de strâns al valorilor glicemice, atât à jeun cât și post prandial. În menținerea acestei „constanțe” glicemice, principalul rol îl are însăși valoarea plasmatică a glucozei, care reglează atât secreția de insulină, cât și de glucagon. La rândul lor, ele mențin glicemia normală. În stare postprandială, creșterea glucozei sanguine (care poate fi mai mare sau mai mică, în funcție de alimentele ingerate) joacă rolul cel mai important. Capacitatea celulelor β de a elibera insulina
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulină, cât și de glucagon. La rândul lor, ele mențin glicemia normală. În stare postprandială, creșterea glucozei sanguine (care poate fi mai mare sau mai mică, în funcție de alimentele ingerate) joacă rolul cel mai important. Capacitatea celulelor β de a elibera insulina foarte rapid (în câteva minute) este limitată. Eliberarea maximă (și creșterea insulinică plasmatică) se obține în primele 10 minute („vârful precoce”) după administrarea i.v. a 20 g glucoză introdusă în 3 minute. Faza secretorie „tardivă” începe de fapt tot
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]